Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Фолликулярные В-хелперные Т-клетки (также известные как просто фолликулярные Т-хелперы или Т- СГ ) - это антиген- зависимые CD4 + Т-клетки, обнаруженные на периферии внутри В-клеточных фолликулов вторичных лимфоидных органов, таких как лимфатические узлы , селезенки и пейеровы бляшки , и идентифицируются по их конститутивной экспрессии В-клеточного рецептора фолликула CXCR5 . [1] После клеточного взаимодействия и перекрестной передачи сигналов с их родственными фолликулярными (Fo B) B-клетками, T FHклетки запускают формирование и поддержание зародышевых центров за счет экспрессии лиганда CD40 (CD40L) и секреции IL-21 [2] и IL-4 . [3] Т- клетки FH также мигрируют в эти засеянные зародышевые центры , преимущественно состоящие из быстро делящихся и мутирующих В-клеток . Внутри зародышевых центров T- клетки FH играют решающую роль в обеспечении отбора и выживания В-клеток, которые продолжают дифференцироваться либо в специальные плазматические клетки, способные продуцировать высокоаффинные антитела против чужеродного антигена, либо в В-клетки памяти.способны к быстрой иммунной реактивации в будущем, если тот же антиген когда-либо встретится повторно. Считается также, что Т- клетки FH способствуют негативному отбору потенциально аутоиммунных мутировавших В-клеток в зародышевом центре . Однако биомеханизмы, с помощью которых Т- FH- клетки опосредуют толерантность зародышевого центра , еще предстоит полностью понять.

Возможно, что Т- клетки FH могут возникать как ответвления в путях дифференцировки Th1 и Th2, но их точное родственное отношение к другим субпопуляциям эффекторных CD4 + Т-клеток все еще остается неопределенным. Однако недавние исследования показали, что T FH имеют различные профили экспрессии генов, подтверждая теорию о том, что T FH являются подмножеством CD4 + Т-клеток, отличных от Th-1 , Th-2 , Th-17 или Treg . [4] [5]

Функция T FH- клеток.
Подмножество наивных Т-клеток в зоне Т-клеток активируется антигеном и мигрирует к фолликулам, где они дифференцируются в Т- FH- клетки, которые взаимодействуют с фолликулярными B (Fo B) клетками и инструктируют их о переключении изотипа, соматической гипермутации и быстрой клеточной деление на центры прорастания семян (ЗЦ). Внутри этих зародышевых центров T- клетки FH продолжают оказывать помощь GC B-клеткам, облегчая их производство высокоаффинных антител, продуцирующих плазматические клетки (PC) и B-клетки долгоживущей памяти (Mem).

Биомолекулярная характеристика [ править ]

Индуцируемый Т-клетки со-стимулятор ( CD278 или ICOS ) доказан , чтобы обеспечить особенно критический сигнал для Т FH клеток , так как подопытный мышей с дефицитом в ICOS не может разработать любой T FH . [6] Кроме того, было показано, что ICOS индуцирует секрецию цитокина IL-21 активированными CD4 + Т-клетками и что IL-21 играет решающую роль в развитии Т- клеток FH и зародышевых центров . [7] [8] Также Bcl-6 является фактором транскрипции, идентифицированным в T FH.клетки, но он может иметь роли, выходящие за рамки этого подмножества, потому что он также участвует в развитии CD8 + Т-клеток памяти . [9]

В зародышевых центрах испытанные антигеном T- клетки FH быстро повышают экспрессию CD40L, который связывает и стимулирует рецептор CD40 на поверхности B-клеток. [10] Зависимая от T FH паракринная активация CD40 B-клеток приводит к выживанию и дифференцировке B-клеток, включая индукцию AID ( индуцированная активацией (цитидин) дезаминаза ). [11] Экспрессия AID (кодируемая геном AICDA ) вызывает переключение класса антител В-клеток с IgM / IgD на другие изотипы антител и вызывает соматическую гипермутацию.во время клональной пролиферации. Переключаемые антитела приобретают лучшие эффекторные функции, а гипермутированное антитело проявляет большее сродство к антигену.

