Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Трансцитоз (также известный как цитопемпсис ) [1] - это тип трансцеллюлярного транспорта, при котором различные макромолекулы транспортируются внутри клетки . Макромолекулы захватываются везикулами на одной стороне клетки, протягиваются поперек клетки и выбрасываются на другой стороне. Примеры транспортируемых макромолекул включают IgA , [2] трансферрин , [3] и инсулин . [4] Хотя трансцитоз чаще всего наблюдается в эпителиальных клетках , этот процесс присутствует и в других местах. Капилляры кровиявляется хорошо известным сайтом для трансцитоза, [5] , хотя это происходит в других клетках, в том числе нейронов , [6] остеокласты [7] и M клетка кишечника . [8]

Регламент [ править ]

Регуляция трансцитоза сильно различается из-за множества различных тканей, в которых наблюдается этот процесс. Выявлены различные тканеспецифические механизмы трансцитоза. Брефелдин , обычно используемый ингибитор ER -До- Гольджи транспорта, как было показано, ингибируют трансцитоза в клетках почек собак, которые обеспечили первые подсказки о характере регулирования трансцитоза. [9] Также было показано, что трансцитоз в клетках почек собаки регулируется на апикальной мембране с помощью Rab17 , [10], а также Rab11a и Rab25 . [11]Дальнейшая работа с клетками почек собак показала, что сигнальный каскад, включающий фосфорилирование EGFR с помощью Yes, приводящий к активации Rab11FIP5 с помощью MAPK1, усиливает трансцитоз. [12] Было показано, что трансцитоз подавляется комбинацией прогестерона и эстрадиола с последующей активацией, опосредованной пролактином, в молочной железе кролика во время беременности . [13] В щитовидной железе , тироцит трансцитоз регулируется положительно ТТГ [цитата необходима ]. Фосфорилированиеизкавеолина 1индуцированнойперекисью водородабыло показано, что решающим значение для активации трансцитоза влегочной ткани сосудов. [14]Таким образом, можно сделать вывод, что регуляция трансцитоза - сложный процесс, который варьируется в зависимости от ткани.

Роль в патогенезе [ править ]

Из-за функции трансцитоза как процесса, который переносит макромолекулы через клетки, он может быть удобным механизмом, с помощью которого патогены могут проникать в ткань. Было показано, что трансцитоз имеет решающее значение для проникновения Cronobacter sakazakii через эпителий кишечника, а также через гематоэнцефалический барьер . [15] Было показано, что Listeria monocytogenes проникает в просвет кишечника посредством трансцитоза через бокаловидные клетки . [16] Было показано, что токсин шига, секретируемый энтерогеморрагической кишечной палочкой, трансцитозируется в просвет кишечника. [17] Из этих примеров можно сказать, что трансцитоз жизненно важен для процесса патогенеза различных инфекционных агентов.

Клинические применения [ править ]

Дополнительная информация: Заместительная ферментная терапия.

Фармацевтические компании, такие как Lundbeck , в настоящее время изучают возможность использования трансцитоза в качестве механизма транспортировки терапевтических препаратов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) человека. [ необходима цитата ] Использование собственного транспортного механизма организма может помочь преодолеть высокую селективность ГЭБ, который обычно блокирует поглощение большинства терапевтических антител мозгом и центральной нервной системой (ЦНС). Фармацевтическая компания Genentech после синтеза терапевтического антитела, которое эффективно ингибировало BACE1ферментативная функция, возникли проблемы с переносом адекватных эффективных уровней антител в мозг. BACE1 - это фермент, который превращает белки-предшественники амилоида в пептиды амилоида-β , включая виды, которые агрегируют с образованием амилоидных бляшек, связанных с болезнью Альцгеймера . [ необходима цитата ]

Молекулы транспортируются через эпителиальный или эндотелиальный барьер одним из двух маршрутов: 1) трансцеллюлярным путем через внутриклеточный компартмент клетки или 2) параклеточным путем через внеклеточное пространство между соседними клетками. [18] Трансклеточный путь также называется трансцитозом. Трансцитоз может быть опосредован рецептором и состоит из трех этапов: 1) опосредованный рецептором эндоцитоз молекулы на одной стороне клетки, например, на стороне просвета; 2) движение молекулы через внутриклеточный компартмент обычно внутри эндосомной системы; и 3) экзоцитоз молекулы во внеклеточное пространство на другой стороне клетки, например аблюминальной стороне.

