Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ингибиторы 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы ( HPPD ) ( ингибиторы HPPD ) представляют собой класс гербицидов, которые предотвращают развитие растений путем блокирования 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы , фермента растений, который расщепляет аминокислоту тирозин на молекулы, которые затем используются растениями для создания других молекул что растениям нужно. Этот процесс распада, или катаболизма , и создания новых молекул из результатов, или биосинтеза., это то, что делают все живые существа. Ингибиторы HPPD были впервые представлены на рынке в 1980 году, хотя механизм их действия не был понят до конца 1990-х годов. Первоначально они использовались в основном в Японии для производства риса, но с конца 1990-х годов использовались в Европе и Северной Америке для кукурузы, соевых бобов и зерновых, а с 2000-х годов стали более важными, поскольку сорняки стали устойчивыми к глифосату и другим гербицидам. . В стадии разработки находятся генетически модифицированные культуры, которые обладают устойчивостью к ингибиторам HPPD. На рынке есть фармацевтический препарат нитисинон , который первоначально разрабатывался как гербицид как представитель этого класса и используется для лечения орфанных заболеваний., тирозинемия I типа .

Ингибиторы HPPD можно разделить на три основных химических каркаса : пиразолоны, трикетоны и дикетонитрилы. Класс трикетонов основан на химическом веществе, которое некоторые растения вырабатывают в целях самозащиты, под названием лептоспермон ; Этот класс был разработан учеными компаний, которые в конечном итоге вошли в состав Syngenta . Bayer CropScience также активно занимается разработкой новых ингибиторов HPPD.

Механизм действия [ править ]

Механизм действия ингибиторов HPPD был неправильно понят в течение первых двадцати лет, когда эти продукты продавались, начиная с 1980 года. [1] Первоначально считалось, что они являются ингибиторами протопорфириногеноксидазы (протокса). [2]

4-Hydroxyphenylpyruvate диоксигеназа (HPPD) представляет собой фермент найден в обоих животных и растений, катализирующий катаболизм из аминокислоты тирозина . [3] Предотвращение распада тирозина имеет три негативных последствия: избыток тирозина тормозит рост; растение страдает окислительным повреждением из-за нехватки токоферолов (витамина Е); а хлорофилл разрушается из-за недостатка каротиноидов, которые его защищают. [1]Растения белеют без деформации из-за полной потери хлорофилла, что привело к тому, что соединения этого класса были классифицированы как «отбеливающие гербициды», как и ингибиторы протокса. [1] [4] [5]

Более конкретно, ингибирование HPPD предотвращает образование продукта разложения, гомогентизиновой кислоты , которая, в свою очередь, является ключевым предшественником биосинтеза как токоферолов, так и пластохинона . Пластохинон, в свою очередь, является важным сопутствующим фактором в образовании каротиноидов , которые защищают хлорофилл в растениях от разрушения солнечным светом. [3]

Этот класс гербицидов представляет собой одно из последних открытий нового механизма действия гербицидов в волне открытий, которая закончилась в конце 1990-х годов. [2] [6]

Продукты и экономика [ править ]

По состоянию на 2009 год у ингибиторов HPPD было три основных химических каркаса : [1] [7]

  • пиразолоны : пиразолат (Sanbird, введен Sankyo, 1980); пиразоксифен (Paicer, введен Ishihara, 1985); бензофенап (Юкавид, представленный Mitsubishi Chemical Corp и Rhône-Poulenc Agro, 1987, с 2009 года продается Bayer CropScience как Taipan); пирасульфотол (Huskie and Infinity, представленный Bayer CropScience, 2007); и топрамезон (Clio и Impact, представленные BASF, 2006 г.)
  • трикетоны : сулкотрион (Mikado, представленный Zeneca в 1990 г. и с 2009 г. продаваемый Bayer CropScience)); мезотрион (Callisto и Lumax, представленные Zeneca в 2002 г. и с 2009 г. продаваемые Syngenta); бензобициклон (ShowAce, представленный SDS Biotech и Sandoz Crop Protection (ныне Syngenta), 2001); темботрион (Laudis представлен Bayer CropScience, 2007)
  • дикетонитрилы : изоксафлутол (также известный как IFT) (Balance и Merlin, представленные Rhône-Poulenc Agro, 1996 г. и с 2009 г. продаются Bayer CropScience)

