Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тирапазамин
Формула скелета
Модель заполнения пространства
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
  • 4-гидрокси-1-оксидо-1,2,4-бензотриазин-1-иум-3-имин
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.164.453 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 7 H 6 N 4 O 2
Молярная масса178,151  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • C1 = CC = C2C (= C1) N (C (= N) N = [N +] 2 [O -]) O
  • InChI = 1S / C7H6N4O2 / c8-7-9-11 (13) 6-4-2-1-3-5 (6) 10 (7) 12 / h1-4H, (H2,8,9) ☒N
  • Ключ: ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N ☒N
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Тирапазамин ( SR-4233 ) - экспериментальный противоопухолевый препарат, который активируется до токсических радикалов только при очень низком уровне кислорода ( гипоксия ). Такие уровни распространены в солидных опухолях человека , явление, известное как гипоксия опухоли . Таким образом, тирапазамин активируется до своей токсической формы преимущественно в гипоксических областях солидных опухолей. Клетки в этих областях устойчивы к уничтожению радиотерапией и большинством противоопухолевых препаратов . Таким образом, сочетание тирапазамина с традиционными противораковыми препаратами особенно эффективно. С 2006 г. тирапазамин проходит III фазу тестирования у пациентов с раком головы и шеи.и гинекологический рак, и аналогичные испытания проводятся для других типов солидных опухолей. [1] [2]

Химически это ароматический гетероцикл ди-N-оксид. Его полное химическое название - 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4 диоксид. Первоначально он был приготовлен в рамках программы скрининга новых гербицидов в 1972 году. Его клиническое использование было впервые описано Zeman et al. в 1986 г. [3] Хотя эффективность тирапазамина в клинических испытаниях ограничена , [4] он использовался в качестве основного соединения для разработки ряда новых соединений с улучшенными противораковыми свойствами. [5]

Обновленные данные исследования фазы III (тирапазамин, цисплатин и радиация в сравнении с цисплатином и радиацией при запущенной плоскоклеточной карциноме головы и шеи (TROG 02.02, HeadSTART): исследование фазы III Транс-Тасманской группы радиационной онкологии) не выявили доказательства того, что добавление TPZ к химиолучевой терапии у пациентов с запущенным раком головы и шеи, не выбранных из-за наличия гипоксии, улучшило общую выживаемость. [6]

Два возможных молекулярных механизма TPZ для генерации активных форм кислорода, вызывающих разрыв цепи ДНК, были широко рассмотрены. Было замечено, что при гипоксии в условиях биоредукции TPZ в первую очередь продуцирует гидроксильные или бензотриазинильные радикалы в качестве реактивных частиц, повреждающих ДНК. [7] [8]

В июне 2014 г. было проведено новое клиническое испытание I фазы тирапазамина в сочетании с эмболизацией рака печени. Это исследование поможет оптимизировать безопасную переносимую дозу TPZ при его введении с эмболизацией при раке печени. [9] Лечение солидных опухолей осложняется тем фактом, что они часто плохо снабжены кровеносными сосудами, что ограничивает их воздействие цитотоксических агентов . Однако были предприняты попытки воспользоваться преимуществами возникающей в результате гипоксической среды путем разработки лекарств, которые не будут реактивными до тех пор, пока они не превратятся в реактивные формы в тканях с дефицитом кислорода.. Есть надежда, что это приведет к повышению избирательности. Например, было показано, что функция диоксида азахиноксалина противоопухолевого агента тирапазамина дает реактивные нитроксидные радикалы при восстановлении.

Синтез [ править ]

Синтез тирапазамина: [10] [11] [12]

Первая стадия синтеза, конденсация 2-нитроанилина ( 1 ) с цианамидом , вероятно, включает начальное образование гуанидина, такого как 2 . Затем он циклически превращается в гетероцикл 3 . Затем окисление перекисью водорода завершает получение тирапазамина ( 4 ).

