Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тропоксан
Tropoxane Structure.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
PubChem CID
ChemSpider
Химические и физические данные
ФормулаC 15 H 16 Cl 2 O 3
Молярная масса315,19  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  (проверять)

Tropoxane ( O-1072 ) [1] является производным aryloxytropane препарата , разработанный Organix Inc ., [2] , который действует как стимулятор и мощный дофамин и серотонин ингибитор обратного захвата . Это аналог дихлорпана, в котором аминный азот заменен кислородно- эфирной связью (в положении моста ), демонстрируя, что аминный азот не требуется для связывания DAT и ингибирования обратного захвата. [3] [4] [5]

Аналог тиа [ править ]

Были получены аналоги 8-тиабицикло (3.2.1) октанов, такие как O-4210 . [6] Типичный набор аналогов приведен ниже.

Thia.png
MAT IC 50 (нМ) 8-тиабицикло [3.2.1] октаны
ИксComDATSERTComDATSERTComDATSERT
ЧАС1а910> 10 мкм2а140> 8 мкм3а117> 3 мкм
F1b220> 30 мкм2b59> 11 мкм3b38494
Cl1c13> 10 мкм2c111 мкм3c9,633
Br1д9.1> 25 мкм2d6.03423D6.014
я1e6,7> 8 мкм2e9.0703e1410
Cl 21f4.5> 3 мкм2f6.9993f5,78.0
BN1 г8.0> 1 мкм2 г8.0363g1613

Была выдвинута гипотеза, что связывание тропанов переносчиком может включать ионное связывание центрального азота тропана . Но оказалось, что в этом месте ни ионные, ни водородные связи не являются предпосылкой для сильного ингибирования обратного захвата моноаминов. Окса- и тиа-аналоги RTI-111 являются мощными ингибиторами, и даже замещение N метиленом сохраняет эффективность в той же степени. [6] [7] [8] Однако N- кватернизация ( N- диметил) значительно снижает сродство DAT.

В этом SAR основное внимание уделяется эффекту изменения 8-NMe на S, O или CH2. Оба энантиомера, а также рацематы представлены в нескольких случаях для сравнения.

Meltzer.png
MAT IC 50 (нМ) Cl2 бицикло [3.2.1] октаны
Энант.ИксComDATSERTComDATSERTComDATSERT
RacS1а4.536002а6.9993а5,78.0
RacО1а1060002а3.164,53а3.36.5
1RNMe1а1.28672а0,4273а1.12,5
RacCH 21а7.15 1602а131663а9,633

См. Также [ править ]

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Meltzer PC, Blundell P, Chen Z, Yong YF, Madras BK (март 1999). «Бицикло [3.2.1] октаны: синтез и ингибирование связывания на переносчиках дофамина и серотонина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 9 (6): 857–62. DOI : 10.1016 / s0960-894x (99) 00098-0 . PMID  10206550 .
  2. ^ WO приложения 9740859 , Мадрас BK, Мельцер PC, "Мост-замещенных тропаны и Uses", опубликованный 6 ноября 1997 года, назначен Гарвардский колледж 
  3. ↑ Madras BK, Pristupa ZB, Niznik HB, Liang AY, Blundell P, Gonzalez MD, Meltzer PC (декабрь 1996). «Препараты на основе азота не являются необходимыми для блокады переносчиков моноаминов». Синапс . 24 (4): 340–8. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199612) 24: 4 <340 :: AID-SYN4> 3.0.CO; 2-D . PMID 10638825 . 
  4. ↑ Meltzer PC, Liang AY, Blundell P, Gonzalez MD, Chen Z, George C, Madras BK (август 1997). «2-Карбометокси-3-арил-8-оксабицикло [3.2.1] октаны: сильнодействующие неазотистые ингибиторы переносчиков моноаминов». Журнал медицинской химии . 40 (17): 2661–73. DOI : 10.1021 / jm9703045 . PMID 9276012 . 
  5. ↑ Madras BK, Miller GM, Meltzer PC, Brownell AL, Fischman AJ (июль 2000 г.). «Молекулярные и региональные мишени кокаина в мозге приматов: освобождение от прозаических взглядов». Биология зависимости . 5 (3): 351–9. DOI : 10.1111 / j.1369-1600.2000.tb00202.x . PMID 20575852 . 
  6. ^ a b Фам-Хуу Д.П., Дешам Дж. Р., Лю С., Мадрас, Б. К., Мельцер, ПК (январь 2007 г.). «Синтез 8-тиабицикло [3.2.1] октанов и их аффинность связывания с переносчиками дофамина и серотонина» . Биоорганическая и медицинская химия . 15 (2): 1067–82. DOI : 10.1016 / j.bmc.2006.10.016 . PMC 1829488 . PMID 17070057 .  
  7. ↑ Madras BK, Fahey MA, Miller GM, De La Garza R, Goulet M, Spealman RD, Meltzer PC, George SR, O'Dowd BF, Bonab AA, Livni E, Fischman AJ (октябрь 2003 г.). «Ингибиторы переносчика дофамина (обратного захвата), не содержащие аминов, сохраняют свойства предшественников на основе аминов». Европейский журнал фармакологии . 479 (1–3): 41–51. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2003.08.055 . PMID 14612136 . 
  8. ^ Гулх М, Миллер Г. М., Bendor Дж, Ль S, Мелцер ПК, Мадрасские КИ (декабрь 2001 г.). «Не амины, препараты без аминного азота, сильно блокируют транспорт серотонина: новые кандидаты в антидепрессанты?». Синапс . Нью-Йорк, Нью-Йорк 42 (3): 129–40. DOI : 10.1002 / syn.1108 . PMID 11746710 .