Использование в сельском хозяйстве [ править ]

Пиразолат, пиразоксифен и бензофенап были впервые коммерциализированы на японском рынке риса, начиная с 1980 года, но стали менее важными, когда появились гербициды на основе сульфонилмочевины . В 1990 году сулкотрион был введен для послевсходовой борьбы с сорняками кукурузы. Изоксафлутол более широко открыл рынок для ингибиторов HPPD, когда он был представлен в 1996 году для кукурузы и сахарного тростника, а также для использования в качестве довсходового гербицида, который может контролировать широколистные сорняки, как сулькотрион, а также дополнительные травянистые сорняки. Бензобициклон был введен в 2001 г. для борьбы с широколиственными сорняками и некоторыми осокамиэто проблемы с рисом, который стал устойчивым к гербицидам сульфонилмочевины. Мезотрион был представлен в 2002 году, и, как и сулкотрион, является трикетоном, поэтому он эффективен для тех же сорняков и культур, но более эффективен, что делает его более полезным в смесях с другими гербицидами - важным фактором для полного контроля над сорняками и предотвращения развития сорняков. сопротивление. Он стал самым продаваемым представителем класса HPPD. [1]

Топрамезон был представлен в 2006 году для кукурузы и сои и является наиболее сильным ингибитором HPPD, но имеет серьезные проблемы с переносом, особенно для сои в США, где минимальное время от внесения до посадки составляет 18 месяцев. Темботрион был представлен в 2007 году для кукурузы и работает против основных видов трав и, что важно, убивает широколистные сорняки, включая устойчивые к глифосату, БАС и дикамбе. При использовании с антидотами ограничений по севообороту нет. Пирасульфотоле был также представлен в 2007 году для зерновых в Северной Америке и стал первым новым классом гербицидов для зерновых за многие годы и важным достижением в борьбе с сорняками, которые стали устойчивыми к существующим гербицидам. Он остается активным в почве в течение вегетационного периода и при использовании с антидотами., не повреждает посевы и нет ограничений севооборота. [1]

Риски и токсичность гербицидов [ править ]

Темботрион обладает низкой острой токсичностью при пероральном, кожном и ингаляционном путях воздействия (категория токсичности III или IV). Это кожный сенсибилизатор, но не раздражает глаза или кожу [8] : 3

Генетически модифицированные культуры [ править ]

Чтобы бороться с растущей устойчивостью к существующим гербицидам, Bayer CropScience разрабатывает различные генетически модифицированные культуры, устойчивые к ингибиторам HPPD: в одной версии культуры устойчивы как к ингибиторам HPPD, так и к глифосату , а в сотрудничестве с Syngenta - растения, устойчивые к HPPD. ингибиторы и глюфосинат . [9] [10]

О сотрудничестве по разработке комплексных продуктов, устойчивых к ингибиторам HPPD / глифосату, было впервые объявлено в 2007 году [11].

Медицинское использование [ править ]

При тирозинемии типа I другой фермент, участвующий в расщеплении тирозина, фумарилацетоацетатгидролаза, мутирует и не работает, что приводит к накоплению в организме очень вредных продуктов. [12] Фумарилацетоацетатгидролаза действует на тирозин после того, как это делает HPPD, поэтому ученые, работающие над созданием этих ингибиторов, выдвинули гипотезу, что подавление HPPD и контроль тирозина в рационе могут лечить это заболевание. Была предпринята серия небольших клинических испытаний с одним из их соединений, нитисиноном, и они оказались успешными, в результате чего нитисинон был выпущен на рынок как орфанный препарат . [13] [14] [15]

История открытия трикетонового класса ингибиторов HPPD [ править ]

Происхождение семейства трикетоновых ингибиторов HPPD началось с любопытства биолога по поводу аллелопатической борьбы с сорняками на заднем дворе своего дома. Это любопытство привело к открытию и разработке трикетоновых гербицидов. [16] Исследование механизма действия этого класса соединений привело к открытию того, что его можно использовать для лечения пациентов с тирозинемией типа 1, лечение, которое, как было сказано, «…. преобразовать естественную историю тирозинемии ». [17]

Все ингибиторы гербицидных и фармацевтическая трикетон HPPD включая мезотриона (Callisto) ( I ), [18] сулкотрион (Микадо) ( II ) [19] и nitisinone (Orfadin) ( III ) [20] имели их общее происхождение в наблюдении в 1977 г. Рид Грей, биолог из Западного исследовательского центра Stauffer Chemical (WRC) в Калифорнии, сообщил, что несколько сорняков проросли под кустами ( Callistemon citrinus ) на заднем дворе его дома.

