Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Занамивир
Занамивир structure.svg
Клинические данные
Произношение/ Г ə п æ м ɪ v ɪər /
Торговые наименованияРеленца
AHFS / Drugs.comМонография

Категория беременности
  • AU : B1
Пути
администрирования		Вдыхание, в / в
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
Фармакокинетические данные
Биодоступность2% (устно)
Связывание с белками<10%
МетаболизмНезначительный
Ликвидация Период полувыведения2,5–5,1 часов
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.218.632 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 12 H 20 N 4 O 7
Молярная масса332,313  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  (проверять)

Zanamivir это препарат , используемый для лечения и профилактики гриппа , вызванного гриппом A и вирусов B . Это ингибитор нейраминидазы, разработанный австралийской биотехнологической фирмой Biota Holdings. Он был лицензирован Glaxo в 1990 году и одобрен в США в 1999 году только для использования в качестве лекарства от гриппа. В 2006 году он был одобрен для профилактики гриппа A и B. [1] Занамивир был первым коммерчески разработанным ингибитором нейраминидазы. В настоящее время он продается GlaxoSmithKline под торговым названием Relenza в виде порошка для оральной ингаляции.

Медицинское использование [ править ]

Занамивир используется для лечения инфекций, вызванных вирусами гриппа A и B, но для здоровых людей его польза в целом невелика. Это снижает риск развития симптоматического, но не бессимптомного гриппа. Сочетание диагностической неопределенности, риска устойчивости к вирусным штаммам, возможных побочных эффектов и финансовых затрат перевешивает небольшие преимущества занамивира для профилактики и лечения здоровых людей. [2] По состоянию на 2009 год ни один грипп в США не проявил никаких признаков устойчивости. [3] С тех пор гены, экспрессирующие устойчивость к занамивиру, были обнаружены у китайцев, инфицированных птичьим гриппом A H7N9 во время лечения занамивиром. [4]

Лечение [ править ]

У здоровых в остальном людей польза в целом невелика. [2] Занамивир сокращает продолжительность симптомов гриппоподобного заболевания (неподтвержденный грипп или «грипп») менее чем на сутки. У детей с астмой не было явного влияния на время до первого облегчения симптомов. [5] Неясно, влияет ли это на риск потребности в госпитализации или на риск смерти. [2] Нет доказательств того, что занамивир снижает количество госпитализаций, пневмонии и других осложнений гриппа, таких как бронхит , инфекция среднего уха и синусит . [5] [6] Занамивир не снизил риск опосредованной самим исследователемпневмония или рентгенологически подтвержденная пневмония у взрослых. Влияние на пневмонию у детей также было незначительным. [7]

Профилактика [ править ]

Доказательства от слабых до умеренных указывают на то, что это снижает риск заражения гриппом на 1–12% у тех, кто подвергается воздействию. [2] Профилактические испытания показали, что занамивир снижает риск симптоматического гриппа у отдельных лиц и домашних хозяйств, но не было доказательств его влияния на бессимптомный грипп или другие гриппоподобные заболевания. Также не было доказательств снижения риска передачи вируса гриппа от человека к человеку. [5] Доказательства преимуществ профилактики гриппа у детей недостаточны, что вызывает опасения по поводу предвзятости публикации в литературе. [8]

Сопротивление [ править ]

По состоянию на 2009 год ни один грипп в США не проявил никаких признаков устойчивости. [3] мета-анализ с 2011 года показал , что занамивир сопротивления было редко. [9] У некоторых людей (например, с ослабленным иммунитетом ) устойчивость к противовирусным препаратам может возникать во время или после лечения противовирусными препаратами . [10] В 2013 году гены, экспрессирующие устойчивость к занамивиру (и осельтамивиру ), были обнаружены у китайских пациентов, инфицированных птичьим гриппом A H7N9. [4]

Побочные эффекты [ править ]

