Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с ALKS-5461 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Бупренорфин / самидорфан
Бупренорфин и samidorphan.svg
Бупренорфин (вверху) + самидорфан (внизу)
Комбинация
БупренорфинОпиоидный модулятор
СамидорфанАнтагонист опиоидов
Клинические данные
Другие названияALKS-5461
Пути администрированияСублингвально [1]
Правовой статус
Правовой статус
Идентификаторы
Количество CAS

Бупренорфин / samidorphan (кодовое название развитие ALKS-5461 ) представляет собой комбинированный препарат из бупренорфин и samidorphan , который находится в стадии разработки в качестве дополнения на к антидепрессантам в резистентной к терапии депрессии (TRD). [2]

ALKS-5461 не смог достичь своих основных конечных точек эффективности в двух испытаниях, проведенных в 2016 году. [3] На основе третьего исследования, которое действительно соответствовало его основным конечным точкам, Alkermes инициировал скользящую заявку на новое лекарство с FDA. [4]

В ноябре 2018 года комиссия FDA проголосовала против рекомендации одобрения, посчитав, что доказательств недостаточно. [5] Таким образом, одобрение препарата было отклонено в 2019 году. [6] Это антагонист κ-опиоидных рецепторов (KOR) , разрабатываемый компанией Alkermes .

Фармакология [ править ]

См. Также: Бупренорфин § Фармакология и Самидорфан § Фармакология.

Фармакодинамика [ править ]

ALKS-5461 представляет собой (соотношение 1: 1) сочетание: (1) бупренорфина, слабый частичный агонист в ц-опиоидных рецепторов (MOR), антагонист / очень слабый частичный агонист каппа-опиоидных рецепторов (KOR), и в меньшей степени антагонист δ-опиоидного рецептора (DOR) и слабый частичный агонист рецептора ноцицептина (NOP); [7] [8] [9] [10] и (2) самидорфан, предпочтительный антагонист MOR (но также, в несколько меньшей степени, слабый частичный агонист KOR и DOR). [11] [12] [13] [14]Комбинация этих двух препаратов предположительно приводит к тому, что функционально является блокадой KOR с незначительной активацией MOR. [9] [12]

Антагонизм к κ-опиоидным рецепторам [ править ]

С 1980-х годов известно, что бупренорфин связывается с высоким сродством и противодействует KOR. [15] [16]

Через активации KOR, динорфины , опиоидных пептидов , которые являются эндогенными лигандами по КОР и которые могут, во многих отношениях, можно образно рассматривать как функциональные инверсий в морфин -как, эйфории и стресс -inhibiting эндорфины , [17] индуцируют дисфория и стрессоподобные реакции как у животных, так и у людей [18], а также психотомиметические эффекты у людей [19] [20], и считаются важными для опосредования дисфорических аспектов стресса. [21]Кроме того, считается, что динорфины критически вовлечены в формирование изменений нейропластичности, вызванных хроническим стрессом, которые приводят к развитию депрессивных и тревожных расстройств , повышенному поведению, связанному с поиском лекарств, и нарушению регуляции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA). . [17] [21] [22] В подтверждение этого, у мышей с нокаутом, лишенных генов, кодирующих KOR и / или продинорфин (эндогенный предшественникдинорфинов), многие из обычных эффектов воздействия хронического стресса полностью отсутствуют, такие как повышенная неподвижность в тесте принудительного плавания (широко используемый анализ депрессивно-подобного поведения) и повышенное предпочтение условного места для кокаина (мера полезные свойства и склонность к привыканию к кокаину). [23] Соответственно, антагонисты KOR демонстрируют высокую эффективность на животных моделях депрессии , тревоги , ангедонии , наркомании и других связанных со стрессом поведенческих и физиологических аномалий. [17] [18] [24] [25]

Исследование на мышах показало, что нокаут MOR или DOR или селективное фармакологическое устранение NOP не влияли на антидепрессантоподобные эффекты бупренорфина, тогда как нокаут KOR отменяли антидепрессантоподобные эффекты препарата, подтверждая представление о том, что антидепрессант -подобные эффекты бупренорфина действительно опосредуются модуляцией KOR препаратом (а не MOR, DOR или NOP). [26] Однако последующее исследование показало, что MOR может играть важную роль в антидепрессантоподобных эффектах бупренорфина у животных. [27]