я
II
III

Чтобы исследовать этот эффект, он взял почву из-под этих растений, извлек и фракционировал ее. Полученные экстракты вносили в почвенные равнины, содержащие водяную траву ( Echinochloa crus-galli ) в качестве индикаторного вида, при очень высокой норме внесения 100 фунтов / акр. Этот тест оказал гербицидный эффект, поэтому экстракты были проявлены на препаративном тонкослойном хроматографическом листе. На этот лист помещали те же семена Echinochloa crus-galli и проращивали. Активный ингредиент идентифицировали по симптомам отбеливания на тестовых видах.

Область, где наблюдалась гербицидная активность, была выделена, и он представил выделенный активный ингредиент Кену Ченгу в Западном исследовательском центре, который с помощью протонного ЯМР , ИК и масс-спектрометрии идентифицировал структуру как структуру Лептоспермона ( IV ), который был известным натуральный продукт [21] , который был получен из летучих паров масел некоторых австралийских растений, но никогда не упоминался как обладающий какой-либо биологической активностью.

IV

Он обратился к химику Рону Русаю из Западного исследовательского центра, который независимо синтезировал это соединение и отправил его на дальнейшие испытания в теплице. Эти испытания показали, что он обладает умеренной гербицидной активностью против травяных сорняков при очень высокой норме внесения 100 фунтов / акр. Он приготовил серию аналогов, в которых была модифицирована алканоильная группа, и на эту серию соединений был получен патент. [22] Эти соединения обладали такой же слабой гербицидной активностью, как и ведущее соединение. Из-за слабой гербицидной активности работы по другим аналогам не продолжались.

Вскоре после этого другой химик WRC, Билл Мишели, синтезировал ароилтрикетон ( V ) в качестве неожиданного побочного продукта при попытке синтезировать аналог сетоксидима ( VI ) [23] .

V
VI

Хотя это соединение не обладало гербицидной активностью, оно показало активность на скрининге, предназначенном для демонстрации антидотной активности по отношению к другим гербицидам. При попытке оптимизировать антидотную активность было приготовлено несколько арилзамещенных аналогов. Было обнаружено, что эти соединения с орто- заместителем обладают гербицидной активностью, но не обладают антидотной активностью. Это наблюдение в сочетании со знанием гербицидной активности более ранних аналогов лептоспермона сыграло решающую роль в формировании идеи о потенциальном токсофоре для этого класса гербицидов.

Небольшая рабочая группа, состоящая из Дэвида Ли, Билла Мишели и Дона Джеймса, подготовила ряд замещенных трикетонов с хлор-, бром- и метильными заместителями в орто- положении. Биологическая активность оставалась скромной, и оперативная группа была расформирована.

Одна из рабочих гипотез заключалась в том, что активным ингредиентом этих трикетонов были циклизованные тетрагидроксантеноны ( VII ). Билл Микаэли приготовил несколько из них, но гербицидная активность оставалась умеренной, и все работы в этой области были прекращены. Только когда Дэвид Ли смог показать, что эти соединения находятся в равновесии с 2-гидрокситрикетонами ( VIII ), улавливая промежуточное соединение метилиодидом , причина биологической активности стала понятной.

