Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с целевой терапии )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Пациенты и их болезни составлены по профилю, чтобы определить наиболее эффективное лечение для их конкретного случая.

Таргетная терапия или молекулярно-целенаправленная терапия является одним из основных методов лечения ( фармакотерапии ) рака , другими являются гормональная терапия и цитотоксическая химиотерапия . Как форма молекулярной медицины , таргетная терапия блокирует рост раковых клеток , вмешиваясь в определенные целевые молекулы, необходимые для канцерогенеза и роста опухоли [1], а не просто вмешиваясь во все быстро делящиеся клетки (например, при традиционной химиотерапии).). Поскольку большинство агентов для таргетной терапии являются биофармацевтическими препаратами , термин « биологическая терапия» иногда является синонимом таргетной терапии при использовании в контексте терапии рака (и, таким образом, отличается от химиотерапии, то есть цитотоксической терапии). Однако способы можно комбинировать; Конъюгаты антитело-лекарственное средство объединяют биологические и цитотоксические механизмы в одну таргетную терапию.

Другая форма таргетной терапии включает использование наноинженерных ферментов для связывания с опухолевой клеткой, так что естественный процесс разложения клеток организма может переваривать клетку, эффективно удаляя ее из организма.

Ожидается, что прицельные методы лечения рака будут более эффективными, чем старые методы лечения, и менее вредными для нормальных клеток. Многие виды таргетной терапии являются примерами иммунотерапии (с использованием иммунных механизмов для терапевтических целей), разработанной в области иммунологии рака . Таким образом, как иммуномодуляторы они представляют собой один из типов модификаторов биологического ответа .

Наиболее успешными целевыми методами лечения являются химические образования, которые нацелены или предпочтительно нацелены на белок или фермент, несущие мутацию или другое генетическое изменение, специфичное для раковых клеток и не обнаруженное в нормальной ткани хозяина. Одним из наиболее успешных терапевтических средств молекулярного таргетинга является гливек, который представляет собой ингибитор киназы с исключительным сродством к онкофузионному белку BCR-Abl, который является сильным фактором туморогенеза при хроническом миелогенном лейкозе . Хотя Гливек используется и по другим показаниям, он наиболее эффективен против BCR-Abl. Другие примеры молекулярной терапии, направленной на мутантные онкогены, включают PLX27892, который нацелен на мутантный B-raf при меланоме.

Есть целевые методы лечения рака легких , колоректальный рак , рак головы и шеи , рак молочной железы , множественная миелома , лимфома , рак предстательной железы , меланомы и других видов рака. [2] [3]

Биомаркеры обычно требуются для помощи в выборе пациентов, которые, вероятно, будут реагировать на данную таргетную терапию. [4]

Совместная терапия включает использование одного или нескольких терапевтических средств, нацеленных на несколько мишеней, например PI3K и MEK, в попытке вызвать синергетический ответ [5] и предотвратить развитие лекарственной устойчивости. [6] [7]

Окончательные эксперименты, которые показали, что таргетная терапия может обратить вспять злокачественный фенотип опухолевых клеток, включали обработку Her2 / neu трансформированных клеток моноклональными антителами in vitro и in vivo лабораторией Марка Грина, о которых сообщалось в 1985 году [8].

Некоторые оспаривают использование этого термина, заявляя, что препараты, обычно связанные с этим термином, недостаточно избирательны. [9] Иногда в пугающих кавычках встречается фраза : «таргетная терапия». [10] Таргетная терапия также может быть описана как «химиотерапия» или «нецитотоксическая химиотерапия», поскольку «химиотерапия» строго означает только «лечение химическими веществами». Но в типичном медицинском и общем использовании «химиотерапия» теперь в основном используется специально для «традиционной» цитотоксической химиотерапии.

Типы [ править ]

Основными категориями таргетной терапии в настоящее время являются малые молекулы и моноклональные антитела .

Маленькие молекулы [ править ]

Механизм иматиниба

Многие из них являются ингибиторами тирозинкиназы .

