Тирозинемия I типа

Тирозинемия I типа
Другие имена	Наследственная тирозинемия I типа, HT1
Мутация фермента фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) в катаболическом пути тирозина
Специальность	Гепатология, нефрология, неврология
Симптомы	Нарушение нормального развития, увеличение печени, лихорадка, рвота, диарея
Обычное начало	Переменная, обычно с первых 2 лет жизни
Продолжительность	На всю жизнь
Причины	Генетический (аутосомно-рецессивный)
Диагностический метод	Анализ сухих пятен крови, анализ мочи, генетическое тестирование
Уход	Ограничения в питании, Нитисинон, трансплантация печени
Медикамент	Нитисинон
Прогноз	93% выживаемость через шесть лет после лечения
Частота	1 из 1850 (регион Сагеней-Лак-Сен-Жан, Квебек)

Тирозинемия I типа - это генетическое заболевание, которое нарушает метаболизм аминокислоты тирозина , что приводит к повреждению в первую очередь печени, а также почек и периферических нервов . ^[1] Неспособность клеток перерабатывать тирозин может привести к хроническому повреждению печени, заканчивающемуся печеночной недостаточностью , а также к заболеванию почек и рахиту . Такие симптомы, как замедленный рост и увеличение печени , связаны с клиническими проявлениями заболевания. ^[2]Клинические проявления заболевания обычно возникают в течение первых двух лет жизни. Тяжесть заболевания коррелирует со временем появления симптомов, причем более раннее заболевание оказывается более тяжелым. ^[1]

Тирозинемия I типа - это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в обеих копиях гена, кодирующего фермент фумарилацетоацетатгидролазу (FAH) . FAH - это метаболический фермент, который катализирует превращение фумарилацетоацетата в фумарат и ацетоацетат . Выражается в первую очередь в печени и почках. Потеря активности FAH приводит к накоплению определенных промежуточных продуктов метаболизма в катаболическом пути тирозина . ^[2] Эти соединения токсичны для клеток и приводят к дифференциальной экспрессии генов и апоптозу.в высоких концентрациях. ^[2] HT1 диагностируется, когда в образцах крови и мочи обнаруживается повышенный уровень сукцинилацетона (SA), одного из метаболитов этого пути . ^[1]

Хотя тирозинемия I типа неизлечима, лечение возможно с помощью диетических ограничений и лекарств . Диета с низким содержанием тирозина и фенилаланина используется бессрочно при подозрении или подтверждении диагноза. Кроме того, назначается препарат нитисинон (торговая марка Орфадин ), который действует бесконечно, чтобы бороться с поражением печени и почек, способствуя нормальной функции этих органов. ^[1] До разработки нитизинона диетические ограничения и трансплантация печени были единственными формами лечения HT1. ^[2]

Тирозинемия типа I особенно распространена в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке , где встречается 1 случай на 1850 новорожденных. Это наиболее распространено среди людей франко-канадского происхождения, и такая частота причинения приписывается эффекту основателя . ^[3] Есть пять других известных типов тирозинемии, все из которых нарушают метаболизм тирозина в организме человека. Их различают симптомы и генетическая причина. ^[2]

Признаки и симптомы [ править ]

Тирозинемия 1 типа обычно проявляется в младенчестве как нарушение нормального развития и гепатомегалия . Первичные эффекты - прогрессирующая дисфункция печени и почек. Заболевание печени вызывает цирроз, конъюгированную гипербилирубинемию, повышенный уровень АФП, гипогликемию и нарушения свертывания крови. Это может привести к желтухе , асциту и кровотечению. Также существует повышенный риск гепатоцеллюлярной карциномы . ^{[ необходима цитата ]} Дисфункция почек представляет собой синдром Фанкони : почечный канальцевый ацидоз, гипофосфатемия и аминоацидурия. Также возможны кардиомиопатия, неврологические и дерматологические проявления. Моча имеет запах капусты или прогорклого масла.^[4]

Симптомы тирозинемии 1 типа с точки зрения времени подразделяются на три категории: острые, подострые и хронические.