VII
VIII

Дэвид Ли имел обширный опыт в области количественных соотношений структура – ​​деятельность (QSAR) после года, проведенного после получения докторской степени у профессоров Манфреда Вольфа и Питера Коллмана, где он использовал систему Пророка . [24] Просмотр QSAR ( количественная взаимосвязь структура – ​​деятельность) трикетонов Дэвид Ли увидел потенциальное несоответствие в существующем анализе структуры-активности. За исключением схемы замещения 2-хлор-4-нитро, никаких других трикетонов с электроноакцепторными заместителями в 4-положении никогда не получали. Он предположил, что активность трикетонов может быть связана с электроноакцепторной способностью заместителей. Активность 2-хлор-4-нитро-аналога была выбросом, и предполагалось, что, возможно, нитрогруппа снижается in vivo . Затем была подготовлена ​​4-метилсульфонильная группа для проверки этой гипотезы, и то, что должно было стать коммерческим гербицидом Микадо ( II) был подготовлен. Перспектива улучшения биологической активности с помощью новых моделей ароматического замещения полностью обновила работу над трикетонами.

Ключевым открытием в получении этих соединений стало открытие Джима Хизера из группы WRC Process Development, что ацетонциангидрин был хорошим катализатором для получения о-хлорных аналогов. [25] Использование этого катализатора позволило впервые получить о-нитротрикетоны.

На этом этапе была начата очень большая работа по синтезу аналогов, которую координировал Дэвид Ли. Ключевыми химиками, участвовавшими в этом, были Чарльз Картер, Билл Микаэли, Сяолинг Чин, Нхан Нгуен и Крис Кнудсен, хотя когда-то почти каждый химик-синтезатор в WRC работал над этим проектом. [26] [27] [28] За относительно короткое время был достигнут значительный прогресс в оптимизации определенных комбинаций замен. SC-0051 (сулькотрион) был синтезирован и испытан в сентябре - октябре 1983 года, а SC-1296 (мезотрион) и SC-0735 (нитисинон) были синтезированы и испытаны в начале 1984 года. В 1985 году трикетоны проходили широкомасштабные полевые испытания в университетах. . [29] Первый из патентов трикетона был опубликован в 1986 году [30]

Имея долгую историю работы с отбеливающими гербицидами, которые ингибируют фитоиндесатуразу [31], включая коммерческий гербицид флурохлоридон ( IX ) [32], возник значительный интерес к обнаружению того, что эти соединения не ингибируют фитоиндесатуразу in vitro . Тот факт, что ингибиторы фитоиндесатуразы обычно имеют высокий log P , в то время как трикетоны нет, дополнительно указывает на другой механизм действия.

IX

Ранее возникла некоторая токсикологическая озабоченность по поводу поражений роговицы и лап, которые наблюдались у крыс, которым неоднократно вводили трикетон. Несколько химиков и токсикологов наткнулись на статью [33], описывающую очень похожие поражения глаз, но не кожи, с ингибиторами тирозингидроксилазы . Линда Муттер из секции токсикологии WRC использовала точечный тест на тирозин в моче обработанных крыс и дала положительные результаты. Анализ тирозина в плазме дополнительно подтвердил накопление тирозина у обработанных крыс. [34]

Работа над механизмом действия и токсикологией трикетонов приобрела более широкий спектр взаимодействий, когда компания Stauffer Chemical была приобретена ICI в июне 1987 года. Затем ICI отделила фармацевтический и агрохимический бизнес под названием Zeneca, а затем в результате слияния в 2000 году была образована Syngenta. компаний Novartis Agribusiness и Zeneca Agrochemicals.