Бупренорфин не является тихим антагонистом KOR, а скорее слабым частичным агонистом. [28] [29] In vitro он показал некоторую активацию KOR при концентрациях ≥ 100 нМ, с E max 22% при 30 мкМ; не наблюдалось плато в максимальном ответе ( ЕС 50 ) при концентрациях до 30 мкМ. [29] Самидорфан аналогичным образом демонстрирует активацию KOR in vitro , но в еще большей степени с EC 50, равным 3,3 нМ, и E max, равным 36%. [13] [14] Таким образом, ALKS-5461 может обладать как антагонистическим, так и агонистическим потенциалом в отношении KOR. [28]Поскольку антагонизм KOR, по-видимому, отвечает за антидепрессивный эффект ALKS-5461, это свойство теоретически может ограничивать эффективность ALKS-5461 при лечении депрессии. [26] [30]

История [ править ]

ALKS-5461 был предоставлен Fast Track Обозначение по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения резистентной депрессии в октябре 2013 г. [31] В июне и июле 2014 года три фазы III клинических испытаний были начаты в Соединенных Штатах для лечения резистентных депрессия. [1] Алкермес сообщил, что первые два испытания потерпели неудачу в 2016 году. [1] [3] В августе 2017 года на основе третьего испытания Алкермес объявил о начале непрерывной подачи заявки на новый лекарственный препарат для ALKS-5461 в FDA. . [4]31 января 2018 года Алкермес подал в FDA новую заявку на лекарство ALKS-5461 для дополнительного лечения большого депрессивного расстройства. [32] Заявка была принята FDA 9 апреля 2018 г. после первоначального вручения письма об отказе в подаче из-за недостаточных доказательств общей эффективности. [33]

В ноябре 2018 года консультативный комитет FDA проголосовал 21–2 против рекомендации одобрения ALKS-5461 для лечения БДР, что привело к вероятному отклонению препарата. [5] Основной причиной этого было недостаточное доказательство эффективности. [5] Комиссия проголосовала за то, чтобы была продемонстрирована адекватная безопасность. [5]

См. Также [ править ]