Дозирование ограничено путем ингаляции. Это ограничивает его использование, так как лечение астматиков может вызвать бронхоспазм . [11] В 2006 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) обнаружило, что у некоторых пациентов после первоначального одобрения препарата Реленза были зарегистрированы проблемы с дыханием (бронхоспазм), включая летальный исход. Большинство этих пациентов страдали астмой или хронической обструктивной болезнью легких. Таким образом, Relenza не рекомендуется для лечения или профилактики сезонного гриппа у лиц с астмой или хронической обструктивной болезнью легких. [12] В 2009 году вкладыш занамивира в упаковку содержал предупредительную информацию о риске бронхоспазма у пациентов с респираторными заболеваниями. [13]GlaxoSmithKline (GSK) и FDA уведомили медицинских работников об отчете о смерти пациента с гриппом, получившего ингаляционный порошок занамивира, который растворяли и вводили с помощью искусственной вентиляции легких. [14]

У взрослых в исследованиях не было повышенного риска нежелательных явлений, о которых сообщалось. Доказательств возможного вреда, связанного с лечением детей занамивиром, было мало. [5] Не известно, что занамивир вызывает токсические эффекты и имеет низкое системное воздействие на организм человека. [15]

Механизм действия [ править ]

Zanamivir работает путем связывания с активным сайтом в нейраминидазы белка, что делает вирус гриппа не в состоянии избежать его клетки - хозяина и заражают других. [16] Он также является ингибитором репликации вируса гриппа in vitro и in vivo . В клинических испытаниях было обнаружено, что занамивир снижает время исчезновения симптомов на 1,5 дня, если лечение было начато в течение 48 часов с момента появления симптомов.

Биодоступность занамивир составляет 2%. После ингаляции занамивир концентрируется в легких и ротоглотке , где до 15% дозы абсорбируется и выводится с мочой. [17]

История [ править ]

Занамивир был впервые произведен в 1989 году учеными под руководством Питера Колмана [18] [19] и Джозефа Варгезе [20] из австралийского CSIRO в сотрудничестве с Викторианским фармацевтическим колледжем и Университетом Монаша . Занамивир был первым из ингибиторов нейраминидазы . Открытие было первоначально профинансировано австралийской биотехнологической компанией Biota и было частью продолжающейся программы Biota по разработке противовирусных агентов посредством рационального дизайна лекарств . Его стратегия основывалась на наличии структуры нейраминидазы гриппа с помощью рентгеновской кристаллографии.. Еще в 1974 году было известно, что 2-дезокси-2,3-дидегидро- N- ацетилнейраминовая кислота (DANA), аналог сиаловой кислоты , является ингибитором нейраминидазы. [21]

Методы компьютерной химии использовались для исследования активного центра фермента в попытке создать производные DANA, которые будут прочно связываться с аминокислотными остатками каталитического сайта, поэтому будут мощными и специфическими ингибиторами фермента. Программное обеспечение GRID от Molecular Discovery использовалось для определения энергетически выгодных взаимодействий между различными функциональными группами и остатками в каньоне каталитического сайта. Это исследование показало, что в активном центре нейраминидазы возникает отрицательно заряженная зона, которая совпадает с C 4гидроксильная группа ДАНА. Таким образом, этот гидроксил заменяется положительно заряженной аминогруппой; Было показано, что 4-амино DANA в 100 раз лучше в качестве ингибитора, чем DANA, благодаря образованию солевого мостика с консервативной глутаминовой кислотой (119) в активном центре. Было также замечено, что Glu 119 находится на дне консервативного кармана в активном сайте, который достаточно велик для размещения более крупной, но более базовой функциональной группы гуанидина . [22] Результатом стал занамивир, аналог нейраминидазы в переходном состоянии. [23]

Поскольку Biota была небольшой компанией, у нее не было ресурсов, чтобы самостоятельно вывести занамивир на рынок. В 1990 году патентные права на занамивир были переданы компании Glaxo, ныне GlaxoSmithKline (GSK). Лицензионное соглашение давало Biota право на получение роялти в размере 7% от продаж занамивира Glaxo.