В рамках токсикологических исследований Мартин Эллис из Центральной токсикологической лаборатории ICI выявил трикетоновое ингибирование катаболизма тирозина в печени крыс, а также обнаружил, что тирозингидроксилаза не ингибируется трикетонами. [35] Кроме того, он обнаружил, что в моче крыс, получавших III, были обнаружены повышенные уровни п- гидроксифенилпирувата и п- гидроксифенилмолочной кислоты. Эти результаты свидетельствуют о том, что п- гидроксифенилпируватдиоксигеназа (HPPD) является ферментом, который ингибируется, что подтвердил S. Lindstedt. [36]Дальнейшие испытания показали, что HPPD является ферментом, ингибируемым как у растений, так и у млекопитающих. [34]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f ван Алмсик, Андреас (2009). «Новые ингибиторы HPPD - проверенный способ действия как новая надежда на решение текущих проблем с сорняками». Перспективы борьбы с вредителями . 20 (1): 27–30. DOI : 10.1564 / 20feb09 .
  2. ^ a b Cole, D .; Pallett, KE; Роджерс, М. (2000). «Открытие новых способов действия гербицидов и влияние геномики». Прогноз по пестицидам . 12 (6): 223–9. DOI : 10.1039 / B009272J .
  3. ↑ a b Moran, GR (январь 2005 г.). «4-гидроксифенилпируват диоксигеназа» (PDF) . Arch Biochem Biophys . 433 (1): 117–28. DOI : 10.1016 / j.abb.2004.08.015 . PMID 15581571 .  
  4. ^ «Ингибирование синтеза пигментов (отбеливающие гербициды)» (PDF) . LSUAgCenter.com . Проверено 8 сентября 2017 года .
  5. ^ Вольфганг Крамер и Ульрих Ширмер, Современные средства защиты растений (1) 197-276 (2012)
  6. ↑ Duke, SO (апрель 2012 г.). «Почему в последние годы не появились новые механизмы действия гербицидов» . Наука о борьбе с вредителями . 68 (4): 505–12. DOI : 10.1002 / ps.2333 . PMID 22190296 . 
  7. ^ Джордж Уэр и Дэвид М. Уайтакр. Введение в гербициды (2-е издание). Архивировано 5 мая 2014 г. на Wayback Machine. Извлечено из книги о пестицидах, 6-е изд. *. (2004), опубликовано информационными ресурсами MeisterPro, подразделением Meister Media Worldwide, Уиллоуби, Огайо
  8. ^ Информационный бюллетень по пестицидам Агентства по охране окружающей среды США : Темботрион
  9. ^ Гил Галликсон для Crops.com 5 декабря 2012 г. Что-то старое, что-то новое с гербицидами
  10. ^ Рхонд Brooks для Farm Journal 12 февраля 2014 г. «Семенной Компания Pick Up пейса на семенном Тр-гербицид системе»
  11. ^ Пресс-релиз Bayer CropScience. 26 ноября 2007 г. Bayer CropScience, Mertec и MS Technologies совместно разрабатывают новые продукты для определения свойств сои
  12. ^ Национальная организация редких заболеваний. Руководство для врачей по тирозинемии типа 1, архивировано 11 февраля 2014 г. в Wayback Machine.
  13. ^ Блокировка, EA; и другие. (Август 1998 г.). «открытие механизма действия 2- (2-нитро-4-трифторметилбензоил) -1,3-циклогександиона (NTBC), его токсикологии и разработки в качестве лекарственного средства». J Inherit Metab Dis . 21 (5): 498–506. DOI : 10,1023 / A: 1005458703363 . PMID 9728330 . 
  14. ^ "Описание и торговые марки Nitisinone (оральный путь) - Mayo Clinic" .
  15. ^ Sobi Orfadin® (nitisinone) архивации 2014-05-04 в Wayback Machine
  16. ^ Beaudegnies, R; и другие. (Июнь 2009 г.). «Гербицидные ингибиторы 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы - обзор истории химии трикетонов с точки зрения Syngenta». Bioorg Med Chem . 17 (12): 4134–52. DOI : 10.1016 / j.bmc.2009.03.015 . PMID 19349184 . 
  17. ^ McKieman, PJ (2006). «Нитисинон в лечении наследственной тирозинемии 1 типа». Наркотики . 66 (6): 743–50. DOI : 10.2165 / 00003495-200666060-00002 . PMID 16706549 . 
  18. ^ Справочник MeisterPro по защите растений 2011, стр.502
