Виропорины представляют собой небольшие и обычно гидрофобные многофункциональные вирусные белки, которые модифицируют клеточные мембраны, тем самым способствуя высвобождению вируса из инфицированных клеток. [2] [3] Виропорины способны собираться в олигомерные ионные каналы или поры в мембране клетки- хозяина , делая ее более проницаемой и тем самым облегчая выход вирионов из клетки. Многие виропорины также оказывают дополнительное влияние на клеточный метаболизм и гомеостаз, опосредованное белок-белковым взаимодействием с белками клетки-хозяина. [3] Виропорины не обязательно необходимы для репликации вируса , но они увеличивают скорость роста. Они обнаружены в различных вирусных геномах, но особенно часто встречаются в РНК-вирусах . Многие вирусы, вызывающие заболевания человека, экспрессируют виропорины. Эти вирусы включают вирус гепатита С , ВИЧ-1 , вирус гриппа А , полиовирус , респираторно-синцитиальный вирус и SARS-CoV . [3] [4] [5]
Структура [ править ]
Виропорины обычно небольшие - менее 100 или 120 аминокислотных остатков - и содержат по крайней мере одну область, способную сворачиваться в амфипатическую трансмембранную спираль . Некоторые примеры также содержат участки основных аминокислот или участки ароматических аминокислот, которые, как считается, находятся в межфазной области мембраны. [3] Олигомеры этих белков, чаще всего тетрамеры , [6] образуют ионные каналы или поры, обычно со слабой ионной селективностью, которые обеспечивают диффузию ионов через клеточную мембрану.. Молекулярная архитектура поры, ее степень селективности, степень, в которой она включает липиды из окружающей мембраны, и присутствие частей белка, выходящих за пределы мембраны, все варьируется среди виропоринов и указывает на то, что эти белки имеют разнообразный набор. функциональных ролей. [4] [5]
Классификация [ править ]
Предлагаемая схема классификации разделяет виропорины на четыре класса в зависимости от их топологии и ориентации в мембране. Виропорины класса I обладают единственной трансмембранной спиралью; в классе IA С-конец ориентирован в цитозоль, а в классе IB так ориентирован N-конец . Виропорины класса II обладают мотивом спираль-поворот-спираль, причем обе спирали пересекают мембрану; в классе IIA оба конца ориентированы наружу (внеклеточно или по направлению к просвету эндоплазматического ретикулума ), а в классе IIB концы ориентированы в сторону цитозоля. [5] Существуют вероятные исключения из этой схемы, такие как ротавирусный белок.неструктурный белок 4 . [7] [8]
Функция [ править ]
Сущность [ править ]
Большинство виропоринов не являются необходимыми , но их отсутствие значительно снижает эффективность распространения вируса. Существуют значительные различия в последствиях истощения виропоринов: в то время как вирус гепатита С неспособен к размножению без своего белка p7, виропорин, вирус гриппа A и ВИЧ-1 наблюдают снижение вирусного титра in vitro в 10-100 раз в отсутствие вируса. их соответствующие виропорины, но остаются способными к размножению. [4] [9] В большинстве случаев отсутствие виропорина в вирусном геноме может быть устранено наличием виропорина в транс, а иногда вирусная репликация может быть частично восстановлена в присутствии виропорина другого вируса. [5]
Проницаемость мембраны [ править ]
Наиболее хорошо изученная и установленная функция виропоринов - это проницаемость клеточной мембраны для ионов и небольших растворенных веществ. [10] До того, как сами виропорины стали рассматриваться как класс, было хорошо известно, что многие вирусы индуцируют проницаемость мембран в инфицированных клетках; виропорины, по крайней мере, частично ответственны за этот эффект, особенно когда он возникает в конце цикла репликации вируса. [2] [3] [11] Виропорины, экспрессируемые трансгенно , в отсутствие вируса происхождения, вызывают тот же эффект, свойство, которое облегчило открытие виропоринов. [5] [12]