Классификация острых состояний обычно представлена ​​клинически в возрасте от рождения до 6 месяцев. Обычное проявление в остром случае - синтетическая печеночная недостаточность , характеризующаяся отсутствием образования факторов свертывания в крови . На этой стадии пациенты склонны к инфекциям, сопровождающимся лихорадкой , рвотой , повышенной склонностью к кровотечениям и диареей с кровянистыми фекалиями как проявлениями сепсиса . Другие симптомы включают увеличение печени , желтуху и избыток жидкости в брюшной полости . ^{[1] [2]}

Подострые случаи возникают в период от 6 месяцев до первого года жизни, и тяжесть заболевания печени в некоторой степени уменьшается. Опять же, синтетическая функция печени с точки зрения факторов свертывания крови нарушается в дополнение к увеличению печени и селезенки . Младенец также может не развиваться, так как его рост ограничен болезнью. Это нарушение роста может проявляться в рахите - размягчении костей. ^{[1] [2]}

Окончательная классификация, хроническая HT1, выявляется при проявлениях после одного года жизни. Течение болезни до этого момента может приводить к различным недугам, поражающим печень. Цирроз , печеночная недостаточность или рак печени могут быть следствием хронического заболевания печени. Дополнительные симптомы, общие для этой классификации, включают кардиомиопатию , почечную недостаточность и острые неврологические кризы . ^{[1] [2]}

Печень [ править ]

Печень является органом, наиболее подверженным тирозинемии типа I из-за высокого уровня экспрессии гена фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) в клетках печени. Производство факторов свертывания крови печенью нарушается, вызывая симптомы, похожие на симптомы гемофилии . Острая печеночная недостаточность является обычным явлением, особенно в молодом возрасте. Кроме того, синтез альбумина в печени может быть нарушен, что приводит к гипоальбуминемии . По мере прогрессирования заболевания часто встречается цирроз . Это может привести к ожирению печени и развитию опухолей в областях, пораженных этим рубцеванием ткани печени. Эти шрамы известны как узелки. ^[2]Вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у нелеченных пациентов составляет 37% . ^[5]

Почечные и неврологические проявления [ править ]

У многих пациентов наблюдается нарушение функции почек и неврологические симптомы. Помимо клеток печени, экспрессия клеток почек включает экспрессию гена FAH. Почечная недостаточность является потенциальным результатом нарушения функции почек, но наиболее частым симптомом, связанным с нарушением функции почек, является гипофосфатемический рахит . ^[2] Неврологические проявления характеризуются острым неврологическим кризисом из-за чрезмерного накопления порфирина . Для этих кризов характерна порфирия . Обычно они следуют за инфекцией. Пациенты могут иметь множество разнообразных симптомов, включая парестезии , боль в животе , судороги , вызванные болью , и могут привести кчленовредительство в ответ на эту боль. Эпизоды могут длиться 1–7 дней и могут привести к нейропатии . ^{[1] [2]}

Генетика [ править ]

Тирозинемия I типа - аутосомно-рецессивное наследственное заболевание. Мутантные аллели в гене унаследованы от обоих родителей. Генетическая мутация происходит в гене фермента фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), расположенном на хромосоме 15 . Наиболее распространенной мутацией является IVS12 + 5 (G-> А) , который является мутация в сплайс - сайте консенсусной последовательности из интрона 12, следовательно , влияет на экзон 12. второй аллель является IVS6-1 (GT) мутации. Эта мутация приводит к нефункциональному ферменту. ^[2]

Тирозинемия 1 типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу. ^[6]

Патофизиология [ править ]

Фумарилацетоацетатгидролаза катализирует заключительную стадию разложения тирозина - фумарилацетоацетат до фумарата, ацетоацетата и сукцината. Фумарилацетоацетат накапливается в гепатоцитах и клетках проксимальных почечных труб и вызывает окислительное повреждение и повреждение ДНК, что приводит к гибели клеток и дисфункциональной экспрессии генов, что изменяет метаболические процессы, такие как синтез белка и глюконеогенез . Повышение уровня фумарилацетоацетата ингибирует предыдущие этапы разложения тирозина, что приводит к накоплению тирозина в организме. Тирозин не токсичен для печени или почек, но вызывает дерматологические проблемы и проблемы развития нервной системы. ^{[ необходима цитата ]}