  • Иматиниб (Gleevec, также известный как STI-571) одобрен для лечения хронического миелолейкоза , опухоли стромы желудочно-кишечного тракта и некоторых других типов рака. Ранние клинические испытания показывают, что иматиниб может быть эффективным при лечении протуберанской дерматофибросаркомы .
  • Гефитиниб (Iressa, также известный как ZD1839) нацелен на тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и одобрен в США для лечения немелкоклеточного рака легких .
  • Эрлотиниб (продается как Tarceva). Эрлотиниб ингибирует рецептор эпидермального фактора роста , [11] и работает через аналогичный механизм в качестве гефитиниба. Было показано, что эрлотиниб увеличивает выживаемость при метастатическом немелкоклеточном раке легкого при использовании в качестве терапии второй линии. Из-за этого открытия эрлотиниб заменил гефитиниб в этом случае.
  • Сорафениб (Нексавар) [12]
  • Сунитиниб (Сутент)
  • Дазатиниб (Спрайсел)
  • Лапатиниб (Тыкерб)
  • Нилотиниб (Тасигна)
  • Бортезомиб (Велкейд) - это лекарство- ингибитор протеасом , вызывающее апоптоз , которое вызывает гибель раковых клеток за счет взаимодействия с белками. Он одобрен в США для лечения множественной миеломы , не поддающейся лечению другими методами.
  • Селективный модулятор рецептора эстрогена тамоксифен был описан в качестве основы целенаправленной терапии. [13]
  • Ингибиторы янус-киназы , например, тофацитиниб, одобренный FDA
  • Ингибиторы ALK , например кризотиниб
  • Ингибиторы Bcl-2 (например, обатоклакс в клинических испытаниях, навитоклакс и госсипол . [14])
  • Ингибиторы PARP (например, Инипариб, Олапариб в клинических испытаниях)
  • Ингибиторы PI3K (например, перифозин в исследовании III фазы)
  • Апатиниб является селективным ингибитором рецептора 2 VEGF , который в клинических испытаниях показал обнадеживающую противоопухолевую активность при широком спектре злокачественных новообразований. [15] Апатиниб в настоящее время находится в стадии клинической разработки для лечения метастатической карциномы желудка , метастатического рака груди и прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномы . [16]
  • Зоптарелин доксорубицин (AN-152) , доксорубицин, связанный с [D-Lys (6)] - LHRH , результаты фазы II для рака яичников. [17]
  • Ингибиторы Braf ( вемурафениб , дабрафениб , LGX818 ), используемые для лечения метастатической меланомы , содержащей мутацию BRAF V600E
  • Ингибиторы MEK ( траметиниб , MEK162 ) используются в экспериментах, часто в комбинации с ингибиторами BRAF для лечения меланомы.
  • Ингибиторы CDK , например PD-0332991 , LEE011, в клинических испытаниях
  • Ингибиторы Hsp90 , некоторые проходят клинические испытания
  • салиномицин продемонстрировал эффективность в уничтожении раковых стволовых клеток как в лабораторных, так и в естественных опухолях груди у мышей.
  • VAL-083 (диангидрогалактитол), «первый в своем классе» агент для нацеливания на ДНК с уникальным бифункциональным механизмом сшивания ДНК. [18] [19] Клинические испытания, спонсируемые NCI , продемонстрировали клиническую активность против ряда различных видов рака, включая глиобластому , рак яичников и рак легких . VAL-083 в настоящее время проходит фазы 2 и 3 клинических испытаний в качестве потенциального средства лечения глиобластомы (GBM) и рака яичников. По состоянию на июль 2017 года зарегистрировано четыре различных испытания ВАЛ-083. [20]

Конъюгаты низкомолекулярных лекарств [ править ]

  • Винтафолид представляет собой низкомолекулярный конъюгат с лекарственным средством, состоящий из небольшой молекулы, нацеленной на рецептор фолиевой кислоты. В настоящее время он проходит клинические испытания для лечения резистентного к платине рака яичников (исследование PROCEED) и исследование фазы 2b (исследование TARGET) при немелкоклеточной карциноме легкого (НМРЛ). [21]

Ингибиторы серин / треонинкиназы (малые молекулы) [ править ]

  • Темсиролимус (торисел)
  • Эверолимус (Афинитор)
  • Вемурафениб (Зелбораф)
  • Траметиниб (Мекинист)
  • Дабрафениб (Тафинлар)

Моноклональные антитела [ править ]

Основная статья: терапия моноклональными антителами

Некоторые из них находятся в разработке, а некоторые получили лицензии FDA и Европейской комиссии. Примеры лицензированных моноклональных антител включают:

  • Пембролизумаб ( Кейтруда ) связывается с белками PD-1, обнаруженными на Т-клетках. Пембролизумаб блокирует PD-1 и помогает иммунной системе убивать раковые клетки. [22] Он используется для лечения меланомы , лимфомы Ходжкина , немелкоклеточной карциномы легкого и некоторых других типов рака. [23]
  • Ритуксимаб нацелен на CD20, обнаруженный на В-клетках. Используется при неходжкинской лимфоме.
  • Трастузумаб нацелен на рецептор Her2 / neu (также известный как ErbB2), экспрессируемый при некоторых типах рака груди.
  • Алемтузумаб
  • Цетуксимаб нацелен на рецептор эпидермального фактора роста ( EGFR ). Он одобрен для использования при лечении метастатического колоректального рака [24] [25] и плоскоклеточного рака головы и шеи . [26] [27]
  • Панитумумаб также нацелен на EGFR. Он одобрен для использования при лечении метастатического колоректального рака .
  • Бевацизумаб нацелен на циркулирующий лиганд VEGF. Он одобрен для использования в лечении рака толстой кишки , рака молочной железы , немелкоклеточного рака легкого , а также исследовано в лечении саркомы . Было рекомендовано его использование для лечения опухолей головного мозга . [28]
  • Ипилимумаб (Ервой)

Многие конъюгаты антитело-лекарство (ADC) находятся в стадии разработки. См. Также ADEPT (антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия).

