Темозоломид ( TMZ ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Temodar , представляет собой лекарство, используемое для лечения некоторых опухолей головного мозга, таких как мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома. [3] [4] Его принимают внутрь или внутривенно. [3] [4]
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Темодар, Темодал, Темкад и другие [1] |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a601250 |
Данные лицензии |
|
Категория беременности |
|
Пути администрирования | Внутрь , внутривенно |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | почти 100% |
Связывание с белками | 15% (10–20%) |
Метаболизм | гидролиз |
Метаболиты | 3-метил- (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC, активные частицы ); темозоломидная кислота |
Ликвидация Период полураспада | 1,8 часов |
Экскреция | в основном почки |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.158.652 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 6 H 6 N 6 O 2 |
Молярная масса | 194,154 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
Температура плавления | 212 ° C (414 ° F) (разл.) |
| |
| |
(что это?) (проверить) |
Наиболее частыми побочными эффектами темозоломида являются тошнота (плохое самочувствие), рвота , запор , потеря аппетита , алопеция (выпадение волос), головная боль , утомляемость (усталость), судороги (судороги), сыпь , нейтропения или лимфопения (низкий уровень белой крови. -число клеток) и тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов в крови). [4] Люди, получающие раствор для инфузий, также могут иметь реакции в месте инъекции, такие как боль, раздражение, зуд, тепло, отек и покраснение, а также синяки. [4]
Темозоломид - это алкилирующий агент, используемый для лечения некоторых видов рака мозга; в качестве лечения второй линии при астроцитоме и терапии первой линии при мультиформной глиобластоме . [3] [5] [6] Олапариб в комбинации с темозоломидом продемонстрировал значительную клиническую активность при рецидиве мелкоклеточного рака легкого . [7]
Медицинское использование
В США темозоломид показан для лечения взрослых с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой одновременно с лучевой терапией и впоследствии в качестве монотерапевтического лечения; [3] или взрослые с рефрактерной анапластической астроцитомой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при приеме препаратов, содержащих нитрозомочевину и прокарбазин . [3]
В Европейском союзе темозоломид показан взрослым с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой одновременно с лучевой терапией, а затем в качестве монотерапевтического лечения; [4] [5] или дети в возрасте от трех лет, подростки и взрослые со злокачественной глиомой, такой как мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома, у которых наблюдается рецидив или прогрессирование после стандартной терапии. [4] [5]
Противопоказания.
Темозоломид противопоказан людям с гиперчувствительностью к нему или к аналогичному препарату дакарбазину . Темозоломид не рекомендуется применять людям с тяжелой миелосупрессией . [8]
Побочные эффекты
Наиболее частый побочный эффект - подавление костного мозга . Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами, связанными с темозоломидом, являются тошнота и рвота, которые либо проходят самостоятельно, либо легко контролируются стандартной противорвотной терапией. Эти последние эффекты обычно от слабых до умеренных (от 1 до 2). Частота возникновения сильной тошноты и рвоты составляет около 4% в каждом случае. Пациентам, у которых ранее была или в анамнезе была сильная рвота, может потребоваться противорвотная терапия перед началом лечения темозоломидом. Темозоломид следует вводить натощак, по крайней мере, за час до еды. Противорвотную терапию можно проводить до или после введения темозоломида.
Темозоломид является генотоксичным , тератогенным и фетотоксичным, и его не следует применять во время беременности. Кормящим женщинам следует прекратить кормление грудью во время приема препарата из-за риска секреции в грудное молоко. Одно исследование показало, что женщины, которые принимали темозоломид без сопутствующих мер по сохранению фертильности, в более позднем возрасте достигают беременности с меньшей частотой, но исследование было слишком маленьким, чтобы показать статистическую значимость в гипотезе о том, что темозоломид может создавать риск женского бесплодия . [9] У пациентов мужского пола темозоломид может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам рекомендуется не заводить ребенка в течение или до шести месяцев после лечения, а также проконсультироваться по поводу криоконсервации спермы до лечения из-за возможности необратимого бесплодия из-за терапии темозоломидом.
Очень редко темозоломид может вызвать острую дыхательную недостаточность или поражение печени.