Путь метаболизма тирозина [ править ]

Фумарилацетоацетатгидролаза (FAH) - последний фермент метаболического пути тирозина. ^[1] Мутация фермента FAH приводит к нефункциональному FAH во всех клетках, экспрессирующих этот ген, и, таким образом, метаболизм тирозина нарушается. FAH катализирует превращение фумарилацетоацетата в фумарат и ацетоацетат . Потеря FAH приводит к накоплению вышестоящих соединений в катаболическом пути. К ним относятся малейлацетоацетат (MAA) и фумарилацетоацетат (FAA) . MAA и FAA превращаются в сукцинилацетоацетат (SAA), который затем катаболизируется до сукцинилацетона (SA) . ^[2]

Накопление MAA, FAA и SA в клетках подавляет распад производных тиола , что приводит к посттрансляционным модификациям антиоксидантного глутатиона . Это подавляет антиоксидантную активность глутатиона, что приводит к повреждению компонентов клеток активными формами кислорода (АФК) . Со временем комбинированный эффект накопления токсичных промежуточных продуктов метаболизма и повышенных уровней АФК в клетках печени и почек приводит к апоптозу в этих тканях, что в конечном итоге приводит к органной недостаточности. ^[2] Накопленная СК в клетках печени и почек вызывает ее выброс в кровоток, что приводит к побочным эффектам. SA ингибирует фермент 5-ALA-дегидратазу, который превращаетаминолевулиновая кислота (5-ALA) в порфобилиноген , предшественник порфирина . Следовательно, отложения порфирина образуются в кровотоке и вызывают невропатическую боль , что приводит к острым неврологическим кризисам, которые испытывают некоторые пациенты. Кроме того. SA может подавлять функцию почечных канальцев , синтез гема и иммунную систему . ^[2]

Накопление самого необработанного тирозина в кровотоке в результате недостаточного катаболизма также может привести к нарушению гормональной передачи сигналов и нейротрансмиссии . Тирозин - это молекула-предшественник, необходимая для синтеза нескольких нейромедиаторов и гормонов, в основном допамина , норэпинефрина и триоксина . Чрезмерный синтез этих молекул из-за повышенного уровня тирозина может ухудшить физический рост, двигательную функцию и развитие речи. ^{[7] [8]}

Диагноз [ править ]

Помимо выявления физических клинических симптомов, описанных выше, окончательным критерием диагностической оценки тирозинемии типа I является повышенное содержание сукцинилацетона (СА) в крови и моче . Повышенные уровни SA не связаны с каким-либо другим известным заболеванием, поэтому риск неправильной диагностики минимален. ^[5] Количественное определение уровня тирозина также используется в качестве диагностики, но оно менее надежно из-за высокого уровня ложноположительных и ложноотрицательных результатов. ^[9] Новорожденные, как правило, не проходят скрининг на HT1 из-за редкости заболевания и отсутствия явных симптомов во время рождения. ^[1] Однако оперативная оценка при проявлении физических симптомов, таких как лихорадка ,рвота , повышенная склонность к кровотечениям , диарея с кровянистыми фекалиями и желтуха имеют решающее значение для улучшения долгосрочного прогноза. ^{[1] [2]}

Управление [ править ]

Первичным лечением тирозинемии 1 типа является нититинон и ограничение тирозина в рационе. ^[6] Нитисинон ингибирует превращение 4-ОН фенилпирувата в гомогентизиновую кислоту под действием 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы , второй стадии разложения тирозина. Ингибируя этот фермент, предотвращается накопление фумарилацетоацетата. ^[10] Раньше трансплантация печени была основным вариантом лечения и до сих пор используется у пациентов, у которых не помогает прием нититинона. ^{[ необходима цитата ]}