Прогресс и будущее [ править ]

В США, Национальный институт рака «с молекулярными мишенями Программы развития (ССПР) ставит перед собой целью выявить и оценить молекулярные мишени , которые могут быть кандидатами на разработку лекарственных средств.

См. Также [ править ]

  • Химиотерапия рака в анамнезе # Таргетная терапия
  • Адресная доставка лекарств
  • Таргетная молекулярная терапия нейробластомы
  • Таргетная терапия рака легких
  • Лечение рака легких # Таргетная терапия
  • Нацеленные ковалентные ингибиторы

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Определение таргетной терапии - Словарь терминов NCI по раку» .
  2. ^ "Целенаправленная терапия рака" . Национальный институт рака .
  3. ^ Хиви, Сьюзен; О'Бирн, Кеннет Дж .; Гейтли, Кэти (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного нацеливания пути PI3K / AKT / mTOR в NSCLC». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–456. DOI : 10.1016 / j.ctrv.2013.08.006 . ISSN 1532-1967 . PMID 24055012 .  
  4. ^ Син, Николас Ли-Сюнь; Юн, Вэй-Пэн; Го, Бун-Шер; Ли, Су-Чин (2016-08-01). «Развивающийся ландшафт молекулярного профилирования опухолей для персонализированной терапии рака: всесторонний обзор». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарств . 12 (8): 911–922. DOI : 10.1080 / 17425255.2016.1196187 . ISSN 1744-7607 . PMID 27249175 .  
  5. ^ Хиви, Сьюзен; О'Бирн, Кеннет Дж .; Гейтли, Кэти (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного нацеливания пути PI3K / AKT / mTOR в NSCLC». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–456. DOI : 10.1016 / j.ctrv.2013.08.006 . ISSN 1532-1967 . PMID 24055012 .  
  6. ^ Хиви, Сьюзен; Доулинг, Пол; Мур, Джиллиан; Барр, Мартин П .; Келли, Ниамх; Махер, Стивен Дж .; Кафф, Шинейд; Финн, Стивен П .; О'Бирн, Кеннет Дж .; Гейтли, Кэти (26 января 2018 г.). «Разработка и характеристика панели фосфатидилинозитид-3-киназы - млекопитающих-мишеней устойчивых к ингибитору рапамицина линий клеток рака легких» . Научные отчеты . 8 (1): 1652. Bibcode : 2018NatSR ... 8.1652H . DOI : 10.1038 / s41598-018-19688-1 . ISSN 2045-2322 . PMC 5786033 . PMID 29374181 .   
  7. ^ Хиви, Сьюзен; Годвин, Питер; Бэрд, Энн-Мари; Барр, Мартин П .; Умедзава, Кадзуо; Кафф, Синеад; Финн, Стивен П .; О'Бирн, Кеннет Дж .; Гейтли, Кэти (октябрь 2014 г.). «Стратегическое нацеливание оси PI3K-NFκB в цисплатин-резистентном НМРЛ» . Биология и терапия рака . 15 (10): 1367–1377. DOI : 10,4161 / cbt.29841 . ISSN 1555-8576 . PMC 4130730 . PMID 25025901 .   
  8. ^ Perantoni АО, Райс JM, Рид CD, Watatani M, Венка ML (сентябрь 1987). «Активированные последовательности онкогенов neu в первичных опухолях периферической нервной системы, индуцированные у крыс трансплацентарным воздействием этилнитрозомочевины» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 84 (17): 6317–6321. Bibcode : 1987PNAS ... 84.6317P . DOI : 10.1073 / pnas.84.17.6317 . PMC 299062 . PMID 3476947 .  
    Дребин Дж. А., Линк В. К., Вайнберг Р. А., Грин М. И. (декабрь 1986 г.). «Ингибирование роста опухоли с помощью моноклонального антитела, реактивного с опухолевым антигеном, кодируемым онкогеном» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 83 (23): 9129–9133. Bibcode : 1986PNAS ... 83.9129D . DOI : 10.1073 / pnas.83.23.9129 . PMC  387088 . PMID  3466178 .
    Дребин Дж. А., Линк В. К., Стерн Д. Ф., Вайнберг Р. А., Грин М. И. (июль 1985 г.). «Понижающая модуляция белкового продукта онкогена и реверсия трансформированного фенотипа с помощью моноклональных антител». Cell . 41 (3): 697–706. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (85) 80050-7 . PMID  2860972 .