В большинстве случаев поры, образованные виропоринами, неселективны или слабо селективны по отношению к определенным ионам или небольшим молекулам. [9] Однако некоторые примеры действительно демонстрируют сильную избирательность; Примеры включают белок протонного канала М2 вируса гриппа А , который является высокоселективным в отношении протонов и активен при низком pH , и белок Kcv вируса хлореллы , который является селективным в отношении ионов калия . Альтернативный механизм иллюстрируется белком SARS-CoV E , который образует пору, которая объединяет липиды мембран , полярные головные группы которых влияют на ионную селективность. [4]
Потеря поляризации мембраны может способствовать выходу вирусов за счет различных механизмов, действующих на протяжении жизненного цикла вируса. В вирусах с оболочкой виропорины не очень концентрированы в оболочке вируса, но, тем не менее, их присутствие может способствовать проникновению вируса в клетку; вирус гриппа А представляет собой хорошо изученный пример. Виропорины в мембранах органелл, таких как аппарат Гольджи, могут влиять на внутреннее окружение этих органелл, что может модулировать перенос вирусных белков или защищать белки от низкого pH, с которым они в противном случае столкнулись бы в этих клеточных компартментах. В вирусах без оболочки изменения проницаемости мембраны могут быть достаточными для индукции лизиса клеток., тем самым позволяя новым вирионам покинуть клетку. Считается, что в вирусах с оболочкой эффект деполяризации виропоринов способствует образованию почки. [4] [5] Прекращение действия ионных каналов или поровых функций виропоринов посредством мутаций , блокирующих проводимость без нарушения других функций, или посредством лекарств, блокирующих каналы, обычно снижает или устраняет распространение вируса. [4]
Репликация генома [ править ]
Большинство вирусов, кодирующих вирпорины, могут реплицировать свои геномы в отсутствие виропорина, даже если их размножение нарушено. Ротавирусы и пикорнавирусы , однако, полагаются на свои виропорины для облегчения образования вироплазмы или специализированных внутриклеточных компартментов, реконструированных из мембраны эндоплазматического ретикулума, в которых происходит репликация генома. [5]
Белковые взаимодействия [ править ]
Установлено, что некоторые виропорины обладают функциональным действием за счет белок-белкового взаимодействия . Например, виропорин Vpu ВИЧ-1 способствует размножению вируса за счет взаимодействия с рецептором CD4 и тетерином , хотя точный молекулярный механизм этого взаимодействия неизвестен. [6] [7] [9] JC полиомавирусов agnoprotein функционирует как viroporin в дополнение к другим ролям , опосредованных через взаимодействие с вирусными белками такими как основной белок капсида VP1 . [13]
Роль в болезни [ править ]
Факторы вирулентности [ править ]
Виропорины также могут считаться факторами вирулентности ; у вирусов, для которых виропорины не являются необходимыми, их патогенность снижается в отсутствие виропорина сверх уровня, ожидаемого в результате воздействия на размножение вируса. В некоторых случаях эффекты виропоринов на мембранную проницаемость активируют инфламмасомы , белковый комплекс, связанный с активацией врожденного иммунитета, который, будучи сверхактивным, может вызывать симптомы заболевания. [4]
Онкопротеины [ править ]
Вирус папилломы человека 16 Е5 белок , наименее хорошо изученным из трех известных онкогенных белков HPV, было сообщено в 2012 году , чтобы быть viroporin. [14] Это был первый известный пример онкогенного виропорина. [7]
Цели наркотиков [ править ]
Поскольку некоторые виропорины необходимы для размножения вирусов, их часто считают привлекательными мишенями для разработки противовирусных препаратов. [3] [9] Хотя сообщалось, что многие химические соединения влияют на функции ионных каналов различных виропоринов, их клиническое применение относительно редко. Амантадин , который был открыт в 1960-х годах и какое-то время применялся в клинических условиях против гриппа А , является примером лекарственного средства, нацеленного на виропорин; [4] [15] [16] однако в Кокрановском обзоре 2014 г. не было обнаружено пользы от его использования. [17]
Примеры [ править ]
Виропорины можно найти в большом количестве вирусов с различными геномными организациями и механизмами репликации.