В 1999 году продукт был одобрен для продажи в США и Европе для лечения гриппа A и B. Консультативный комитет FDA 13 голосами против 4 рекомендовал не одобрять его, поскольку он неэффективен и не более эффективен. чем плацебо, когда пациенты принимали другие препараты, такие как парацетамол. Но руководство FDA отклонило комитет и раскритиковало его рецензента, биостатиста Майкла Элашова. Обзор осельтамивира, который в то время также находился в процессе утверждения, был отозван у него и передан другому лицу. [24] В 2006 году занамивир был одобрен в США и Европе для профилактики гриппа A и B. [1]

Хотя занамивир был первым ингибитором нейраминидазы, появившимся на рынке, он всего на несколько месяцев опередил второго участника, осельтамивира (Тамифлю), в составе пероральной капсулы.

Когда занамивир впервые поступил в продажу в США в 1999/2000 году, он занял лишь 25% рынка противовирусных препаратов от гриппа, несмотря на масштабную рекламную кампанию. К концу этого сезона Тамифлю был лучше занамивира 3: 1. В течение этого сезона занамивир получил всемирные предупреждения о безопасности, связанные с риском бронхоспазма и смерти. После этого Glaxo сократила продажи занамивира, и доминирование Тамифлю увеличилось. Занамивир на сумму более 20 миллионов долларов США, проданный Glaxo в первый сезон в США, был возвращен компании в следующие два сезона, поскольку его продажи пациентам были намного меньше, чем ожидалось.

Компания Biota начала судебное разбирательство в 2004 году, утверждая, что сокращение продаж занамивира компанией Glaxo является нарушением контракта. Biota потребовала от Glaxo около 700 миллионов австралийских долларов . После того, как Biota потратила четыре года, пытаясь продвинуть свое дело, и понесла судебные издержки в размере 50 миллионов австралийских долларов, в июле 2008 года компания отказалась от иска, взыскав лишь 20 миллионов австралийских долларов, включая судебные издержки после урегулирования при посредничестве. Биота отказалась от ранее сделанного Glaxo тактического предложения в размере 75 миллионов австралийских долларов плюс судебные издержки.

В августе 2006 года Германия объявила, что закупит 1,7 миллиона доз занамивира в рамках своей стратегии подготовки против птичьего гриппа. «Покупка Германии показывает, что страны начинают сбалансированно относиться к готовности к гриппу», - сказал Саймон Такер, руководитель исследований в Мельбурнской компании Biota, где изначально был разработан занамивир. [16]

В апреле 2009 года было зарегистрировано много случаев свиного гриппа (вируса типа H1N1) в США и Мексике. Занамивир - один из двух препаратов, назначаемых для его лечения. В исследовании, опубликованном в июне 2009 г., подчеркивалась настоятельная необходимость увеличения запасов осельтамивира дополнительными противовирусными препаратами, включая занамивир, на основе оценки эффективности этих препаратов в сценарии, согласно которому нейраминидаза (NA) свиного гриппа H1N1 2009 г. должна была приобрести Мутация устойчивости к тамифлю (His274Tyr), которая в настоящее время широко распространена в 99,6% всех протестированных сезонных штаммов H1N1. [25]