Взаимодействия
Поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и имеет низкое сродство к белкам плазмы , ожидается, что он будет иметь низкий потенциал взаимодействия. Анализ данных пациентов не показал взаимодействия с рядом других препаратов; Исключение составляет вальпроевая кислота , которая несколько замедляет выведение темозоломида из организма. Комбинирование препарата с другими миелосупрессорами может увеличить риск миелосупрессии. [8]
Фармакология
Механизм действия
Терапевтический эффект темозоломида зависит от его способности алкилировать / метилировать ДНК, что чаще всего происходит в положениях N-7 или O-6 остатков гуанина . Это метилирование повреждает ДНК и вызывает гибель опухолевых клеток. Однако некоторые опухолевые клетки способны восстанавливать этот тип повреждения ДНК и, следовательно, снижать терапевтическую эффективность темозоломида, экспрессируя протеин- O 6 -алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазу (AGT), кодируемую у человека O- 6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазой. ( MGMT ) ген. [10] В некоторых опухолях эпигенетическое подавление гена MGMT предотвращает синтез этого фермента, и, как следствие, такие опухоли более чувствительны к уничтожению темозоломидом. [11] И наоборот, присутствие белка AGT в опухолях головного мозга предсказывает плохой ответ на темозоломид, и эти пациенты получают небольшую пользу от химиотерапии темозоломидом. [12]
Фармакокинетика.
Темозоломид быстро и почти полностью всасывается из кишечника и легко проникает через гематоэнцефалический барьер ; концентрация в спинномозговой жидкости составляет 30% от концентрации в плазме крови . Прием с пищей снижает максимальные концентрации в плазме на 33% и площадь под кривой на 9%. Только 15% (10–20%) вещества связывается с белками плазмы крови. Темозоломид - пролекарство ; он самопроизвольно гидролизуется при физиологическом pH до 3-метил- (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамида (MTIC). MTIC расщепляется на монометилгидразин , вероятно, активный метилирующий агент, и 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AIC). Другие метаболиты включают темозоломидную кислоту и неустановленные гидрофильные вещества. [8]
Период полувыведения из плазмы составляет 1,8 часа. Вещество и его метаболиты в основном выводятся с мочой. [8]
MTIC, активный метаболит
AIC (часть встречающегося в природе рибонуклеотида AICA )
Родственный препарат дакарбазин [13] для сравнения
Химические свойства
Темозоломид - производное имидазотетразина. [13] Он слабо растворяется в воде и водных кислотах [14] и разлагается при 212 ° C (414 ° F). [15]
История
Агент был разработан Малкольмом Стивенсом и его командой в Астонском университете в Бирмингеме, Англия . [13] [16] [17]
Он был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в январе 1999 г. [4] и в Соединенных Штатах в августе 1999 г. [18] Состав для внутривенного введения был одобрен в США в феврале 2009 г. [19]
Исследовать
Лабораторные исследования и клинические испытания начали изучение возможности повышения противоопухолевой активности темозоломида за счет его комбинации с другими фармакологическими средствами. Например, клинические испытания показали, что добавление хлорохина может быть полезным для лечения пациентов с глиомой . [20] Лабораторные исследования показали, что темозоломид убивает опухолевые клетки мозга более эффективно при добавлении галлата эпигаллокатехина ( EGCG ), компонента зеленого чая ; однако эффективность этого эффекта у пациентов с опухолью головного мозга еще не подтверждена . [21] В 2010 г. были опубликованы доклинические исследования по использованию нового соединения, усиливающего диффузию кислорода, транс кроцетината натрия (TSC) в сочетании с темозоломидом и лучевой терапией [22], а клинические испытания продолжались по состоянию на август 2015 г.[Обновить]. [23]