Классы клеток T FH [ править ]

Т- клетки FH, образующиеся на ранних стадиях зарождения реакции зародышевого центра , формально называются пре-T FH- клетками. Они обнаруживаются преимущественно на границе зоны Т-клеток, которая сливается с фолликулами В-клеток и зародышевыми центрами. Pre-T FH- клетки функционально очень похожи на другие T- FH- клетки в облегчении реакций B-клеток зародышевого центра, однако, кроме того, они также способны управлять развитием фолликулярных B-клеток рядом с зародышевыми центрами и вне их, чтобы производить быстро реагирующие, но не реагирующие устойчивые ответы антител, вызванные плазматическими клетками (известные как экстрафолликулярный ответ).

Те Т- клетки FH, специфически находящиеся в зрелом зародышевом центре, иногда называют GC T- FH- клетками (для Т- FH- клеток зародышевого центра ), чтобы отличить их от пре-Т- клеток FH . [12] [13] Существует также второстепенный подкласс в этой популяции клеток GC Tfh, которые экспрессируют ген Foxp3 , кодирующий фактор транскрипции. Эта небольшая дискретная субпопуляция клеток, называемая T FR- клетками (для T-фолликулярных регулирующих клеток), важна для помощи в контроле и ограничении величины нормальных ответов зародышевого центра, чтобы они избегали возможности производить аномально мутировавшие или самореактивные аутоиммунный-ассоциированные антитела. [14] Таким образом, T FR- клетки оказывают уникальное ингибирующее влияние на реакцию зародышевого центра.

В то время как T FH- клетки обнаруживаются в основном во вторичных лимфоидных органах, небольшая их часть циркулирует в крови и называется «периферическими» T-фолликулярными вспомогательными клетками (pT FH ). Эти клетки можно идентифицировать по экспрессии ими IL-21 при стимуляции. [15]

Медицинское значение [ править ]

Создание прочной иммунной памяти [ править ]

T FH- клетки считаются незаменимым подмножеством T-клеток в генерации и поддержании ответов зародышевого центра . Следовательно, в отсутствие Т- клеток FH , подобно активации В-клеток независимыми от Т-клеток антигенами, образуется быстрый всплеск продукции плазматических клеток с низким сродством, но это не приводит к индукции зародышевого центра и не способствует созреванию аффинности антител или дифференцировке. эффективных В-клеток памяти, которые необходимы для защиты организма от последующих инфекций. В частности, B-клетки памяти, зависящие от зародышевого центра, являются движущими силами продукции обратных антител во время вторичного иммунного ответа. Следовательно, правильная активация и развитие T FHклеток играет центральную роль в эффективности иммунизации и дизайна вакцины для индукции длительного иммунитета . В исследовании населения Бангладеш с участием пациентов, инфицированных холерным вибрионом, и здоровых людей-добровольцев, которым вводили существующую вакцину против холеры [16], T- ответ FH памяти, специфичный против антигена холеры, коррелировал с дальнейшим продуцированием антител В-клетками.

Контроль возрастного снижения иммунитета [ править ]

С нормальным старением происходит постепенное ослабление иммунной системы организма. Это явление, называемое иммуносенесценцией, в значительной степени связано со снижением функции Т-клеток, включая способность Т- клеток FH должным образом поддерживать ответы зародышевого центра . [17] Частично это может быть связано с более низкими уровнями CD40L на поверхности клеток T FH у пожилых людей. [18]

Как избежать аутоиммунитета [ править ]