Трансцитоз может быть как однонаправленным, так и двунаправленным. Однонаправленный трансцитоз может происходить избирательно в направлении от просвета к просвету или в обратном направлении, от направления от просвета к просвету.

Трансцитоз играет важную роль в транспорте пептидов и белков микрососудов головного мозга [19], потому что эндотелий микрососудов головного мозга, который формирует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) in vivo, экспрессирует уникальные эпителиоподобные плотные контакты с высоким сопротивлением . [20] Плотные соединения эндотелия головного мозга практически исключают параклеточный путь транспорта растворенных веществ через стенку эндотелия микрососудов в головном мозге. Напротив, эндотелиальный барьер в периферических органах не выражает плотных контактов, и движение растворенных веществ по параклеточному пути заметно на эндотелиальном барьере в органах, отличных от головного или спинного мозга. [21]

Рецептор-опосредованный трансцитоз или RMT через ГЭБ является потенциальным путем доставки лекарств в мозг , особенно для биологических лекарств, таких как рекомбинантные белки. [22] Нетранспортное лекарство или терапевтический белок генетически слит с белком-переносчиком. Белок-переносчик может быть эндогенным пептидом или пептидомиметическим моноклональным антителом, которое подвергается RMT через BBB посредством транспорта на эндотелиальных рецепторах мозга, таких как рецептор инсулина или рецептор трансферрина. Белок-переносчик действует как молекулярный троянский конь, доставляющий в мозг терапевтический белок, который генетически слит с рецептор-специфическим белком троянского коня.

Моноклональные антитела. Троянские кони, нацеленные на рецептор инсулина или трансферина BBB, уже более 10 лет разрабатывают лекарства в ArmaGen, Inc., биотехнологической компании в Лос-Анджелесе. ArmaGen разработала генно-инженерные антитела против рецепторов инсулина и трансферрина и объединила с этими антителами различные терапевтические белки, включая лизосомальные ферменты, терапевтические антитела, рецепторы-ловушки и нейротрофины. [23]Эти терапевтические белки сами по себе не пересекают ГЭБ, но после генетического слияния с антителом к ​​троянскому коню терапевтический белок проникает через ГЭБ со скоростью, сравнимой с небольшими молекулами. В 2015 году ArmaGen станет первой компанией, которая начнет клинические испытания на людях слитых белков троянского коня BBB, которые доставляют белковые препараты в мозг через путь трансцитоза. Заболевания человека, изначально нацеленные на ArmaGen, представляют собой лизосомные болезни накопления, которые отрицательно влияют на мозг. Унаследованные заболевания создают состояние, при котором не вырабатывается определенный лизосомальный фермент, что приводит к серьезным заболеваниям мозга, включая умственную отсталость, поведенческие проблемы, а затем и деменцию. Хотя недостающий фермент может быть произведен фармацевтическими компаниями, ферментное лекарство само по себе не лечит мозг, потому что сам по себе фермент не проходит через ГЭБ.ArmaGen преобразовала недостающий лизосомальный фермент в гибридный белок троянского коня и фермента, который пересекает ГЭБ. Первые клинические испытания новой технологии слитного белка троянского коня будут лечить мозг при лизосомных нарушениях накопления, в том числе при одном иззаболевания мукополисахаридоза I типа (MPSIH), также называемые синдромом Гурлера , и MPS II типа, также называемые синдромом Хантера .

Исследователи из Genentech предложили создать биспецифическое антитело, которое могло бы связывать мембрану BBB, вызывать трансцитоз, опосредованный рецепторами, и высвобождаться с другой стороны в мозг и ЦНС. Они использовали мышиное биспецифическое антитело с двумя активными сайтами, выполняющими разные функции. В одной руке был рецептор анти- трансферрина с низким сродством.сайт связывания, индуцирующий трансцитоз. Сайт связывания с высоким сродством может привести к тому, что антитело не сможет высвобождаться из мембраны BBB после трансцитоза. Таким образом, количество переносимого антитела зависит от концентрации антитела по обе стороны от барьера. Другая рука имела ранее разработанный высокоаффинный сайт связывания анти-BACE1, который подавлял бы функцию BACE1 и предотвращал образование амилоидных бляшек. Genentech смогла продемонстрировать на моделях мышей, что новое биспецифическое антитело может достигать терапевтических уровней в головном мозге. [24] Метод Genentech по маскировке и транспортировке терапевтического антитела путем присоединения его к рецептор-опосредованному активатору трансцитоза был назван методом «троянского коня».