| Семья | Вирус | Тип | Белок виропорин |
|---|---|---|---|
| Coronaviridae | SARS коронавирус | (+) оцРНК | Е белки , белок 3A |
| Coronaviridae | Вирус гепатита мышей | (+) оцРНК | Е протеин |
| Flaviviridae | Вирус гепатита с | (+) оцРНК | белок p7 |
| Ортомиксовирусы | Вирус гриппа А | (-) оцРНК | Белок M2 |
| Ортомиксовирусы | Вирус гриппа B | (-) оцРНК | NB белок , белок BM2 |
| Ортомиксовирусы | Вирус гриппа C | (-) оцРНК | Белок CM2 |
| Папилломавирусы | Вирус папилломы человека 16 | дцДНК | Е протеин |
| Phycodnaviridae | Paramecium bursaria chlorella virus 1 | дцДНК | Kcv белок |
| Phycodnaviridae | Acanthocystis turfacea вирус хлореллы 1 | дцДНК | Kcv белок |
| Picornaviridae | Coxsackievirus | (+) оцРНК | Белок 2B |
| Picornaviridae | Энтеровирус 71 | (+) оцРНК | Белок 2B |
| Picornaviridae | Полиовирус | (+) оцРНК | Белок 2B , белок 3A |
| Пневмовирусы | Респираторно-синцитиальный вирус человека | (-) оцРНК | Малый гидрофобный (SH) белок |
| Polyomaviridae | Полиомавирус JC | дцДНК | Агнопротеин |
| Polyomaviridae | SV40 | дцДНК | Вирусный белок 4 |
| Reoviridae | Птичий реовирус | дцРНК | белок p10 |
| Retroviridae | Вирус иммунодефицита человека 1 | оцРНК-RT | Впу |
| Rhabdoviridae | Вирус эфемерной лихорадки крупного рогатого скота | (-) оцРНК | Альфа 10p протеин |
| Togaviridae | Вирус леса Семлики | (+) оцРНК | Белок 6К |
| Togaviridae | Синдбис вирус | (+) оцРНК | Белок 6К |
| Togaviridae | Вирус реки Росс | (+) оцРНК | Белок 6К |
Эта таблица представляет собой составную часть таблицы 1 от Gonzalez et al. 2003, [3] Таблица 1 из Wang et al. 2011, [6] и таблица 1, вставка 1 и вставка 2 от Nieva et al. 2012. [5]
См. Также [ править ]
- Холины , трансмембранные белки, образующие небольшие поры, продуцируемые бактериофагами дцДНК.
Ссылки [ править ]
- ^ Thomaston JL, Alfonso-Прието M, Woldeyes RA, Fraser JS, Klein ML, Fiorin G, DeGrado WF (ноябрь 2015). «Структуры с высоким разрешением канала M2 вируса гриппа A обнаруживают динамические пути стабилизации и трансдукции протонов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (46): 14260–5. Bibcode : 2015PNAS..11214260T . DOI : 10.1073 / pnas.1518493112 . PMC 4655559 . PMID 26578770 .
- ^ a b Карраско L (август 1995 г.). «Модификация проницаемости мембран вирусами животных» . Достижения в вирусных исследованиях . 45 : 61–112. DOI : 10.1016 / S0065-3527 (08) 60058-5 . ISBN 9780120398454. PMC 7131156 . PMID 7793329 .
- ^ a b c d e f g h Гонсалес М. Е., Карраско Л. (сентябрь 2003 г.). «Виропорины» . Письма FEBS . 552 (1): 28–34. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (03) 00780-4 . PMID 12972148 . S2CID 209557930 .
- ^ a b c d e f g h Ньето-Торрес Дж. Л., Вердиа-Багена С., Кастаньо-Родригес К., Агилелла В. М., Энхуанес Л. (июль 2015 г.). «Актуальность активности канала иона виропорина на репликацию вирусов и патогенез» . Вирусы . 7 (7): 3552–73. DOI : 10,3390 / v7072786 . PMC 4517115 . PMID 26151305 .