  9. ^ Жуков Н.В., Тюляндин SA (май 2008). «Таргетная терапия при лечении солидных опухолей: практика противоречит теории» . Биохимия Моск . 73 (5): 605–618. DOI : 10.1134 / S000629790805012X . PMID 18605984 . 
  10. ^ Markman M (2008). «Перспективы и опасности« таргетной терапии »распространенного рака яичников» . Онкология . 74 (1–2): 1–6. DOI : 10.1159 / 000138349 . PMID 18536523 . 
  11. ^ Katzel JA, Fanucchi MP, Li Z (январь 2009). «Последние достижения новой таргетной терапии немелкоклеточного рака легкого» . J Hematol Oncol . 2 (1): 2. DOI : 10,1186 / 1756-8722-2-2 . PMC 2637898 . PMID 19159467 .  
  12. Перейти ↑ Lacroix, Marc (2014). Целенаправленная терапия рака . Hauppauge, Нью-Йорк: Издательство Nova Sciences. ISBN 978-1-63321-687-7.
  13. ↑ Jordan VC (январь 2008 г.). «Тамоксифен: катализатор перехода к таргетной терапии» . Евро. J. Рак . 44 (1): 30–38. DOI : 10.1016 / j.ejca.2007.11.002 . PMC 2566958 . PMID 18068350 .  
  14. ↑ Warr MR, Shore GC (декабрь 2008 г.). «Низкомолекулярные антагонисты Bcl-2 как таргетная терапия в онкологии» . Curr Oncol . 15 (6): 256–61. DOI : 10,3747 / co.v15i6.392 . PMC 2601021 . PMID 19079626 .  
  15. ^ Li J, Zhao X, Chen L и др. (2010). «Безопасность и фармакокинетика нового селективного ингибитора рецептора-2 фактора роста эндотелия сосудов YN968D1 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями» . BMC Рак . 10 : 529. DOI : 10.1186 / 1471-2407-10-529 . PMC 2984425 . PMID 20923544 .  
  16. ^ "Апатиниб" . Clinicaltrials.gov .
  17. ^ "Фаза II исследования AEZS-108 (AN-152), целевого цитотоксического аналога LHRH, у пациентов с LHRH рецептор-положительным платинорезистентным раком яичников" . 2010 г.
  18. ^ «Молекулярные механизмы диангидрогалактита (VAL-083) в преодолении химиорезистентности при глиобластоме» . Американская ассоциация исследований рака . Бейбей Чжай, Анна Гобилевска, Энн Стейно, Джеффри А. Бача, Деннис М. Браун, Симона Никлоу и Мадс Даугард.
  19. ^ "Реакция повреждения ДНК на диангидрогалактит (VAL-083) в клетках немелкоклеточного рака легкого с дефицитом р53" . Американская ассоциация исследований рака . Энн Стейно, Гуанган Хе, Джеффри А. Бача, Деннис М. Браун и Захид Сиддик.
  20. ^ "Клинические испытания VAL-083" . ClinicalTrials.Gov . Национальные институты здоровья США.
  21. ^ «Мерк, эндоцит в разработке» . dddmag.com . 25 апреля 2012 г.
  22. ^ "Кейтруда" . Национальный институт рака. 2011-02-02.
  23. ^ «Использование пембролизумаба при раке» . Национальный институт рака. 2014-09-18.
  24. ^ «Therascreen KRAS RGQ PCR Kit - P110030». Одобрения и разрешения на устройства . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 2012-07-06.
  25. ^ Европейское агентство по лекарствам (июнь 2014 г.). «Сводка характеристик продукта Erbitux® (PDF)», 2015-11-19.
  26. ^ «Цетуксимаб (Эрбитукс). О Центре оценки и исследований лекарственных средств. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 2015-11-16.
  27. ^ «Merck KGaA: Европейская комиссия одобрила Erbitux для использования в качестве первой линии при раке головы и шеи» 2015-11-16
  28. ↑ Поллак, Эндрю (31 марта 2009 г.). «Панель FDA поддерживает Авастин для лечения опухоли головного мозга» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 13 августа 2009 .

Внешние ссылки [ править ]

  • База данных целевой терапии (TTD) [1] из проекта молекулярной карты меланомы [2]
  • Целевая терапия Информационный бюллетень Национального института рака США
  • Молекулярная онкология: рецепторная терапия. Специальный выпуск журнала «Клиническая онкология» (10 апреля 2005 г.), посвященный таргетным методам лечения рака
  • Ориентация на таргетную терапию Медицинский журнал Новой Англии (2004)
  • Лечение опухолей лекарственным маслом каннабиса - список публикаций из Испании