В то время как вышеупомянутые подходы исследовали, может ли комбинация темозоломида с другими агентами улучшить терапевтический результат, также были предприняты усилия по изучению того, может ли изменение самой молекулы темозоломида повысить его активность. Один из таких подходов , постоянно плавленые периллиловый спирт , природное соединение с продемонстрированной терапевтической активностью у больного раком мозга, [24] к молекуле темозоломида. Полученное новое соединение, названное NEO212 или TMZ-POH, показало противоопухолевую активность, которая была значительно выше, чем у любой из двух его исходных молекул, темозоломида и периллилового спирта. Хотя по состоянию на 2016 год[Обновить], NEO212 не был испытан в организме человека, он показал превосходный рак терапевтической активность на животных моделей глиомы , [25] меланома , [26] и метастазы в головном мозге из тройного негативного рака молочной железы . [27]
Поскольку опухолевые клетки, экспрессирующие ген MGMT , более устойчивы к воздействию темозоломида, исследователи исследовали, может ли включение O 6 -бензилгуанина ( O 6 -BG), ингибитора AGT, преодолеть эту устойчивость и повысить терапевтическую эффективность препарата. В лаборатории эта комбинация действительно показала повышенную активность темозоломида в культуре опухолевых клеток in vitro и на животных моделях in vivo . [28] Однако недавно [ временные рамки? ] завершенное клиническое исследование фазы II с пациентами с опухолью головного мозга дало смешанные результаты; Хотя при назначении O 6 -BG и темозоломида пациентам с резистентной к темозоломиду анапластической глиомой наблюдалось некоторое улучшение терапевтической активности , по-видимому, значительного восстановления чувствительности к темозоломиду у пациентов с мультиформной глиобластомой, устойчивой к темозоломиду , не наблюдалось . [29]
Некоторые усилия сосредоточены на конструировании гемопоэтических стволовых клеток, экспрессирующих ген MGMT , перед их трансплантацией пациентам с опухолью мозга. Это позволит пациентам получать более сильные дозы темозоломида, поскольку гемопоэтические клетки пациента будут устойчивы к препарату. [30]
Высокие дозы темозоломида при глиомах высокой степени злокачественности обладают низкой токсичностью, но результаты сопоставимы со стандартными дозами. [31]
Рекомендации
- ^ «Темозоломид» . Drugs.com . 4 мая 2020 . Дата обращения 7 мая 2020 .
- ^ «Капсулы Темодал - Сводка характеристик продукта (SmPC)» . (ЭМС) . 24 октября 2019 . Дата обращения 7 мая 2020 .
- ^ а б в г д «Темодартемозоломид в капсулах для инъекций, порошок, лиофилизированный, для приготовления раствора» . DailyMed . 31 января 2020 . Дата обращения 7 мая 2020 .
- ^ Б с д е е г «Темодал ЕПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 7 мая 2020 .Текст был скопирован из этого источника © Европейское агентство по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
- ^ а б в «Руководство по использованию темозоломида для лечения рецидивирующей злокачественной глиомы (рака мозга)» (PDF) . 3 марта 2016 . Дата обращения 7 мая 2020 . Выложите резюме .
- ^ Сасмита АО, Вонг Ю.П., Линг А.П. (февраль 2018 г.). «Биомаркеры и достижения в терапии мультиформной глиобластомы» . Азиатско-Тихоокеанский журнал клинической онкологии . 14 (1): 40–51. DOI : 10.1111 / ajco.12756 . PMID 28840962 .
- ^ Farago AF, Yeap BY, Stanzione M, Hung YP, Heist RS, Marcoux JP и др. (Октябрь 2019 г.). «Комбинация олапариба и темозоломида при рецидиве мелкоклеточного рака легкого» . Рак Discov . 9 (10): 1372–1387. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-19-0582 . PMC 7319046 . PMID 31416802 .
- ^ а б в г Кодекс Австрии (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. 2018. Темодал 5 мг-Харткапсельн.
- ^ Ситбон Ситрук Л., Сансон М., Прадес М., Лефевр Г., Шуберт Б., Пуаро С. (ноябрь 2010 г.). «Chimiothérapie à gonadotoxicité inconnue et preservation de la Ferritité: Exemple du témozolomide» [Химиотерапия при неизвестной гонадотоксичности и сохранение фертильности: пример темозоломида]. Gynécologie, Obstétrique & Fertilité (на французском языке). 38 (11): 660–2. DOI : 10.1016 / j.gyobfe.2010.09.002 . PMID 21030284 .
