Трансляционная гликобиология
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Трансляционная гликобиология или прикладная гликобиология — это раздел гликобиологии и гликохимии, который фокусируется на разработке новых фармацевтических препаратов с помощью гликомики и гликоинженерии . [1] Хотя исследования в этой области сопряжены со многими трудностями, трансляционная гликобиология находит применение в терапевтических гликоконъюгатах , при лечении различных заболеваний костей , а также при разработке терапевтических противораковых вакцин и других целевых методов лечения . [2] [3]Некоторые механизмы действия включают использование гликанов для нацеливания лекарств, инженерное гликозилирование белков для повышения эффективности и использование самих гликанов в качестве лекарств.

Фон

Гликаны , или полисахариды , играют важную роль во многих аспектах биологии, от украшений на клеточных мембранах , участвующих в клеточной передаче сигналов и взаимодействии до посттрансляционных модификаций белков, обеспечивающих функцию. [4] Тем не менее, несмотря на то, что сахара являются наиболее распространенным классом органических молекул, обнаруженных на Земле, изучение их структуры и функций не так хорошо известно, как изучение других биологических молекул, таких как белки и рибонуклеиновые кислоты.. Частично это связано с тем, что гликаны не имеют прямой биосинтетической матрицы в геноме, в отличие от белка, и, таким образом, не были так эффективно выяснены в эпоху геномики . [5] Кроме того, полимерная природа гликанов представляет собой сложную задачу для изучения, поскольку существует множество комбинаций связей (в отличие от ДНК и белков) и множество различных типов моносахаридов и изомеров . [5]

Поскольку гликаны играют ключевую роль в биологии организмов, трансляционная гликобиология стремится использовать их как в качестве мишеней для лекарств , так и в качестве самих лекарств. Новые или улучшенные гликановые продукты появляются по мере того, как все больше узнают о сложной биологической и химической роли, которую играют гликаны, параллельно с достижениями в наборе инструментов для синтеза углеводов .

Терапевтическое использование

Поскольку гликаны играют важную роль в межклеточных взаимодействиях и белках, они служат жизнеспособными мишенями для различных терапевтических взаимодействий. Множественные современные терапевтические средства направлены на то, чтобы воспользоваться их ролью в сигнальных путях и нацелиться на их биосинтез или инженерию родственных гликопротеинов. Эти взаимодействия можно контролировать, стимулируя или ингибируя присутствие тех гликанов, которые опосредуют передачу сигналов, что является механизмом действия ряда существующих лекарств, включая гепарин , эритропоэтин , противовирусные препараты осельтамивир и занамивир , а также вакцину Hib . [6]Кроме того, гликаны сами по себе могут служить лекарствами, и в настоящее время ведутся исследования и разработки для создания более эффективных лекарств.

Ориентация на наркотики

Обзор нескольких типов N-гликанов, которые могут различаться у разных штаммов ВИЧ.

Поверхности раковых клеток часто проявляют аберрантное гликозилирование , которое способствует клеточной пролиферации , метастазированию и прогрессированию опухоли . Однако, поскольку эти гликаны часто отличаются от гликанов, присутствующих в здоровых клетках, они также служат кандидатами на роль биомаркеров рака для использования в диагностике и при разработке таргетных методов лечения, которые различают раковые клетки и нормальную ткань хозяина. Одна из таких терапий включает использование ингибиторов ферментов , нацеленных на те ферменты, которые участвуют в биосинтезе гликанов, связанных с раком. [7] Другим методом лечения является иммунотерапия рака., который направляет иммунную систему на атаку опухолевых клеток, экспрессирующих целевые измененные гликоконъюгаты . [8]

Например, модифицируя антигены CD44 с помощью стереозамещения, запрограммированного гликозилтрансферазой (GPS), можно усилить экспрессию HCELL на поверхности мезенхимальных стволовых клеток человека и гемопоэтических стволовых клеток , эффективно направляя эти клетки в костный мозг их хозяина. [9] Как только мезенхимальные стволовые клетки мигрируют через эндотелий костного мозга , они дифференцируются в остеобласты и начинают участвовать в формировании кости . Этот метод был предложен в качестве потенциального лечения многих заболеваний костей, включая несовершенный остеогенез . [10]

Другие терапевтические меры, связанные с гликанами, включают распознавание эпитопов как для производства вакцины, так и для производства антител . Это представляет интерес, особенно в области вакцин против ВИЧ , поскольку огромное генетическое разнообразие штаммов и высокая степень гликозилирования приводят к большим трудностям в разработке антител, которые связываются с вирусными частицами. [11] Интенсивное гликозилирование этих белков может маскировать пептидные эпитопы, что еще более затрудняет создание антител, нацеленных на определенные участки белков. Поэтому некоторые обратились к трансляционной гликобиологии для разработки антител с использованием полусинтетических и полностью синтетических олигосахаридов в качестве антигенов .. Многие из этих открытий были сосредоточены на поверхностном гликопротеине GP120 , который естественным образом сильно гликозилирован гликанами с высоким содержанием маннозы. [11]

Гликозилирование белков

Маннозо-6-фосфат (слева) и сиаловая кислота (справа) являются распространенными сахаридами, которые обнаруживаются на гликозилированных остатках.