- ^ a b c d e f g h i Ниева Дж. Л., Мадан В., Карраско Л. (июль 2012 г.). «Виропорины: строение и биологические функции» . Обзоры природы. Микробиология . 10 (8): 563–74. DOI : 10.1038 / nrmicro2820 . PMC 7097105 . PMID 22751485 .
- ^ a b c d Ван К., Се С, Сун Б. (февраль 2011 г.). «Вирусные белки действуют как ионные каналы» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1808 (2): 510–5. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2010.05.006 . PMC 7094589 . PMID 20478263 .
- ^ a b c Луис Ниева J, Карраско L (октябрь 2015 г.). «Виропорины: структуры и функции за пределами проницаемости клеточной мембраны» . Вирусы . 7 (10): 5169–71. DOI : 10,3390 / v7102866 . PMC 4632374 . PMID 26702461 .
- ^ Ху L, Кроуфорд SE, Hyser JM, Эстес М.К., Прасад BV (август 2012). «Неструктурные белки ротавирусов: структура и функции» . Текущее мнение в вирусологии . 2 (4): 380–8. DOI : 10.1016 / j.coviro.2012.06.003 . PMC 3422752 . PMID 22789743 .
- ^ a b c d Гонсалес ME (август 2015 г.). «Белок Vpu: виропорин, кодируемый ВИЧ-1» . Вирусы . 7 (8): 4352–68. DOI : 10,3390 / v7082824 . PMC 4576185 . PMID 26247957 .
- Перейти ↑ Gonzalez ME, Carrasco L (2005). «Вирусные белки, повышающие проницаемость мембран». В Fischer WB (ред.). Белки вирусной мембраны: структура, функция и дизайн лекарств . Нью-Йорк: Kluwer Academic / Plenum Publishers. С. 79–90. DOI : 10.1007 / 0-387-28146-0_6 . ISBN 978-0-387-28146-9. S2CID 81259776 .
- Перейти ↑ Carrasco L, Otero MJ, Castrillo JL (1989). «Модификация проницаемости мембран вирусами животных». Фармакология и терапия . 40 (2): 171–212. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (89) 90096-X . PMID 2499894 .
- ^ Pinto LH, Holsinger LJ, Lamb RA (май 1992). «Белок М2 вируса гриппа обладает активностью ионных каналов». Cell . 69 (3): 517–28. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90452-I . PMID 1374685 . S2CID 3135930 .
- ↑ Suzuki T, Orba Y, Okada Y, Sunden Y, Kimura T, Tanaka S, Nagashima K, Hall WW, Sawa H (март 2010). «Агнопротеин вируса полиомы JC человека действует как виропорин» . PLOS Патогены . 6 (3): e1000801. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1000801 . PMC 2837404 . PMID 20300659 .
- ^ Wetherill LF, Холмс KK, Verow М Мюллер М, Howell G, Harris M Фишвик C, Стоунхауз N, Фостер R, Блэр GE, Гриффин S, Macdonald A (май 2012). «Онкобелок вируса папилломы человека высокого риска E5 проявляет каналообразующую активность, чувствительную к низкомолекулярным ингибиторам» . Журнал вирусологии . 86 (9): 5341–51. DOI : 10,1128 / JVI.06243-11 . PMC 3347351 . PMID 22357280 .
- ^ Oxford JS (январь 2007 г.). «Противовирусные препараты для лечения и профилактики эпидемического и пандемического гриппа» . Грипп и другие респираторные вирусы . 1 (1): 27–34. DOI : 10.1111 / j.1750-2659.2006.00006.x . PMC 4634659 . PMID 19453477 .
- Перейти ↑ Oxford JS, Galbraith A (1980). «Противовирусная активность амантадина: обзор лабораторных и клинических данных». Фармакология и терапия . 11 (1): 181–262. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (80) 90072-8 . PMID 6159656 .
- ^ Alves Гальвао М.Г., Rocha Crispino Santos MA, Алвес да Кунья AJ (ноябрь 2014). «Амантадин и римантадин от гриппа А у детей и пожилых людей» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 11 (11): CD002745. DOI : 10.1002 / 14651858.CD002745.pub4 . PMC 7093890 . PMID 25415374 .