- ^ Хасинто Ф.В., Эстеллер М (август 2007 г.). «Гиперметилирование MGMT: предсказательный враг, предсказательный друг». Ремонт ДНК . 6 (8): 1155–60. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2007.03.013 . PMID 17482895 .
- ^ Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T., Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R (март 2005). «Замалчивание гена MGMT и польза от темозоломида при глиобластоме» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 352 (10): 997–1003. DOI : 10.1056 / NEJMoa043331 . PMID 15758010 .
- ^ Ступп Р., Хеги М.Э., Мейсон В.П., ван ден Бент М.Дж., Тэпхорн М.Дж., Янцер Р.К., Людвин С.К., Аллгейер А., Фишер Б., Белангер К., Хау П., Брандес А.А., Гийтенбек Дж., Марози К., Фехт К.Дж., Мохтари К., Wesseling P, Villa S, Eisenhauer E, Gorlia T, Weller M, Lacombe D, Cairncross JG, Mirimanoff RO, Европейская организация по исследованию лечения рака мозга, группы радиационной онкологии, Группа клинических испытаний Национального института рака Канады) (май 2009 г.) . «Влияние лучевой терапии с сопутствующим и адъювантным темозоломидом по сравнению с одной лучевой терапией на выживаемость при глиобластоме в рандомизированном исследовании III фазы: 5-летний анализ исследования EORTC-NCIC». Ланцет. Онкология . 10 (5): 459–66. DOI : 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7 . PMID 19269895 .
- ^ а б в Sansom C (июль 2009 г.). «Темозоломид - рождение блокбастера» (PDF) . Мир химии : 48–51.
- ^ «Темодал: EPAR - Научное обсуждение» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 2005-12-13.
- ^ Dinnendahl, V; Fricke, U, eds. (2016). Arzneistoff-Profile (на немецком языке). 9 (29 изд.). Эшборн, Германия: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
- ^ «Малкольм Стивен - интервью» . Страница результатов исследований рака в Великобритании . 2013-08-22. Архивировано из оригинального 14 марта 2012 года.
- ^ Newlands ES, Стивенс MF, Wedge SR, Wheelhouse RT, Brock C (январь 1997 г.). «Темозоломид: обзор его открытия, химических свойств, доклинических разработок и клинических испытаний». Обзоры лечения рака . 23 (1): 35–61. DOI : 10.1016 / S0305-7372 (97) 90019-0 . PMID 9189180 .
- ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Темодар (Темозоломид) NDA № 021029» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 30 марта 2001 . Дата обращения 7 мая 2020 .
- ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Темодар NDA № 022277» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 ноября 2009 . Дата обращения 7 мая 2020 .
- ^ Гилберт MR (март 2006 г.). «Новые методы лечения злокачественных глиом: необходимы тщательная оценка и осторожный оптимизм». Анналы внутренней медицины . 144 (5): 371–3. DOI : 10.7326 / 0003-4819-144-5-200603070-00015 . PMID 16520480 . S2CID 21181702 .
- ^ Пирко П., Шенталь А.Х., Хофман Ф.М., Чен Т.С., Ли А.С. (октябрь 2007 г.). «Регулятор ответа на развернутый белок GRP78 / BiP как новая мишень для повышения химиочувствительности при злокачественных глиомах» . Исследования рака . 67 (20): 9809–16. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0625 . PMID 17942911 .
- ^ Шихан Дж., Чифарелли С.П., Дассулас К., Олсон С., Рейни Дж., Хан С. (август 2010 г.). «Транс-кроцетинат натрия, повышающий выживаемость и ответ глиомы на магнитно-резонансной томографии на радиацию и темозоломид». Журнал нейрохирургии . 113 (2): 234–9. DOI : 10.3171 / 2009.11.JNS091314 . PMID 20001586 .
- ^ «Исследование безопасности и эффективности транс-кроцетината натрия (TSC) с сопутствующей лучевой терапией и темозоломидом при недавно диагностированной глиобластоме (GBM)» . ClinicalTrials.gov . Ноябрь 2011 . Проверено 1 февраля 2016 .
