Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
ABT-737
ABT-737.svg
Имена
Название ИЮПАК
4- {4 - [(4'-Хлор-2-бифенилил) метил] -1-пиперазинил} -N - [(4 - {[(2R) -4- (диметиламино) -1- (фенилсульфанил) -2- бутанил] амино} -3-нитрофенил) сульфонил] бензамид
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ChemSpider
UNII
  • InChI = 1S / C42H45ClN6O5S2 / c1-46 (2) 23-22-35 (30-55-37-9-4-3-5-10-37) 44-40-21-20-38 (28-41 ( 40) 49 (51) 52) 56 (53,54) 45-42 (50) 32-14-18-36 (19-15-32) 48-26-24-47 (25-27-48) 29- 33-8-6-7-11-39 (33) 31-12-16-34 (43) 17-13-31 / ч3-21,28,35,44H, 22-27,29-30H2,1- 2H3, (H, 45,50) / t35- / м1 / с1
    Ключ: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N
  • InChI = 1 / C42H45ClN6O5S2 / c1-46 (2) 23-22-35 (30-55-37-9-4-3-5-10-37) 44-40-21-20-38 (28-41 ( 40) 49 (51) 52) 56 (53,54) 45-42 (50) 32-14-18-36 (19-15-32) 48-26-24-47 (25-27-48) 29- 33-8-6-7-11-39 (33) 31-12-16-34 (43) 17-13-31 / ч3-21,28,35,44H, 22-27,29-30H2,1- 2H3, (H, 45,50) / t35- / м1 / с1
    Ключ: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK
  • CN (C) CC [C @ H] (CSc1ccccc1) Nc2ccc (cc2 [N +] (= O) [O -]) S (= O) (= O) NC (= O) c3ccc (cc3) N4CCN (CC4) Cc5ccccc5c6ccc (cc6) Cl
Характеристики
C 42 H 45 Cl N 6 O 5 S 2
Молярная масса813,43  г · моль -1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

АВТ-737 представляет собой небольшую молекулу , лекарственное средство , которое ингибирует Bcl-2 и Bcl-XL , два члена семейства Bcl-2 из эволюционно-консервативных белков , что доля В сл-2 Н omology (ВН) домены . Во- первых разработано в качестве потенциального химиотерапии рака , [1] он был впоследствии идентифицирован как сенолитики (лекарственное средство , которое селективно индуцирует гибель клеток в стареющих клетках ). [2]

Семейство Bcl-2 наиболее примечательно своей регуляцией апоптоза , формы запрограммированной гибели клеток в митохондриях ; Bcl-2 и Bcl-xL являются антиапоптотическими белками. Поскольку многие виды рака имеют мутации в этих генах, которые позволяют им выживать, в 1990-х годах ученые начали разработку лекарств, которые ингибировали бы этот путь. [1] ABT-737 был одним из первых препаратов из серии препаратов, разработанных Abbott Laboratories (ныне Abbvie ) для нацеливания на этот путь, основываясь на их разрешении трехмерной структуры Bcl-xL и исследованиях с использованием высокопольных ядерно-магнитных растворов. резонанс (ЯМР), который показал, как домены BH этих белков взаимодействуют со своими мишенями. [1]

ABT-737 превосходил предыдущие ингибиторы BCL-2, учитывая его более высокое сродство к Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w . Исследования in vitro показали, что первичные клетки пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями чувствительны к ABT-737. [3] В моделях на животных он улучшил выживаемость, вызвал регрессию опухоли и вылечил большой процент мышей. [4] В доклинических исследованиях с использованием ксенотрансплантатов пациентов ABT-737 показал эффективность при лечении лимфомы и других видов рака крови. [5]

