4-гидроксикумарины

Предупреждающая этикетка на тюбике с ядом для «коричневых крыс», установленном на дамбе реки Шельда в Стиендорпе, Бельгия. Пробирка содержит бромадиолон , антикоагулянт второго поколения (« суперварфарин »). Этикетка на голландском языке частично гласит: Содержит антикоагулянт с пролонгированным действием. Антидот витамин К1.

4-Гидроксикумарины принадлежат к классу молекул антикоагулянтов антагонистов витамина К (VKA), полученных из кумарина путем добавления гидроксигруппы в положение 4 для получения 4-гидроксикумарина с последующим добавлением большого ароматического заместителя в положение 3 (кольцо- углерод между гидроксилом и карбонилом). Большой заместитель в 3-м положении необходим для антикоагулянтной активности.

Основным механизмом из 4-гидроксикумарина препаратов является ингибирование витамина К эпоксид редуктазы . Эти соединения не являются прямыми антагонистами (в фармацевтическом смысле) витамина К, а скорее действуют, истощая восстановленный витамин К в тканях. По этой причине витамин К противодействует их действию, и это привело к расплывчатой ​​терминологии антагонизма витамина К.

Происхождение [ править ]

Хотя 4-гидроксикумарин сам по себе не является антикоагулянтом, это важный грибковый метаболит предшественника кумарина , который также не является антикоагулянтом, и его производство приводит к дальнейшему ферментативному производству природного антикоагулянта дикумарола . Это происходит в присутствии встречающегося в природе формальдегида , который позволяет присоединить вторую молекулу 4-гидроксикумарина через связывающий углерод формальдегида к 3-положению первой молекулы 4-гидроксикумарина, придавая полудимеру мотив класс наркотиков. Дикумарол содержится в испорченном силосе донника и считается природным химическим веществом комбинированного растительного и грибкового происхождения; микотоксинтакже разделяет эти свойства. ^[1] Дикумарол, обнаруженный в 1940 году, является предшественником класса наркотиков, известного как 4-гидроксикумарин. См. Варфарин для этой истории.

Эффект [ править ]

Все синтетические препараты класса 4-гидроксикумаринов известны прежде всего тем , что они используются в качестве антикоагулянтов , хотя они могут иметь несколько дополнительных эффектов. Все они влияют на нормальный метаболизм витамина К в организме, ингибируя фермент витамин К эпоксидредуктазу, который перерабатывает витамин К в активную форму. Таким образом, эти соединения образуют наиболее важную и широко используемую подгруппу антагонистов витамина К.лекарства, но существуют и другие подобные лекарства, которые не имеют структуры 4-гидроксикумарина. Все агенты-антагонисты витамина K уменьшают количество доступного витамина K в организме и, таким образом, ингибируют действие витамин K-зависимых ферментов, которые критически участвуют в производстве активных форм определенных факторов свертывания крови, а также некоторых других метаболических процессах, включая связывание иона кальция .

Механизм действия витамина К1.

Наркотики и яды в классе [ править ]

Простейшей синтетической молекулой в классе 4-гидроксикумаринов является варфарин , в котором ароматический заместитель в 3-м положении представляет собой простую фенильную группу. Так называемые «суперварфарины» или антикоагулянты второго поколения этого класса были разработаны в качестве родентицидов для грызунов, у которых развилась устойчивость к варфарину. Агенты второго поколения имеют еще более крупные жирорастворимые заместители в 3-м положении (например, бродифакум ), химическое изменение, которое приводит к значительному увеличению их периода полураспада в организме (иногда до месяцев). Родентицидные химические вещества иногда неправильно называют «кумадины», а не 4-гидроксикумарины (кумадин - это торговая марка варфарина.). Их также называют «кумаринами» в связи с их происхождением, хотя этот термин также может вводить в заблуждение, поскольку сам кумарин , как уже отмечалось, не активен при свертывании крови и используется в основном в качестве парфюмерного агента.

Фармацевтические примеры фармацевтических препаратов с 4-гидроксикумарином включают:

• аценокумарол
• дикумарол
• этилбискумацетат
• фенпрокумон
• варфарин

Соединения этого класса также использовались в качестве пестицидов, особенно родентицидов . Они действуют, вызывая кровотечение у пораженного животного, заставляя его искать воды и, таким образом, оставлять жилища умирать на открытом воздухе.

Агенты- антагонисты витамина К второго поколения , используемые только таким образом в качестве ядов (поскольку их продолжительность действия слишком велика для использования в качестве фармацевтических препаратов), включают:

• куматетралил
• дифенакум
• Flocoumafen
• бромадиолон
• тиокломарол
• бродифакум (" д-КОН " и т. д.)

Структуры [ править ]

Кумарин Эта молекула не влияет на коагуляцию.	4-Гидроксикумарин. Эта молекула не влияет на коагуляцию, но является известным канцерогеном в парах дизельного топлива и табачном дыме, вероятно, в результате сжигания добавки кумарина.	Дикумарол Эта молекула была первым обнаруженным антикоагулянтом 4-гидроксикумарина. Это структура димерного типа, соединенная в положении 3-го кольца.
Фенпрокумон ( антикоагулянт )	Варфарин Наиболее часто используемый антикоагулянтный фармацевтический препарат	Аценокумарол (антикоагулянт)
Текарфарин (экспериментальный антикоагулянт)

Brodifacoum Эта молекула представляет собой антикоагулянт второго поколения с большим заместителем в 3-м положении, который заставляет его задерживаться в жировых тканях в течение более длительного времени, чем соединения и фармацевтические препараты первого поколения. ( родентицид )	Бромадиолон (родентицид)
Куматетралил (родентицид)	Дифенакум (родентицид)
Флокумафен (родентицид)

См. Также [ править ]

• Антагонист витамина К

Ссылки [ править ]

Внешние ссылки [ править ]

• 4-гидроксикумарины в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• Синтез