Неконтролируемые или сверхактивные иммунные ответы Т- СГ- клеток могут создавать необоснованные зародышевые центры, состоящие из аберрантно мутировавших В-клеток, которые могут вызывать аутоиммунные заболевания, опосредованные антителами . Повышенные уровни T- FH- подобных клеток могут быть обнаружены в крови подгруппы пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и синдромом Шегрена . [19] Однако научные данные, свидетельствующие о том, что Т- клетки СГ могут окончательно вызывать аутоиммунитет у людей, остаются неполными.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Фазильо; Марк, Л; McHeyzer-Williams, LJ; Макхейзер-Уильямс, MG; и другие. (Март 2009 г.). «Фолликулярные хелперные Т-клетки: происхождение и расположение» . Иммунитет . 30 (3): 324–35. DOI : 10.1016 / j.immuni.2009.03.003 . PMC  2731675 . PMID  19303387 .
  2. ^ Seo; Юн, Дж; Ким, PH; и другие. (Май 2009 г.). «IL-21 обеспечивает экспрессию изотипа IgA, индуцированную TGF-бета 1, в пейеровских бляшках мыши». J Leukoc Biol . 85 (5): 744–50. DOI : 10,1189 / jlb.0708450 . PMID 19168593 . 
  3. ^ Зарецкий; Тейлор, Джей Джей; Кинг, штат Иллинойс; Маршалл, Ф.А.; Mohrs, M; Пирс, EJ; и другие. (Май 2009 г.). «Т-фолликулярные хелперные клетки дифференцируются от Th2-клеток в ответ на антигены гельминтов» . J Exp Med . 206 (5): 991–9. DOI : 10,1084 / jem.20090303 . PMC 2715032 . PMID 19380637 .  
  4. ^ Чтанова; Tangye, SG; Ньютон, R; Франк, N; Ходж, MR; Рольф, MS; MacKay, CR; и другие. (Июль 2004 г.). «Т-фолликулярные хелперные клетки выражают характерный транскрипционный профиль, отражающий их роль как эффекторных клеток, не относящихся к Th1 / Th2, которые помогают В-клеткам» . J Immunol . 173 (1): 68–78. DOI : 10.4049 / jimmunol.173.1.68 . PMID 15210760 . 
  5. ^ Нуриева Р.И., Чунг Й., Хван Д., Ян ХО, Кан Х.С., Ма Л, Ван Й.Х., Ватович С.С. и др. (2008). «Генерация Т-хелперов-фолликулов опосредуется интерлейкином-21, но не зависит от клонов Т-хелперов 1, 2 или 17» . Иммунитет . 29 (1): 138–49. DOI : 10.1016 / j.immuni.2008.05.009 . PMC 2556461 . PMID 18599325 .  
  6. ^ Акиба; Takeda, K; Кодзима, Y; Усуи, Й; Harada, N; Ямазаки, Т; Ма, Дж; Тэдзука, К; и другие. (Август 2005 г.). «Роль ICOS в поддержании CXCR5 + фолликулярных В-хелперных Т-клеток in vivo» . J Immunol . 175 (4): 2340–8. DOI : 10.4049 / jimmunol.175.4.2340 . PMID 16081804 . 
  7. ^ Bauquet; Джин, H; Патерсон, AM; Mitsdoerffer, M; Хо, IC; Шарп, AH; Кучроо, ВК (февраль 2009 г.). «Костимулирующая молекула ICOS регулирует экспрессию c-Maf и IL-21 в развитии фолликулярных Т-хелперных клеток и клеток TH-17» . Nat Immunol . 10 (2): 167–75. DOI : 10.1038 / ni.1690 . PMC 2742982 . PMID 19098919 .  
  8. ^ Фогельзанг; McGuire, HM; Ю, Д; Спрент, Дж; MacKay, CR; Кинг, К. (июль 2008 г.). «Фундаментальная роль интерлейкина-21 в генерации Т-фолликулярных хелперов». Иммунитет . 29 (1): 127–37. DOI : 10.1016 / j.immuni.2008.06.001 . PMID 18602282 . 
  9. ^ Ichii; Сакамото, А; Hatano, M; Окада, S; Тояма, H; Таки, S; Арима, М; Курода, Y; Токухиса, Т; и другие. (Июнь 2002 г.). «Роль Bcl-6 в создании и поддержании памяти CD8 + Т-клеток». Nat Immunol . 3 (6): 558–63. DOI : 10.1038 / ni802 . PMID 12021781 . 