В январе 2011 года GSK объявила, что начнет фазу III испытаний занамивира для внутривенного введения в исследовании, которое будет охватывать 20 стран Северного и Южного полушарий. [26]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «FDA утверждает второй препарат для профилактики гриппа A и B у взрослых и детей. Пресс-релиз FDA от 29 марта 2006 г.» . FDA.
  2. ^ a b c d Michiels, B .; Van Puyenbroeck, K .; Verhoeven, V .; Vermeire, E .; Коенен, С. (2013). «Значение ингибиторов нейраминидазы для профилактики и лечения сезонного гриппа: систематический обзор систематических обзоров» . PLOS One . 8 (4): e60348. Bibcode : 2013PLoSO ... 860348M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0060348 . PMC 3614893 . PMID 23565231 .  
  3. ^ a b «Сезон гриппа 2008-2009 гг., 32 неделя до 15 августа 2009 г.» . Активность гриппа и эпиднадзор . Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). 21 августа 2009 г.
  4. ^ a b Hu, Y .; Lu, S .; Песня, З .; Wang, W .; Hao, P .; Li, J .; Чжан, X .; Иены, HL; Ши, Б .; Li, T .; Guan, W .; Xu, L .; Liu, Y .; Wang, S .; Чжан, X .; Tian, ​​D .; Zhu, Z .; He, J .; Хуанг, К .; Chen, H .; Zheng, L .; Li, X .; Ping, J .; Канг, Б .; Xi, X .; Жа, Л .; Li, Y .; Zhang, Z .; Peiris, M .; Юань, З. (2013). «Связь между неблагоприятным клиническим исходом заболевания человека, вызванным новым вирусом гриппа H7N9, и устойчивым выделением вируса и возникновением устойчивости к противовирусным препаратам». Ланцет . 381 (9885): 2273–2279. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (13) 61125-3 . PMID 23726392 . 
  5. ^ а б в г Джефферсон, Т. Джонс, Массачусетс; Доши, П; Дель Мар, CB; Hama, R; Томпсон, MJ; Спенсер, EA; Онакпоя, я; Махтани, КР; Nunan, D; Ховик, Дж; Хенеган, CJ (10 апреля 2014 г.). «Ингибиторы нейраминидазы для профилактики и лечения гриппа у здоровых взрослых и детей» (PDF) . Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD008965. DOI : 10.1002 / 14651858.CD008965.pub4 . PMC 6464969 . PMID 24718923 .   
  6. ^ Хенеган, CJ; Онакпоя, я; Томпсон, М; Спенсер, EA; Джонс, М; Джефферсон, Т. (9 апреля 2014 г.). «Занамивир от гриппа у взрослых и детей: систематический обзор отчетов о клинических исследованиях и резюме комментариев регулирующих органов» . BMJ (под ред. Клинических исследований) . 348 : g2547. DOI : 10.1136 / bmj.g2547 . PMC 3981976 . PMID 24811412 .  
  7. ^ Хенеган, CJ; Onakpoya, I .; Томпсон, М .; Спенсер, EA; Jones, M .; Джефферсон, Т. (9 апреля 2014 г.). «Занамивир от гриппа у взрослых и детей: систематический обзор отчетов о клинических исследованиях и резюме комментариев регулирующих органов» . BMJ . 348 (апрель 09, 2): g2547. DOI : 10.1136 / bmj.g2547 . PMC 3981976 . PMID 24811412 .  
  8. ^ Ван, К; Шун-Шин, М; Gill, P; Perera, R; Харден, А (18 апреля 2012 г.). «Ингибиторы нейраминидазы для профилактики и лечения гриппа у детей (только опубликованные испытания)» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD002744. DOI : 10.1002 / 14651858.CD002744.pub4 . PMC 6599832 . PMID 22513907 .  
  9. ^ Торлунд, Кристиан; Авад, Тахани; Бойвин, Гай; Табане, Лехана (2011). «Систематический обзор устойчивости гриппа к ингибиторам нейраминидазы» . BMC Инфекционные болезни . 11 (1): 134. DOI : 10,1186 / 1471-2334-11-134 . PMC 3123567 . PMID 21592407 .  
  10. ^ «Противовирусные препараты от гриппа: Резюме для клиницистов» . CDC. 2018-05-11 . Проверено 21 апреля 2014 года .