  19. ^ MeisterPro Crop Protection Handbook 2011, стр. 632
  20. ^ Кристофер Г. Кнудсен, Дэвид Л. Ли, Уильям Дж. Микаэли, Сяолинг Чин, Нхан Х. Нгуен, Рональд Дж. Русей, Томас Х. Кромарти, Рид Грей, Байрон Х. Лейк, Торкил Э.М. Фрейзер и Дэвид Картрайт , Открытие трикетонового класса гербицидов, ингибирующих HPPD, и их связь с встречающимися в природе -трикетонами, Аллелопатия в экологическом сельском и лесном хозяйстве (2000), стр.101-111
  21. ^ Hellyer, RO (1968). «Наличие β-трикетонов в летучих паров маслах миртовых растений Австралии» . Aust. J. Chem . 21 (11): 2825–2828. DOI : 10,1071 / CH9682825 .
  22. ^ Рид А. Грей, Чиен К. Ценг, Рональд Дж. Русей, 1-гидрокси-2- (алкилкето) -4,4,6,6-тетраметилциклогексен-3,5-дионы, US 4,202,840 (1980)
  23. ^ MeisterPro Crop Protection Handbook 2011, стр. 618
  24. ^ Lee, DL, Kollman, PA, Marsh, FJ, Wolff, ME, Количественные отношения между стероидной структурой и связыванием с предполагаемыми рецепторами прогестерона, J. ​​Med. Chem. , 20 (1977), с. 1139-46.
  25. ^ Джеймс Б. Хизер, Памела Д. Милано, Процесс производства ацилированных 1,3-дикарбонильных соединений, США 4695673 (1987)
  26. ^ (8) Дэвид Л. Ли, Майкл П. Присбилла, Томас Х. Кромарти, Дерек П. Дагарин, Стотт У. Ховард, У. Маклин Прован, Мартин К. Эллис, Торкил Фрейзер, Линда К. Маттер. Открытие и структурные требования ингибиторов п- гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Наука о сорняках, 45 (5), стр. 601-609.
  27. ^ (9) Дэвид Л. Ли, Кристофер Г. Кнудсен, Уильям Дж. Микаэли, Джон Б. Тарр, Сяо-Линг Чин, Нхан Х. Нгуен, Чарльз Г. Картер, Томас Х. Кромарти, Байрон Х. Лейк, Джон М. Шриббс, Стотт Ховард, Шон Хаузер, Д. Дгарин, Синтез и взаимосвязь между структурой и активностью трикетоновых гербицидов HPPD, борьба с насекомыми, сорняками и грибами, серия симпозиумов ACS № 774 2000), стр. 8-19
  28. ^ Ли, Дэвид Л., Кнудсен, Кристофер Г., Микаэли, Уильям Дж., Чин, Сяо-Линг, Нгуен, Нхан Х., Картер, Чарльз Г., Кромарти, Томас Г., Лейк, Байрон Х., Шриббс , Джон М., Фрейзер, Торкил Э.М., Взаимосвязь между структурой и активностью трикетоновых гербицидов HPPD, Pesticide Science 54: 377-384 (1998).
  29. ^ (10) Эванс, Дж. О. и Ганнелл, Р. В. (1986) Оценка SC-0774, SC-0051 и SC-5676 в полевой кукурузе. Research.progress.report. Западное общество по изучению сорняков (США), 130–131.
  30. ^ Michaely, WJ, Kratz, GW, Некоторые 2- (2-замещенные бензоил) -1,3-циклогександионы и их использование в качестве гербицидов, US 4780127 (1988)
  31. ↑ Sandman, Gerhard, Schmidt, Arno, Linden, Harmut, Böger, Peter, (1991) Фитоен десатураза, основная мишень для отбеливающих гербицидов, Weed Science, 39: 474-479
  32. ^ MeisterPro Crop Protection Handbook 2011, стр. 428
  33. ^ Kolzumi, С., Nagatsu, Т., Iinuma, Х., Ohno, М., Такеучи, Т. и Умедзава, Х. (1982). Ингибирование фенилаланингидроксилазы, монооксигеназы, требующей птерина, ууденоном и его производными, Journal of Antibiotics 35: 458.
  34. ^ a b (14) MP Prisbylla, BC Onisko, JM Shribbs, DO Adams, Y. Liu, MK Ellis, TR Hawkes, LC Mutter, Новый механизм действия гербицидных трикетонов, Брайтонская конференция по защите сельскохозяйственных культур - Сорняки (1993. ) 731-8
  35. ^ Эллис, MK, AC Whitfield, LA Gowans, TR Auton, WM Provan, EA Lock и LL Smith 1995, Ингибирование 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы 2- (2-нитро-4-трифторметилбензоил) -циклогексан-1,3-дионом и 2- (2-хлор-4-метилсульфонилбензоил) циклогексан-1,3-дион. Toxicol. Appl Pharmacol. 133: 12-19
  36. ^ Линдстед В. и Б. Одельхог, 4-гидроксифенилпируват диоксигеназа из печени человека (1987), методы, энзимол. 142; 139-142