- ^ Da Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, De Saldanha Da Gama Fischer J, Meirelles OC, Landeiro JA, Quirico-Santos T. (декабрь 2013 г.). «Отдаленные результаты у пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой, получавших ингаляцию периллилового спирта». Противораковые исследования . 33 (12): 5625–31. PMID 24324108 .
- ^ Чо Х.Й., Ван В., Джавери Н., Ли DJ, Шарма Н., Дубо Л., Шенталь А.Х., Хофман FM, Чен Т.К. (август 2014 г.). «NEO212, темозоломид, конъюгированный с периллиловым спиртом, представляет собой новый препарат для эффективного лечения широкого спектра устойчивых к темозоломиду глиом» . Молекулярная терапия рака . 13 (8): 2004–17. DOI : 10.1158 / 1535-7163.mct-13-0964 . PMID 24994771 .
- ^ Chen TC, Cho HY, Wang W, Nguyen J, Jhaveri N, Rosenstein-Sisson R, Hofman FM, Schönthal AH (март 2015 г.). «Новый аналог темозоломида, NEO212, с повышенной активностью против MGMT-положительной меланомы in vitro и in vivo». Письма о раке . 358 (2): 144–51. DOI : 10.1016 / j.canlet.2014.12.021 . PMID 25524552 .
- ^ Chen TC, Cho HY, Wang W, Barath M, Sharma N, Hofman FM, Schönthal AH (май 2014 г.). «Новый конъюгат темозоломид-периллиловый спирт проявляет превосходную активность против клеток рака молочной железы in vitro и роста интракраниальной тройной отрицательной опухоли in vivo» . Молекулярная терапия рака . 13 (5): 1181–93. DOI : 10.1158 / 1535-7163.mct-13-0882 . PMID 24623736 .
- ^ Ueno T, Ko SH, Grubbs E, Yoshimoto Y, Augustine C, Abdel-Wahab Z, Cheng TY, Abdel-Wahab OI, Pruitt SK, Friedman HS, Tyler DS (март 2006 г.). «Модуляция устойчивости к химиотерапии в региональной терапии: новый терапевтический подход к запущенной меланоме конечностей с использованием внутриартериального темозоломида в сочетании с системным O6-бензилгуанином» . Молекулярная терапия рака . 5 (3): 732–8. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-05-0098 . PMID 16546988 .
- ^ Куинн Дж. А., Цзян С. X., Рирдон Д. А., Дежардин А., Вреденбург Дж. Дж., Рич Дж. Н., Гуруранган С., Фридман А. Х., Бигнер Д. Д., Сэмпсон Дж. Х., МакЛендон Р. Э., Херндон Д. Э., Уокер А., Фридман Х. С. (март 2009 г.). «Фаза II испытания темозоломида плюс о6-бензилгуанина у взрослых с рецидивирующей, устойчивой к темозоломиду злокачественной глиомой» . Журнал клинической онкологии . 27 (8): 1262–7. DOI : 10.1200 / JCO.2008.18.8417 . PMC 2667825 . PMID 19204199 .
- ^ "Исследовательская инженерная терапия клетками костного мозга" . Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона. 2011-05-23.
- ^ Далл'оглио С., Д'Амико А., Пиоли Ф., Габбани М., Пасини Ф., Пассарин М.Г., Талаччи А., Турацци С., Малута С. (декабрь 2008 г.). «Интенсивная доза темозоломида после одновременной химиолучевой терапии оперированных глиом высокой степени злокачественности». Журнал нейроонкологии . 90 (3): 315–9. DOI : 10.1007 / s11060-008-9663-9 . PMID 18688571 . S2CID 21517366 .
дальнейшее чтение
- Калоши Г., Бенуайч-Амиэль А., Диакит Ф. и др. (Май 2007 г.). «Темозоломид для глиом низкой степени злокачественности: прогнозирующее влияние потери 1p / 19q на ответ и исход» . Неврология . 68 (21): 1831–6. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000262034.26310.a2 . PMID 17515545 . Выложите резюме .
Внешние ссылки
- «Темозоломид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Темозоломид (Темодал)» . Cancer Research UK .