Ссылки [ править ]

  1. ^ «цитопемпсис» . Бесплатный словарь .
  2. ^ Перес, JH; Филиал, WJ; Smith, L .; Mullock, BM; Лусио, JP (1988). «Исследование эндосомальных компартментов, вовлеченных в эндоцитоз и трансцитоз полимерного иммуноглобулина А путем субклеточного фракционирования перфузированной изолированной печени крысы» . Биохимический журнал . 251 (3): 763–770. DOI : 10.1042 / bj2510763 . PMC 1149069 . PMID 3415644 .  
  3. ^ Фишман, JB; Рубин, JB; Хандрахан, СП; Коннор, младший; Хорошо, RE (1987). «Рецептор-опосредованный трансцитоз трансферрина через гематоэнцефалический барьер». Журнал неврологических исследований . 18 (2): 299–304. DOI : 10.1002 / jnr.490180206 . PMID 3694713 . 
  4. ^ Даффи, КР; Пардридж, WM (1987). «Трансцитоз инсулина через гематоэнцефалический барьер у развивающихся кроликов». Исследование мозга . 420 (1): 32–38. DOI : 10.1016 / 0006-8993 (87) 90236-8 . PMID 3315116 . S2CID 20376106 .  
  5. ^ Уильямс, СК; Гринер, DA; Соленски, штат Нью-Джерси (1984). «Эндоцитоз и экзоцитоз белка в эндотелии капилляров». Журнал клеточной физиологии . 120 (2): 157–162. DOI : 10.1002 / jcp.1041200208 . PMID 6430919 . 
  6. Перейти ↑ Fabian, RH (1991). «Ретроградный аксональный транспорт и трансцитоз иммуноглобулинов: значение для патогенеза аутоиммунного заболевания двигательных нейронов». Успехи в неврологии . 56 : 433–444. PMID 1853776 . 
  7. ^ Сало, J .; Lehenkari, P .; Mulari, M .; Metsikkö, K .; Вяэнянен, HK (1997). «Удаление продуктов резорбции костной ткани остеокластов путем трансцитоза». Наука . 276 (5310): 270–273. DOI : 10.1126 / science.276.5310.270 . PMID 9092479 . 
  8. Перейти ↑ Landsverk, T. (1987). «Связанный с фолликулом эпителий пейерова бляшки подвздошной кишки у жвачных животных отличается выделением частиц размером 50 нм». Иммунология и клеточная биология . 65 (3): 251–261. DOI : 10.1038 / icb.1987.28 . PMID 3623609 . 
  9. ^ Тауб, Мэн; Шен, WC (1993). «Регулирование путей внутри культивируемых эпителиальных клеток для трансцитоза конъюгата пероксидаза-полилизин, связанного с базальной мембраной». Журнал клеточной науки . 106 (4): 1313–1321. PMID 8126110 . 
  10. ^ Hunziker, W .; Петерс, П.Дж. (1998). «Rab17 локализуется в рециркулирующих эндосомах и регулирует опосредованный рецептором трансцитоз в эпителиальных клетках» . Журнал биологической химии . 273 (25): 15734–15741. DOI : 10.1074 / jbc.273.25.15734 . PMID 9624171 . 
  11. ^ Казанова, JE; Ван, X .; Kumar, R .; Bhartur, SG; Navarre, J .; Woodrum, JE; Altschuler, Y .; Рэй, GS; Голденринг, младший (1999). "Ассоциация Rab25 и Rab11a с апикальной системой рециклинга поляризованных клеток почек собак Madin-Darby" . Молекулярная биология клетки . 10 (1): 47–61. DOI : 10.1091 / mbc.10.1.47 . PMC 25153 . PMID 9880326 .  
  12. ^ Вс, Т .; Брайант, DM; Лутон, Рузвельт; Vergés, M .; Ульрих, С.М.; Hansen, KC; Datta, A .; Истберн, диджей; Бурлингейм, Алабама; Шокат, км; Мостов, К.Е. (2010). «Киназный каскад, ведущий к Rab11-FIP5, контролирует трансцитоз полимерного рецептора иммуноглобулина» . Природа клеточной биологии . 12 (12): 1143–1153. DOI : 10.1038 / ncb2118 . PMC 3072784 . PMID 21037565 .  
  13. ^ Rosato, R .; Jammes, H .; Belair, L .; Puissant, C .; Kraehenbuhl, JP; Джиан Дж. (1995). «Экспрессия гена полимерного рецептора Ig в молочной железе кролика во время беременности и кормления грудью: эволюция и гормональная регуляция». Молекулярная и клеточная эндокринология . 110 (1–2): 81–87. DOI : 10.1016 / 0303-7207 (95) 03519-й . PMID 7672455 . S2CID 10960352 .  