Многие белки гликозилированы по определенным остаткам , что может повлиять на протеом . [12]

Гликаны могут взаимодействовать с рецепторами , что в свою очередь влияет на их клеточную и субклеточную локализацию . Например, цитокины и подгруппа хемокинов представляют собой небольшие сигнальные белки, участвующие в иммунном ответе . [13] Многие из N-связанных гликанов на этих цитокинах играют важную роль в метаболическом обороте, и путем создания гликоформы и ее разветвления можно оказывать благотворное физико -химическое воздействие на иммунный ответ.

Кроме того, гликозилированные белки или гликопротеины могут иметь повышенную устойчивость к деградации протеазами , что увеличивает период полураспада этих белков. Например, было показано , что бета-интерферон важен при лечении рассеянного склероза . Рекомбинантные версии бета-интерферона были получены в Escherichia coli , причем гликозилированная форма более стабильна и устойчива к деградации протеазами, тогда как негликозилированная форма расщепляется гораздо быстрее. [14] Сконструированные гликопротеины также сыграли важную роль в заместительной ферментной терапии (ФЗТ).. Это представляет особый интерес при разработке терапевтических средств для лизосомной болезни накопления . Надлежащая доставка этих ферментов в значительной степени зависит от мечения маннозо-6-фосфатом (M6P) на N-гликанах. [15] Таким образом, конструирование этих N-глианов, например, путем модификации паттернов ветвления, кэпирования сиаловой кислотой , мечения M6P, моносахаридных составляющих и связывания гликозидной связи , может повысить эффективность нацеливания на лизосомы и лучшую доставку в центральную нервную систему. системы через гематоэнцефалический барьер . [15]

2D химическая структура занамивира.

Гликановые низкомолекулярные препараты

Гликаны и молекулы на основе гликанов сами по себе использовались в качестве лекарств. Две основные функции этих препаратов заключаются либо в связывании белка, либо в ингибировании деградации гликозила. [16] Например, модифицированные гликаны, такие как Занамивир и Осельтамивир , были разработаны для связывания с вирусными сиалидазами , которые представляют собой ферменты, играющие ключевую роль в циклах репликации вируса , например, при гриппе . Ингибирование этих сиалидаз приводит к ингибированию почкования вируса и его проникновению в клетки-хозяева. Другие препараты, такие как Миглитол и Акарбоза , служат терапевтическими препаратами для людей с диабетом 2 типа., так как эти модифицированные производные гликана связываются с глюкозидазой и амилазой , помогая контролировать уровень сахара в крови пациента . [16]

Смотрите также

  • Консорциум функциональной гликомики
  • Гликобиология (журнал)