  • κ-опиоидные рецепторы § Антагонисты
  • Список исследуемых антидепрессантов

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Dhir, A (январь 2017 г.). «Исследуемые препараты для лечения большого депрессивного расстройства». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 26 (1): 9–24. DOI : 10.1080 / 13543784.2017.1267727 . PMID  27960559 .
  2. ^ Мачадо-Виейра, R; Хентер, ID; Сарате, Калифорния, младший (май 2017 г.). «Новые мишени для быстрого антидепрессивного действия» . Прогресс нейробиологии . 152 : 21–37. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2015.12.001 . PMC 4919246 . PMID 26724279 .  
  3. ^ a b Энн Стил (21 января 2016 г.). «Разочарование лекарства от депрессии Alkermes в испытаниях» . WSJ . Проверено 21 января +2016 .
  4. ^ a b Тейлор, Фил (21 августа 2017 г.). «Будет ли третье испытание очарованием для лекарства Алкермеса от депрессии?» . FierceBiotech .
  5. ^ а б в г https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-panel-slams-alkermes-opioid-based-depression-drug
  6. ^ "FDA отказывается одобрить лекарство от депрессии Alkermes на основе опиоидов" . Рейтер . 1 февраля 2019 . Дата обращения 4 февраля 2019 .
  7. ↑ Kress HG (март 2009 г.). «Обновленная клиническая информация о фармакологии, эффективности и безопасности трансдермального бупренорфина». Eur J Pain . 13 (3): 219–30. DOI : 10.1016 / j.ejpain.2008.04.011 . PMID 18567516 . 
  8. ^ Lutfy K, Коуэн A (октябрь 2004). «Бупренорфин: уникальный препарат со сложной фармакологией» . Curr Neuropharmacol . 2 (4): 395–402. DOI : 10.2174 / 1570159043359477 . PMC 2581407 . PMID 18997874 .  
  9. ^ a b Эрих, Эллиот; Тернклифф, Райан; Ду, Янчунь; Ли-Пембертон, Ричард; Фернандес, Эмилио; Джонс, Риз; Фава, Маурицио (2014). «Оценка опиоидной модуляции при большом депрессивном расстройстве» . Нейропсихофармакология . 40 (6): 1448–55. DOI : 10.1038 / npp.2014.330 . ISSN 0893-133X . PMC 4397403 . PMID 25518754 .   
  10. ^ Хроян Т.В., Ву Дж., Полгар В.Е. и др. (Июнь 2014 г.). «BU08073 аналог бупренорфина с частичной агонистической активностью в отношении мю-рецепторов in vitro, но с длительной активностью опиоидного антагониста in vivo у мышей» . Br. J. Pharmacol . 172 (2): 668–680. DOI : 10.1111 / bph.12796 . PMC 4292977 . PMID 24903063 .  
  11. ^ Almarsson, О., Дивер Д., Turncliff, Р., Wentland, М., & Ehrich, Е. (2010). Открытие и ранняя разработка ALKS-33, модулятора опиоидов для лечения нарушений вознаграждения. Тезисы докладов Американского химического общества, 240
  12. ^ a b Рорик-Кен Л.М., Уиткин Дж. М., Статник М.А. и др. (Февраль 2014 года). «LY2456302 представляет собой новый мощный перорально биодоступный низкомолекулярный каппа-селективный антагонист с активностью в моделях на животных, предсказывающей эффективность при расстройствах настроения и аддиктивных расстройствах». Нейрофармакология . 77 : 131–44. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2013.09.021 . PMID 24071566 . 
  13. ^ a b Линда П. Двоскин (29 января 2014 г.). Новые цели и методы лечения злоупотребления психостимуляторами . Elsevier Science. С. 398–399, 402–403. ISBN 978-0-12-420177-4.
  14. ^ a b Wentland, Mark P .; Лу, Жунлян; Лу, Цюнь; Бу, Игун; Денхардт, Кристоф; Джин, Джин; Ганоркар, Ракеш; VanAlstine, Melissa A .; Го, Чэнъюнь; Коэн, Дана Дж .; Бидлак, Жан М. (2009). «Синтезы новых лигандов с высоким сродством к опиоидным рецепторам» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (8): 2289–2294. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2009.02.078 . ISSN 0960-894X . PMC 2791460 . PMID 19282177 .   
  15. ↑ Su TP (январь 1985 г.). «Дальнейшая демонстрация сайтов связывания каппа-опиоидов в головном мозге: доказательства гетерогенности». J. Pharmacol. Exp. Ther . 232 (1): 144–8. PMID 2856939 . 
  16. ↑ Leander JD (сентябрь 1987 г.). «Бупренорфин обладает мощной антагонистической активностью каппа-опиоидных рецепторов». Нейрофармакология . 26 (9): 1445–7. DOI : 10.1016 / 0028-3908 (87) 90112-2 . PMID 2823167 . 
  17. ^ a b c Шиппенберг Т.С. (январь 2009 г.). «Система опиоидных рецепторов динорфина / каппа: новая мишень для лечения зависимости и аффективных расстройств?» . Нейропсихофармакология . 34 (1): 247. DOI : 10.1038 / npp.2008.165 . PMID 19079072 . 
  18. ^ a b Зоран Ранкович; Ричард Харгривз; Матильда Бингхэм (2012). Открытие лекарств от психических расстройств . Королевское химическое общество. С. 314–317. ISBN 978-1-84973-365-6.