  14. ^ Sun, Y .; Обнимать.; Чжан, X .; Миншалл, РД (2009). «Фосфорилирование кавеолина-1 регулирует индуцированную окислителями проницаемость легочных сосудов через параклеточные и трансцеллюлярные пути» . Циркуляционные исследования . 105 (7): 676–685, 15 685 после 685. doi : 10.1161 / CIRCRESAHA.109.201673 . PMC 2776728 . PMID 19713536 .  
  15. ^ Гири, CP; Shima, K .; Высокий, BD; Curtis, S .; Сатьямурти, В .; Hanisch, B .; Kim, KS; Копецко, DJ (2011). « Cronobacter spp. (Ранее Enterobacter sakazakii ) проникает и перемещается через культивируемые эпителиальные клетки кишечника человека и эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга человека» . Микробный патогенез . 52 (2): 140–7. DOI : 10.1016 / j.micpath.2011.10.003 . PMID 22023990 . 
  16. ^ Никитас, G .; Deschamps, C .; Диссон, О .; Niault, T .; Cossart, P .; Лекут, М. (2011). «Трансцитоз Listeria monocytogenes через кишечный барьер при специфическом воздействии на доступный для бокаловидных клеток Е-кадгерин» . Журнал экспериментальной медицины . 208 (11): 2263–2277. DOI : 10,1084 / jem.20110560 . PMC 3201198 . PMID 21967767 .  
  17. ^ Лукьяненко, В .; Малюкова, И .; Хаббард, А .; Деланной, М .; Boedeker, E .; Zhu, C .; Cebotaru, L .; Ковбаснюк, О. (2011). «Энтерогеморрагическая инфекция, вызванная Escherichia coli, стимулирует макропиноцитоз токсина 1 Shiga и трансцитоз через эпителиальные клетки кишечника» . AJP: Клеточная физиология . 301 (5): C1140 – C1149. DOI : 10,1152 / ajpcell.00036.2011 . PMC 3213915 . PMID 21832249 .  
  18. ^ Simionescu, N .; Симионеску, М. (1985). «Взаимодействие эндогенных липопротеинов с эндотелием капилляров у спонтанно гиперлипопротеинемических крыс». Микрососудистые исследования . 30 (3): 314–332. DOI : 10.1016 / 0026-2862 (85) 90063-9 . PMID 4088094 . 
  19. ^ Пардридж, WM (1986). «Рецептор-опосредованный перенос пептидов через гематоэнцефалический барьер». Эндокринные обзоры . 7 (3): 314–330. DOI : 10,1210 / edrv-7-3-314 . PMID 3017689 . 
  20. ^ Брайтман, MW; Риз, Т.С. (1969). «Соединения между плотно прилегающими клеточными мембранами в головном мозге позвоночных» . Журнал клеточной биологии . 40 (3): 648–677. DOI : 10,1083 / jcb.40.3.648 . PMC 2107650 . PMID 5765759 .  
  21. ^ Bundgaard, М (1984). «Трехмерная организация плотных контактов в эндотелии капилляров, выявленная с помощью серийной электронной микроскопии». Журнал исследований ультраструктуры . 88 (1): 1–17. DOI : 10.1016 / s0022-5320 (84) 90177-1 . PMID 6545375 . 
  22. ^ Pardridge, WM (2007). «Наркотики, нацеленные на мозг». Фармацевтические исследования . 24 (9): 1733–1744. DOI : 10.1007 / s11095-007-9324-2 . PMID 17554607 . S2CID 845668 .  
  23. ^ Пардридж, WM; Боадо, Р.Дж. (2012). Реинжиниринг биофармацевтических препаратов для адресной доставки через гематоэнцефалический барьер . Методы в энзимологии . 503 . С. 269–292. DOI : 10.1016 / B978-0-12-396962-0.00011-2 . ISBN 9780123969620. PMID  22230573 .
  24. ↑ Yu, Y. Joy; и другие. (2001). «Повышение усвоения терапевтического антитела мозгом за счет снижения его сродства к мишени трансцитоза». Трансляционная медицина науки . 3 (84): 84. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3002230 . PMID 21613623 . S2CID 34161824 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Макромолекулы могут переноситься через листы эпителиальных клеток посредством трансцитоза
  • Трансцитоз IgA
  • Трансцитоз бактерий