использованная литература

  1. ^ Сакштейн Р. (июнь 2016 г.). «Выполнение постулатов Коха в гликонауке: HCELL, GPS и трансляционная гликобиология» . Гликобиология . 26 (6): 560–570. doi : 10.1093/гликоб/cww026 . ПВК 4847618  . PMID 26933169 . 
  2. ^ Словин С.Ф., Кединг С.Дж., Рагупати Г. (август 2005 г.). «Углеводные вакцины как иммунотерапия рака». Иммунология и клеточная биология . 83 (4): 418–428. doi : 10.1111/j.1440-1711.2005.01350.x . PMID 16033538 . S2CID 40251150 .  
  3. ↑ Уманья П., Жан-Мэре Дж., Мудри Р., Амштутц Х., Бейли Дж. Э. (февраль 1999 г.). «Сконструированные гликоформы IgG1 против нейробластомы с оптимизированной антителозависимой клеточной цитотоксической активностью». Природная биотехнология . 17 (2): 176–180. дои : 10.1038/6179 . PMID 10052355 . S2CID 20078393 .  
  4. ↑ Hudak JE, Bertozzi CR (январь 2014 г.). «Гликотерапия: новые достижения вдохновляют на возрождение гликанов в медицине» . Химия и биология . 21 (1): 16–37. doi : 10.1016/j.chembiol.2013.09.010 . ПМЦ 4111574 . PMID 24269151 .  
  5. ^ a b Март JD (сентябрь 2008 г.). «Единое видение строительных блоков жизни» . Природа клеточной биологии . 10 (9): 1015–1016. doi : 10.1038/ncb0908-1015 . ПВК 2892900 . PMID 18758488 .  
  6. ↑ Hudak JE, Bertozzi CR (январь 2014 г.). «Гликотерапия: новые достижения вдохновляют на возрождение гликанов в медицине» . Химия и биология . 21 (1): 16–37. doi : 10.1016/j.chembiol.2013.09.010 . ПМЦ 4111574 . PMID 24269151 .  
  7. ↑ Pinho SS, Reis CA (сентябрь 2015 г.). «Гликозилирование при раке: механизмы и клинические последствия». Обзоры природы. Рак . 15 (9): 540–555. дои : 10.1038/nrc3982 . PMID 26289314 . 
  8. ^ Васконселос-Дос-Сантос А., Оливейра И.А., Лусена М.К., Мантуано Н.Р., Уилан С.А., Диас В.Б., Тодескини А.Р. (2015). «Биосинтетический механизм, участвующий в аберрантном гликозилировании: многообещающие цели для разработки лекарств против рака» . Границы онкологии . 5 : 138. doi : 10.3389/fonc.2015.00138 . ПВК 4479729 . PMID 26161361 .  
  9. ^ Сакштейн Р. (июнь 2016 г.). «Выполнение постулатов Коха в гликонауке: HCELL, GPS и трансляционная гликобиология» . Гликобиология . 26 (6): 560–570. doi : 10.1093/гликоб/cww026 . ПВК 4847618 . PMID 26933169 .  
  10. ^ Сакштейн Р. (июль 2009 г.). «Стереозамещение, запрограммированное гликозилтрансферазой (GPS), для создания HCELL: разработка дорожной карты для миграции клеток» . Иммунологические обзоры . 230 (1): 51–74. doi : 10.1111/j.1600-065X.2009.00792.x . ПВК 4306344 . PMID 19594629 .  
    • Роберт Саксштейн. «Стереозамещение, запрограммированное гликозилтрансферазой (GPS): управление миграцией клеток с помощью трансляционной гликобиологии» (PDF) . Калифорнийский университет в Сан-Диего . Архивировано из оригинала (PDF) 07 мая 2016 г.
  11. ^ a b Фернандес-Техада А., Хейнс Б.Ф., Данишефски С.Дж. (июнь 2015 г.). «Разработка синтетических вакцин против ВИЧ» . Экспертиза вакцин . 14 (6): 815–831. дои : 10.1586/14760584.2015.1027690 . ПВК 4693608 . PMID 25824661 .  
  12. ↑ Gamblin DP, Scanlan EM, Davis BG (январь 2009 г.). «Синтез гликопротеинов: обновление». Химические обзоры . 109 (1): 131–163. doi : 10.1021/cr078291i . PMID 19093879 . 
  13. ^ Бюттнер М.Дж., Шах С.Р., Саеуи К.Т., Арисс Р., Ярема К.Дж. (2018). «Улучшение иммунотерапии с помощью гликодизайна». Границы в иммунологии . 9 : 2485. doi : 10.3389/fimmu.2018.02485 . PMID 30450094 . 
  14. ↑ Аксфорд Дж., Алави А., Каммингс Р., Лаук Г., Опденаккер Г., Рейс С., Радд П. (октябрь 2019 г.). «Трансляционная гликобиология: от скамейки к постели» . Журнал Королевского медицинского общества . 112 (10): 424–427. дои : 10.1177/0141076819865863 . ПВК 6794674 . PMID 31526214 .  
  15. ^ a b Oh DB (август 2015 г.). «Стратегии гликоинженерии для разработки терапевтических ферментов с повышенной эффективностью для лечения лизосомных болезней накопления» . Отчеты БМБ . 48 (8): 438–444. doi : 10.5483/BMBRep.2015.48.8.101 . ПВК 4576951 . PMID 25999178 .  
  16. ^ a b Hudak JE, Bertozzi CR (январь 2014 г.). «Гликотерапия: новые достижения вдохновляют на возрождение гликанов в медицине» . Химия и биология . 21 (1): 16–37. doi : 10.1016/j.chembiol.2013.09.010 . ПМЦ 4111574 . PMID 24269151 .  
Получено с https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Translational_glycobiology&oldid=1081206596 "
Contribute a better translation