  11. ^ Hayden FG (декабрь 2001). «Перспективы использования противовирусных препаратов во время пандемии гриппа» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 356 (1416): 1877–84. DOI : 10.1098 / rstb.2001.1007 . PMC 1088564 . PMID 11779387 .  
  12. ^ «FDA одобряет второй препарат для профилактики гриппа A и B у взрослых и детей» . Пресс-релиз FDA.
  13. ^ «Безопасное и надлежащее использование лекарств от гриппа» . Консультации по общественному здравоохранению (лекарства) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). 30 апреля 2009 года в архив с оригинала на 2009-11-04 . Проверено 11 ноября 2009 .
  14. ^ https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm186081.htm
  15. ^ Фройнд, B; Гравенштейн, S; Эллиотт, М; Миллер, I (октябрь 1999 г.). «Занамивир: обзор клинической безопасности». Безопасность лекарств . 21 (4): 267–81. DOI : 10.2165 / 00002018-199921040-00003 . PMID 10514019 . 
  16. ^ a b Сираноски D (сентябрь 2005 г.). «Угроза пандемии возвращает к жизни лекарство от гриппа» . Природная медицина . 11 (9): 909. DOI : 10.1038 / nm0905-909 . PMID 16145557 . 
  17. ^ Moscona A (сентябрь 2005). «Ингибиторы нейраминидазы при гриппе» . Медицинский журнал Новой Англии . 353 (13): 1363–73. DOI : 10.1056 / NEJMra050740 . PMID 16192481 . 
  18. ^ Varghese, JN; Laver, WG; Колман, PM (1983). «Структура нейраминидазы гликопротеинового антигена вируса гриппа при разрешении 2,9». Природа . 303 (5912): 35–40. DOI : 10.1038 / 303035a0 . PMID 6843658 . 
  19. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 4 октября 2013 года . Проверено 2 октября 2013 года .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  20. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 5 октября 2013 года . Проверено 2 октября 2013 года .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  21. ^ Мейндл Р, Бодо О, Р Палеза, Шульман Дж, Таппите Н (апрель 1974 г.). «Ингибирование активности нейраминидазы производными 2-дезокси-2,3-дегидро-N-ацетилнейраминовой кислоты». Вирусология . 58 (2): 457–63. DOI : 10.1016 / 0042-6822 (74) 90080-4 . PMID 4362431 . 
  22. Перейти ↑ Laver, Graeme (1 марта 2007 г.). «Лекарства от гриппа - путь к открытиям» . Образование в области химии . Vol. 44 нет. 2. Королевское химическое общество . С. 48–52. ISSN 0013-1350 . Проверено 19 июня 2018 . 
  23. ^ фон Ицштейн, М; Ву, Вайоминг; Кок, Великобритания; Пегг, MS; Дьясон, JC; Джин, Б; Ван Фан, Т; Смайт, ML; Белый, ВЧ; Оливер, SW (3 июня 1993 г.). «Рациональный дизайн мощных ингибиторов репликации вируса гриппа на основе сиалидазы». Природа . 363 (6428): 418–23. Bibcode : 1993Natur.363..418V . DOI : 10.1038 / 363418a0 . PMID 8502295 . 
  24. ^ Коэн, Д .; Картер, П. (3 июня 2010 г.). «Заговоры ВОЗ и пандемический грипп » ». BMJ . 340 (июн 03 4): c2912. DOI : 10.1136 / bmj.c2912 . PMID 20525679 . 
  25. ^ Саундарараджан V, Таракараман К., Раман Р., Рагурам С., Сасисекхаран V, Сасисекхаран Р. (июнь 2009 г.). «Экстраполяция из последовательности - вирус гриппа свиней H1N1 2009». Природа Биотехнологии . 27 (6): 510–3. DOI : 10.1038 / nbt0609-510 . PMID 19513050 . 
  26. ^ Хиршлер, Бен (2011-01-19). «GSK тестирует внутривенное лекарство от гриппа по сравнению с Тамифлю Рош» . Рейтер .

Внешние ссылки [ править ]

  • Разработка Relenza для лечения гриппа
  • Информация о лекарстве: препарат Занамивир при ингаляции MedlinePlus
  • Relenza: вопросы потребителей и ответы Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)
  • Relenza Biota Holdings
  • Веб-сайт Relenza GlaxoSmithKline