Клиническое лечение HT1 зависит от приема лекарств и строгого соблюдения диеты . Нитисинон и диетические ограничения, уменьшающие количество тирозина и фенилалаина, абсорбируемого из желудочно-кишечного тракта во время переваривания белка , используются в сочетании в качестве терапевтических мер, контролирующих состояние болезни, если они продолжаются бесконечно. В противном случае заболевание не контролируется, что приводит к продолжающемуся повреждению печени и почек, что приводит к отказу органов и смерти . В этом случае может потребоваться пересадка печени. ^[2] Уровни SA отслеживаются на протяжении всего лечения, чтобы оценить эффективность лечения. ^[9]

Диета [ править ]

Назначенная для лечения HT1 диета с низким содержанием белка . Пациенты получали аминокислотные добавки с недостатком тирозина и фенилаланина, чтобы получить достаточное количество белка. Рекомендуется, чтобы уровень тирозина оставался ниже 500 мкмоль / л. ^[5]Фенилалнин является предшественником тирозина. Идеология поддержания низкого уровня тирозина двояка. Во-первых, он предотвращает накопление токсичных промежуточных продуктов метаболизма в результате дисфункционального метаболического пути тирозина. До введения нититинона это было основным лечебным мероприятием. Во-вторых, механизм действия нитисинона заключается в предотвращении любого метаболизма тирозина, поэтому важно предотвратить накопление тирозина. Употребление диетического белка во время приема нититинона также может привести к побочным эффектам, влияющим на глазную систему, которые легко устранить, удалив белок из рациона. ^[9]

Лекарства [ править ]

Нитисинон назначается, в конечном счете, для уменьшения накопления токсичных промежуточных продуктов метаболизма, таких как сукцинилацетат, которые токсичны для клеток. Он изменяет функцию 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы , действуя как конкурентный ингибитор . 4-гидроксифенилпируват диоксигеназа превращает 4-гидроксифенилпируват в гомогентизат в качестве второй ферментативной реакции в катаболическом пути тирозина. Это предотвращает дальнейший катаболизм тирозина. ^[5] Рекомендуется начинать лечение нитизиноном сразу после подтвержденного или предполагаемого случая HT1. ^[1] Поставляется перорально в виде капсулы или суспензии.с увеличением дозы 2 мг, 5 мг, 10 мг или 20 мг или 4 мг / мл соответственно. ^[5] Начальная доза составляет 1 мг / кг один раз в день или 2 мг / кг один раз в день в течение 48 часов, если у пациента наблюдается острая печеночная недостаточность. Чувствительность пациента к нитисинону оценивается путем измерения активности свертывания крови и уровней СК в крови и моче. Пациенты должны показать положительный ответ в течение 24–48 часов после первой дозы. Установление долгосрочной дозировки будет варьироваться от пациента к пациенту. Рекомендуется поддерживать уровень нитицинона в кровотоке на уровне 30-50 мкМ. ^[1]

Прогноз [ править ]

До разработки нититинона диетические ограничения и трансплантация печени были единственными формами лечения HT1. ^[2] Исследование эффективности лечения нититиноном и ограничений в питании показало, что 93% людей выживали в течение двух, четырех и шести лет, что указывает на положительный прогноз стабилизации болезненного состояния HT1. ^[5]

Эпидемиология [ править ]

Тирозинемия I типа поражает мужчин и женщин в равном количестве. По оценкам, его распространенность составляет от 1 до 120 000 рождений во всем мире. HT1 особенно распространен в регионе Сагеней-Лак Сен-Жан в Квебеке - это один случай на 1850 рождений. Повышенная частота этого расстройства у лиц франко-канадского происхождения в Квебеке, как полагают, связана со сниженной генетической гетерогенностью в пределах первоначальной популяции основателей региона Сагеней-Лак-Сен-Жан. ^[11] Первоначальное заселение Сагеней Лак-Сен-Жан (SLSJ) произошло между 1838 и 1911 годами. Из 28 656 поселенцев 75 процентов были выходцами из соседнего Шарлевуа.область, край. Заселение самого региона Шарлевуа началось в 1675 году, когда 599 основателей в основном французского происхождения переехали в этот регион из района Квебека. ^{[ необходима цитата ]}