Ссылки [ править ]

  1. ^ Denny WA (сентябрь 2004). «Перспективы противоопухолевых препаратов, активируемых гипоксией». Современная лекарственная химия. Противораковые средства . 4 (5): 395–9. DOI : 10.2174 / 1568011043352812 . PMID  15379691 .
  2. ^ Gandara DR, Лара PN, Голдберг Z, Le QT, Mack PC, Lau DH, Gumerlock PH (февраль 2002). «Тирапазамин: прототип нового класса терапевтических средств против опухолевой гипоксии». Семинары по онкологии . 29 (1 Suppl 4): 102–9. DOI : 10,1053 / sonc.2002.31531 . PMID 11894020 . 
  3. Перейти ↑ Zeman EM, Brown JM, Lemmon MJ, Hirst VK, Lee WW (июль 1986). «SR-4233: новый биоредуктивный агент с высокой избирательной токсичностью для гипоксических клеток млекопитающих». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 12 (7): 1239–42. DOI : 10.1016 / 0360-3016 (86) 90267-1 . PMID 3744945 . 
  4. ↑ Редди С.Б., Уильямсон СК (январь 2009 г.). «Тирапазамин: новое средство против гипоксических опухолевых клеток». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 18 (1): 77–87. DOI : 10.1517 / 13543780802567250 . PMID 19053884 . S2CID 71928597 .  
  5. ^ Hay MP, Hicks KO, Pchalek K, Lee HH, Blaser A, Pruijn FB и др. (Ноябрь 2008 г.). «Трициклические [1,2,4] триазин 1,4-диоксиды как гипоксозелективные цитотоксины» . Журнал медицинской химии . 51 (21): 6853–65. DOI : 10.1021 / jm800967h . PMC 2690574 . PMID 18847185 .  
  6. ^ Rischin D, Петерс LJ, О'Салливан В, Giralt Дж, Фишер Р, К Ен и др. (Июнь 2010 г.). «Тирапазамин, цисплатин и радиация в сравнении с цисплатином и радиацией при запущенной плоскоклеточной карциноме головы и шеи (TROG 02.02, HeadSTART): исследование фазы III Транс-Тасманской группы радиационной онкологии». Журнал клинической онкологии . 28 (18): 2989–95. DOI : 10.1200 / JCO.2009.27.4449 . PMID 20479425 . 
  7. ^ Junnotula V, Саркар U, Синха S, Вентили KS (январь 2009). «Инициирование расщепления цепи ДНК 1,2,4-бензотриазин 1,4-диоксидом противоопухолевых агентов: механистический вывод из исследований 3-метил-1,2,4-бензотриазин 1,4-диоксида» . Журнал Американского химического общества . 131 (3): 1015–24. DOI : 10.1021 / ja8049645 . PMC 2819123 . PMID 19117394 .  .
  8. Перейти ↑ Brown JM, Wilson WR (июнь 2004 г.). «Использование гипоксии опухоли в лечении рака». Обзоры природы. Рак . 4 (6): 437–47. DOI : 10.1038 / nrc1367 . PMID 15170446 . S2CID 3105010 .  
  9. ^ Номер клинического испытания NCT02174549 для " Дозо -определяющего исследования тирапазамина в сочетании с эмболизацией при раке печени" на ClinicalTrials.gov
  10. ^ Mason JC, Tennant G (1970). «Гетероциклические N-оксиды. Часть VI. Синтез и спектры ядерного магнитного резонанса 3-аминобензо-1,2,4-триазинов и их моно- и ди-N-оксидов». Журнал химического общества B: физико - органической : 911. DOI : 10.1039 / J29700000911 .
  11. Перейти ↑ Robbins RF, Schofield K (1957). «623. Полиазабициклические соединения. Часть II. Другие производные бензо-1: 2: 4-триазина». Журнал химического общества (возобновленный) : 3186. DOI : 10.1039 / JR9570003186 .
  12. ^ K. Ley et al., DE 2204574  ; eidem, патент США 3868371 (1973, 1975, оба на имя Bayer).

Внешние ссылки [ править ]

  • Номер клинического испытания NCT00033410 «Химиотерапия, тирапазамин и лучевая терапия в лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого» на ClinicalTrials.gov