  19. ^ Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM (август 1986). «Психотомимез, опосредованный каппа-опиатными рецепторами». Наука . 233 (4765): 774–6. DOI : 10.1126 / science.3016896 . PMID 3016896 . 
  20. ↑ Ян Ф, Рот Б.Л. (октябрь 2004 г.). «Сальвинорин А: новый и высокоселективный агонист каппа-опиоидных рецепторов». Life Sci . 75 (22): 2615–9. DOI : 10.1016 / j.lfs.2004.07.008 . PMID 15369697 . 
  21. ^ a b Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C (январь 2008 г.). «Дисфорический компонент стресса кодируется активацией динорфиновой каппа-опиоидной системы» . J. Neurosci . 28 (2): 407–14. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 . PMC 2612708 . PMID 18184783 .  
  22. ^ Knoll AT, Carlezon WA (февраль 2010). «Динорфин, стресс и депрессия» . Brain Res . 1314 : 56–73. DOI : 10.1016 / j.brainres.2009.09.074 . PMC 2819644 . PMID 19782055 .  
  23. ^ McLaughlin JP, Мартон-Поповича M, Чавкин C (июль 2003). «Антагонизм каппа-опиоидных рецепторов и нарушение гена продинорфина блокируют вызванные стрессом поведенческие реакции» . J. Neurosci . 23 (13): 5674–83. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.23-13-05674.2003 . PMC 2104777 . PMID 12843270 .  
  24. Перейти ↑ Urbano M, Guerrero M, Rosen H, Roberts E (май 2014 г.). «Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов». Биоорг. Med. Chem. Lett . 24 (9): 2021–32. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2014.03.040 . PMID 24690494 . 
  25. ^ Carlezon WA, Бегин C, Knoll AT, Cohen BM (сентябрь 2009). «Каппа-опиоидные лиганды в изучении и лечении расстройств настроения» . Pharmacol. Ther . 123 (3): 334–43. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2009.05.008 . PMC 2740476 . PMID 19497337 .  
  26. ^ a b Сокол, Эдгардо; Браун, Кэролайн А; Леон, Роза М; Флейтес, Ванесса С; Суини, Рэйчел; Кирби, Линн Джи; Луки, Ирвин (2016). «Антидепрессантоподобные эффекты бупренорфина опосредуются каппа-опиоидными рецепторами» . Нейропсихофармакология . 41 (9): 2344–2351. DOI : 10.1038 / npp.2016.38 . ISSN 0893-133X . PMC 4946065 . PMID 26979295 .   
  27. ^ Робинсон SA, Эриксон RL, Browne CA, Lucki I (2016). «Роль опиоидных рецепторов мю в антидепрессивных эффектах бупренорфина» . Behav. Brain Res . 319 : 96–103. DOI : 10.1016 / j.bbr.2016.10.050 . PMC 5587126 . PMID 27818236 .  
  28. ^ a b Фава, Маурицио; Мемисоглу, Асли; Thase, Michael E .; Бодкин, Дж. Александр; Триведи, Мадукар Х .; де Сомер, Марк; Ду, Янчунь; Ли-Пембертон, Ричард; ДиПетрилло, Лорен; Сильверман, Бернард; Эрих, Эллиот (2016). «Модуляция опиоидов с помощью бупренорфина / самидорфана в качестве дополнительного лечения неадекватного ответа на антидепрессанты: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание» . Американский журнал психиатрии . 173 (5): 499–508. DOI : 10,1176 / appi.ajp.2015.15070921 . ISSN 0002-953X . PMID 26869247 .  
  29. ^ а б Чжу Дж, Ло LY, Ли JG, Чен C, Лю-Чен LY (1997). «Активация клонированного человеческого каппа-опиоидного рецептора агонистами усиливает связывание [35S] GTPgammaS с мембранами: определение активности и эффективности лигандов». J. Pharmacol. Exp. Ther . 282 (2): 676–84. PMID 9262330 . 
  30. ^ Сокол, Эдгардо; Майер, Кейтлин; Робинсон, Шивон А .; Хилл-Смит, Тиффани Э .; Луки, Ирвин (2014). «Влияние бупренорфина на поведенческие тесты на антидепрессанты и анксиолитики у мышей» . Психофармакология . 232 (5): 907–915. DOI : 10.1007 / s00213-014-3723-у . ISSN 0033-3158 . PMC 4326609 . PMID 25178815 .   
  31. ^ Business Wire (2013). «Alkermes получает ускоренное обозначение для ALKS 5461 для лечения большого депрессивного расстройства» .
  32. ^ Alkermes плс (31 января 2018). «Alkermes подает новую заявку на лекарство в FDA США для ALKS 5461 для дополнительного лечения большого депрессивного расстройства» (пресс-релиз).
  33. ^ "Поворот сюжета: FDA поворачивает на лекарство Алкермеса депрессии | FierceBiotech" . www.fiercebiotech.com . Проверено 23 апреля 2018 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Печенья М., Карп Дж. Ф., Мэтью С., Тодтенкопф М. С., Эрих Е. В., Зубиета Дж. К. (2019). «Нарушение регуляции эндогенной опиоидной системы при депрессии: значение для новых терапевтических подходов» . Мол. Психиатрия . 24 (4): 576–587. DOI : 10.1038 / s41380-018-0117-2 . PMC  6310672 . PMID  29955162 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Бупренорфин / самидорфан - AdisInsight