К сожалению, ABT-737 не является биодоступным после перорального приема , что привело к развитию навитоклакса (ABT-263) как производного, доступного для перорального приема , с аналогичной активностью в отношении линий клеток мелкоклеточного рака легкого (SCLC). [1] [6] навитоклакс введенных клинические испытаний , [1] [6] и показал обещание в гематологических раковых заболеваниях , но было остановлено , когда это было установлено , что причина тромбоцитопении (тяжелая потеря тромбоцитов ), который был обнаружен быть вызваны тромбоцитами 'потребность в Bcl-xL для выживания. [1]

Впоследствии сообщалось, что ABT-737 специфически индуцирует апоптоз в стареющих клетках in vitro и на моделях мышей. [2]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f Кроче, Карло М; Рид, Джон К. (октябрь 2016 г.). «Наконец, лекарство от рака, направленное на апоптоз» . Исследования рака . 76 (20): 5914–5920. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-16-1248 . PMC  5117672 . PMID  27694602 . Проверено 30 сентября 2018 года .
  2. ^ а б Йосеф, Реут; Пильпель, Ноам; Токарский-Амиэль, Ронит; Биран, Анат; Овадья, Йоси; Коэн, Снир; Вадаи, Эзра; Дасса, Лиат; Шахар, Элишева; Кондиотти, Реба; Бен-Порат, Иттай; Крижановский, Валерий (2016). «Направленное устранение стареющих клеток путем ингибирования BCL-W и BCL-XL» . Nature Communications . 7 : 11190. Bibcode : 2016NatCo ... 711190Y . DOI : 10.1038 / ncomms11190 . PMC 4823827 . PMID 27048913 .  
  3. ^ Фоглер, Мейке и др. «Ингибиторы Bcl-2: небольшие молекулы, оказывающие большое влияние на терапию рака». Смерть клеток и дифференцировка 16.3 (2008): 360–367.
  4. ^ Oltersdorf, Тильман; Элмор, Стивен У .; Сапожник Александр Р .; Армстронг, Роберт С .; Аугери, Дэвид Дж .; Белли, Барбара А .; Брунко, Милан; Deckwerth, Thomas L .; Динджес, Юрген; Hajduk, Philip J .; Джозеф, Мэри К .; Китада, Шиничи; Корсмейер, Стэнли Дж .; Kunzer, Aaron R .; Летай, Энтони; Ли, Чи; Mitten, Майкл Дж .; Неттесхайм, Дэвид Дж .; Нг, ШиЧунг; Ниммер, Пол М .; О'Коннор, Жаклин М .; Олексиев, Анатолий; Петрос, Эндрю М .; Рид, Джон С .; Шен, Ван; Тахир, Стивен К .; Томпсон, Крейг Б.; Томаселли, Кевин Дж .; Ван, Баоле; Вендт, Майкл Д .; Чжан, Хайчао; Фесик, Стивен В .; Розенберг, Сол Х. (2005). «Ингибитор белков семейства Bcl-2 вызывает регрессию солидных опухолей». Природа . 435 (7042): 677–81. Bibcode :2005Натура.435..677O . DOI : 10,1038 / природа03579 . PMID  15902208 .
  5. ↑ Hann CL, Daniel VC, Sugar EA, Dobromilskaya I, Murphy SC, Cope L, Lin X, Hierman JS, Wilburn DL, Watkins DN, Rudin CM (апрель 2008 г.). «Терапевтическая эффективность ABT-737, селективного ингибитора BCL-2, при мелкоклеточном раке легкого» . Исследования рака . 68 (7): 2321–8. DOI : 10,1158 / 0008-5472.can-07-5031 . PMC 3159963 . PMID 18381439 .  
  6. ^ a b Hauck P, Chao BH, Litz J, Krystal GW (апрель 2009 г.). «Изменения оси Noxa / Mcl-1 определяют чувствительность мелкоклеточного рака легкого к миметику BH3 ABT-737» . Mol Cancer Ther . 8 (4): 883–92. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-08-1118 . PMID 19372561 . Проверено 9 сентября 2019 .