  10. ^ Ким, младший; Lim, HW; Канг С.Г.; Hillsamer, P; Ким, CH (4 февраля 2005 г.). «Человеческие CD57 + Т-клетки зародышевого центра являются основными помощниками для GC-B-клеток и вызывают рекомбинацию переключения классов» . BMC Immunology . 6 : 3. DOI : 10,1186 / 1471-2172-6-3 . PMC 548684 . PMID 15694005 .  
  11. ^ МакХейзер-Уильямс, М; Окицу, S; Wang, N; McHeyzer-Williams, L (9 декабря 2011 г.). «Молекулярное программирование В-клеточной памяти» . Обзоры природы. Иммунология . 12 (1): 24–34. DOI : 10.1038 / nri3128 . PMC 3947622 . PMID 22158414 .  
  12. ↑ Юсуф I, Кагеяма Р., Монтичелли Л., Джонстон Р.Дж., Диторо Д., Хансен К., Барнетт Б., Кротти С. (июль 2010 г.). «Продукция IL-4 фолликулярных хелперных клеток зародышевого центра T зависит от сигнального рецептора молекулы активации лимфоцитов (CD150)» . J. Immunol . 185 (1): 190–202. DOI : 10.4049 / jimmunol.0903505 . PMC 2913439 . PMID 20525889 .  
  13. ^ Ramiscal RR, Винуэс CG (март 2013). «Подмножества Т-клеток в зародышевом центре». Иммунол. Ред . 252 (1): 146–55. DOI : 10.1111 / imr.12031 . PMID 23405902 . 
  14. ^ Wollenberg я, Агуа-Дос А, Ернандес А, Алмейда С, Оливейра В.Г., Фараон J, Граса л (ноябрь 2011 года). «Регулирование реакции зародышевого центра Foxp3 + фолликулярными регуляторными Т-клетками» . J. Immunol . 187 (9): 4553–60. DOI : 10.4049 / jimmunol.1101328 . PMID 21984700 . 
  15. ^ Шульц, Брюс Т .; Тейглер, Джеффри Э .; Писсани, Франко; Остер, Александр Ф .; Краниас, Григорий; Альтер, Галит ; Марович, Мария; Eller, Michael A .; Диттмер, Ульф (19 января 2016 г.). «Циркулирующие ВИЧ-специфические интерлейкин-21 (+) CD4 (+) Т-клетки представляют собой периферические клетки Tfh с антиген-зависимыми вспомогательными функциями» . Иммунитет . 44 (1): 167–178. DOI : 10.1016 / j.immuni.2015.12.011 . ISSN 1097-4180 . PMID 26795249 .  
  16. ^ Arifuzzaman M, Rashu R, Leung DT, Hosen MI, Bhuiyan TR, Bhuiyan MS, Rahman MA, Khanam F, Saha A, Charles RC, LaRocque RC, Weil AA, Clements JD, Holmes RK, Calderwood SB, Harris JB, Ryan ET, Qadri F (август 2012 г.). «Антиген-специфические ответы Т-клеток памяти после вакцинации оральной убитой холерной вакциной у детей Бангали и сравнение с ответами пациентов с естественно приобретенной холерой» . Клиническая и вакцинная иммунология . 19 (8): 1304–11. DOI : 10,1128 / CVI.00196-12 . PMC 3416086 . PMID 22739692 .  
  17. ^ Лефевр JS, Maue AC, Eaton SM, Lanthier PA, Tighe M, L Haynes (2012). «Старение микросреды способствует возрастным функциональным дефектам CD4 Т-клеток у мышей» . Ячейка старения . 11 (5): 732–40. DOI : 10.1111 / j.1474-9726.2012.00836.x . PMC 3444657 . PMID 22607653 .  
  18. ^ Perkey Е, Миллер Р., Гарсия Г. (2012). «Ферментативная обработка ex vivo старых CD4 Т-клеток восстанавливает родственную функцию Т-хелперов и увеличивает выработку антител у мышей» . J Immunol . 189 (12): 5582–9. DOI : 10.4049 / jimmunol.1200487 . PMC 3518580 . PMID 23136198 .  
  19. ^ Craft JE. (2012). «Фолликулярные Т-хелперы в иммунитете и системном аутоиммунитете» . Nat Rev Rheumatol . 8 (6): 337–47. DOI : 10.1038 / nrrheum.2012.58 . PMC 3604997 . PMID 22549246 .