CD154 , также называемый лигандом CD40 или CD40L , представляет собой белок , который преимущественно экспрессируется на активированных Т-клетках [5] и является членом суперсемейства молекул TNF . Он связывается с CD40 (белком) на антигенпрезентирующих клетках (АРС), что приводит к множеству эффектов в зависимости от типа клеток-мишеней. Всего CD40L имеет трех партнеров по связыванию: CD40, интегрин α5β1 и αIIbβ3. CD154 действует как костимулирующая молекула и особенно важен для подмножества Т-клеток, называемых Т-фолликулярными хелперными клетками (Т -клетки FH ). [6] На ТКлетки FH , CD154 способствует созреванию и функционированию В-клеток , задействуя CD40 на поверхности В-клеток и, следовательно, облегчая межклеточную коммуникацию. [7] Дефект в этом гене приводит к неспособности к переключению класса иммуноглобулина и связан с синдромом гипер-IgM . [8] Отсутствие CD154 также останавливает образование зародышевых центров и, следовательно, запрещает созревание аффинности антител , важный процесс в адаптивной иммунной системе .
В 1991 году три группы сообщили об обнаружении CD154. Сет Ледерман , Майкл Йеллин и Леонард Чесс из Колумбийского университета создали мышиное моноклональное антитело 5c8, которое ингибирует контактно-зависимую хелперную функцию Т-клеток в клетках человека и которое характеризовало поверхностный белок массой 32 кДа, кратковременно экспрессируемый на активированных CD4+ Т-клетках. [9] Richard Armitage из Immunex клонировал кДНК, кодирующую CD154, путем скрининга экспрессионной библиотеки с CD40-Ig. [10] Рэндольф Ноэль из Медицинской школы Дартмута создал антитело, которое связывало белок массой 39 кДа на мышиных Т-клетках и ингибировало хелперную функцию. [11] Ноэль оспаривала патент Ледермана, но вызов (называемый вмешательством) был отклонен по всем пунктам [12] .
Лиганд CD40 (CD154) преимущественно экспрессируется на активированных CD4+ Т-лимфоцитах, но также обнаруживается в растворимой форме. Хотя CD40L первоначально был описан на Т-лимфоцитах, с тех пор его экспрессия была обнаружена на большом количестве клеток, включая тромбоциты, тучные клетки, макрофаги, базофилы, NK-клетки, В-лимфоциты, а также негематопоэтические клетки (гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки и эпителиальные клетки). [13]
CD40L играет центральную роль в костимуляции и регуляции иммунного ответа посредством примирования Т-клеток и активации CD40-экспрессирующих иммунных клеток. [14] Было обнаружено по меньшей мере 46 болезнетворных мутаций в этом гене. [15]
В макрофагах первичным сигналом для активации является IFN-γ от CD4 T-клеток типа Th1 . Вторичным сигналом является CD40L на Т-клетке, который связывает CD40 на поверхности клеток макрофагов . В результате макрофаг экспрессирует на своей поверхности больше рецепторов CD40 и TNF , что способствует повышению уровня активации. Затем активированный макрофаг может уничтожить фагоцитированные бактерии и произвести больше цитокинов.
В-клетки могут представлять антигены специализированной группе хелперных Т-клеток, называемых Т - FH - клетками . Если активированная Т - ФГ - клетка распознает пептид, представленный В-клеткой, CD40L на Т-клетке связывается с CD40 В-клетки, вызывая активацию В-клетки. [16] Т-клетка также вырабатывает ИЛ-4 , который напрямую влияет на В-клетки. В результате такой стимуляции В-клетка может подвергаться быстрому клеточному делению с образованием зародышевого центра , где происходит переключение изотипа антител и созревание аффинности , а также их дифференцировка вплазматические клетки и В-клетки памяти . Конечным результатом является В-клетка, способная массово продуцировать специфические антитела против антигенной мишени. Ранние доказательства этих эффектов заключались в том, что у мышей с дефицитом CD40 или CD154 происходит небольшое переключение классов или образование зародышевых центров , а иммунные ответы сильно подавляются. [17]