Во всем мире тирозинемия I типа поражает примерно 1 человека из 100 000. Этот тип тирозинемии гораздо чаще встречается в Квебеке, Канада. Общая заболеваемость в Квебеке составляет примерно 1 из 16 000 человек. В регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке тирозинемия 1 типа поражает 1 человека из 1846. ^[12] несущая ставка была по оценкам, от 1 в 20 и 1 в 31. ^[13]

История [ править ]

Нитисинон впервые был использован для клинического лечения тирозинемии I типа в 1991 году. Нитисинон был одобрен Европейским медицинским агентством (EMA) в исключительных обстоятельствах в 2005 году. Первоначально нитисинон был разработан Zeneca Agrochemicals как средство от сорняков. Эпидемиологически наблюдалось, что рост растений и сорняков подавлялся под растением щетки для бутылок (Callistemon citrinus). Стало ясно, что ни тень, ни опад этих растений не были ответственны за подавление роста растений и сорняков. Скорее, было показано, что вещество - которое было идентифицировано как лептоспермон - в почве под растением бутылочной щетки, оказывает отбеливающее действие на появляющиеся растения. Аллелохимический лептоспермон был извлечен из растений бутылочных щеток и химически охарактеризован.Лептоспермон принадлежит к семейству трикетонов и подавляет развитие хлоропластов из-за недостатка пластохинона, вторичного по отношению к ингибированию печеночной 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD); таким образом, он послужил планом для синтеза нитисинона.^[9]

В 1932 году Грейс Медесвпервые описала «новое нарушение метаболизма тирозина». Она придумала состояние «тирозиноз» после обнаружения 4-гидроксифенилпирувата в моче 49-летнего мужчины с миастенией. Она предположила, что метаболическим дефектом у этой пациентки был дефицит 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, но ее случай остается загадкой, и с тех пор ей был присвоен отдельный номер OMIM. Первый типичный пациент с гепаторенальной тирозинемией был описан в 1956 году Маргарет Д. Бабер из больницы общего профиля Edgware в Мидлсексе, Англия. Начиная со следующего года, Киёси Сакаи и его коллеги из Медицинской школы Университета Дзикей в Токио опубликовали 3 отчета, описывающих клинические, биохимические и патологические данные двухлетнего мальчика с гепаторенальной тирозинемией, у которого тогда считалось «нетипичный»случай тирозиноза. Между 1963 и 1965 годами шведский педиатр Рольф Зеттерстрём и его коллеги из Каролинского института в Швеции опубликовали первый подробный клинический отчет о гепаторенальной тирозинемии и ее вариантах. Вскоре после этого канадская группа также описала клинические и лабораторные данные о гепаторенальной тирозинемии. И скандинавская, и канадская группы предположили, что японские пациенты, описанные ранее Сакаи и его коллегами, страдали одним и тем же заболеванием, то есть гепаторенальной тирозинемией. В 1965 г. возникли сомнения, что основной биохимической причиной гепаторенальной тирозинемии является дефектная форма фермента 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы. В 1977 г.Бенгт Линдблад и его коллеги из Гетеборгского университета в Швеции продемонстрировали, что действительный дефект, вызывающий гепаторенальную тирозинемию, связан с ферментом фумарилацетоацетатгидролазой. Впоследствии это было подтверждено с помощью прямых ферментных анализов.^[14]

Направления исследований [ править ]

По состоянию на апрель 2020 года в США проводятся два новых клинических испытания ^[15] биомаркера на основе масс-спектрометрии для ранней и точной диагностики тирозинемии типа 1 по плазме крови.

Ссылки [ править ]

Внешние ссылки [ править ]

• Справка, Дом генетики. «Тирозинемия» . Домашний справочник по генетике . Проверено 1 мая 2020 .
• «Тирозинемия 1 типа» . NORD (Национальная организация редких заболеваний) . Проверено 1 мая 2020 .