Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Аденозин дифосфат ( АДФ ингибиторы рецепторов) представляют собой класс препаратов из антитромбоцитарных агентов , используемых при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) или профилактического лечения для пациентовкоторые находятся в риске тромбоэмболии , инфаркта миокарда или инсульта . Эти препараты противодействуютрецепторам тромбоцитов P2Y 12 и, следовательно, предотвращают связывание АДФ срецепторомP2Y 12 . Это приводит к снижению агрегации тромбоцитов, препятствуя образованию тромба.РецепторP2Y 12 - это поверхностно-связанный белок, обнаруженный в крови.тромбоциты . Они принадлежат к пуринергическим рецепторам, связанным с G-белком (GPCR), и являются хеморецепторами для ADP. [1]

Первым препаратом этого класса был тиклопидин, но из-за побочных эффектов сегодня он мало используется. Тиклопидин, клопидогрел и прасугрель (Efient) все тиенопиридины , которые вызывают необратимое ингибирование P2Y 12 рецептора. Они все пролекарства , которые должны быть преобразованы в активный метаболит в естественных условиях для ингибирования P2Y 12 рецептора. С другой стороны, новые лекарственные средства , такие как тикагрелор (Brilinta®) и гангрелор (Kengrexal®) не имели тиенопиридины и обратимо ингибирует P2Y 12это означает, что они действуют непосредственно на рецептор без необходимости метаболической активации и проявляют более быстрое начало и смещение действия. [1] [2] [3] [4]

Эти препараты часто назначают в сочетании с аспирином (ацетилсалициловой кислотой) для усиления ингибирования тромбоцитов, особенно у пациентов с ОКС или перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). [5]

История [ править ]

До появления ингибиторов АДФ единственным антиагрегантом на рынке для лечения антитромботических явлений был аспирин. Однако из-за повторяющихся ишемических событий у пациентов с высоким риском возникла основа для разработки антитромбоцитарных препаратов для воздействия на другие важные сигнальные пути. [5] [6]

История ингибиторов АДФ началась в 1972 году, когда исследователи искали лекарства, похожие на противовоспалительное средство тиноридин, тиенопиридин с противовоспалительным и обезболивающим действием, которые были опубликованы двумя годами ранее. [7] На основе знаний химии тиенопиридина было синтезировано значительное количество производных тиенопиридинов. Производные были протестированы in vivo.и ex-vivo на мышах и крысах, но результаты тестов вообще не продемонстрировали каких-либо противовоспалительных или обезболивающих эффектов, а вместо этого показали неожиданные антиагрегантные и антитромботические эффекты. В то время скрининг на новые антитромбоцитарные препараты проводился очень редко, поскольку связь между агрегацией тромбоцитов, тромбозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями обсуждалась. Однако для дальнейшей разработки было выбрано наиболее активное производное - тиклопидин. [7] Тиклопидин был тиенопиридином первого поколения, который усиливал ингибирование тромбоцитов и, таким образом, использовался для лечения коронарного синдрома и других сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с сообщениями о тяжелых побочных эффектах тиклопидина были разработаны второй и третий тиенопиридины, клопидогрель и прасугрел. [5]

Когда тиклопидин и клопидогрель были впервые представлены на рынке, тиклодипин в 1978 году и клопидогрель в 1998 году, механизм действия этих двух основных антитромботических препаратов не был полностью понят. Было показано, что они являются мощными ингибиторами АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но рецептор P2Y 12 не был идентифицирован. Кроме того, было ясно, что тиклопидин и клопидогрель являются пролекарствами, что означает, что они неактивны in vitro и, следовательно, нуждаются в метаболизме для активации in vivo. Только в 2000 году были выделены и охарактеризованы активные метаболиты этих препаратов. Примерно через год P2Y 12рецептор тромбоцитов для АДФ был идентифицирован. После этих открытий были постепенно идентифицированы активные метаболиты и ферменты, ответственные за их образование. Таким образом, прошло более 30 лет после открытия тиклопидина, и более чем через 10 лет после открытия клопидогреля был объяснен механизм действия этих двух препаратов. [7]

Развитие [ править ]

Тиенопиридины [ править ]

Тиклопидин [ править ]

Первые ингибиторы P2Y 12 принадлежали к семейству тиенопиридинов. Они являются непрямыми антагонистами, которые блокируют агрегацию и активацию тромбоцитов, вызванную АДФ. Первым препаратом этого класса был тиклопидин, который был открыт в 1972 году в компании Porcor (ныне Sanofi ). Это было обнаружено во время скрининга нового противовоспалительного препарата на основе тиноридина. Он был проверен с использованием подхода фенотипического скрининга , протестирован как на моделях грызунов in vivo, так и ex vivo . Он показал высокую антиагрегантную активность. [1]

Тиклопидин имел хорошие перспективы и был выбран для клинических испытаний. [1] Он был продан во Франции в 1978 году и стал мировым в 1991 году, когда он вышел на рынок США [8] для первичной и вторичной профилактики инсульта. [1]

Поиск другого аналога тиенопиридина с лучшим соотношением активность / токсичность для животных начался сразу после того, как тиклопидин прошел доклинические испытания . Поиск нового аналога стал более актуальным после сообщений о пациентах, страдающих тяжелыми гематологическими нарушениями из-за тиклопидина. [8]

Клопидогрель [ править ]

Клопидогрел, тиенопиридин второго поколения, начало доклинических испытаний в 1987 г. и вышел на мировой рынок в 1998 г. Его механизм действия и его предшественник тиклопидин все еще были неизвестны. Единственное, что было известно, это то, что они являются пролекарствами, поскольку они не проявляют никакой активности in vitro, что они необратимо влияют на тромбоциты из-за своей длительной продолжительности действия, а активный метаболит был химически и биологически нестабильным. Только в 2000 году был открыт активный метаболит, а год спустя была обнаружена его мишень в виде тромбоцитов, рецептор P2Y 12 АДФ. [8]

Хотя клопидогрел имел лучшее соотношение активность / токсичность, чем тиклопидин, все еще оставались проблемы с его активностью, поскольку у 30% пациентов была устойчивость к клопидогрелу. Основным фактором устойчивости к клопидогрелу является полиморфизм CYP2C19 , который встречается у 30-55% пациентов. Это привело к потере функций фермента, что привело к плохому превращению клопидогреля в его активный метаболит. [1] Сам метаболит очень нестабилен и поэтому не может храниться как часть химической библиотеки . [8] Это привело к разработке соединения, которое меньше зависит от метаболизма, опосредованного CYP, - прасугреля. [1]

Прасугрел [ править ]

Прасугрел, тиенопиридин третьего поколения, был выведен на рынок в 2009 году фармацевтическими компаниями Daiichi Sankyo / Eli Lilly. [1] Прасугрел, как и его предшественники, является пролекарством, но его метаболизм начинается в кишечнике, где он метаболизируется эстеразой в тиолактон, этот неактивный промежуточный продукт затем подвергается опосредованному CYP раскрытию кольца, в основном CYP3A4 и CYP2B6, в активный метаболит. . Таким образом, прасугрел не подвержен устойчивости к клопидогрелу. [9] [1]

Ингибиторы рецепторов АДФ нового поколения [ править ]

Тикагрелор [ править ]

Основное внимание было уделено поиску ингибитора P2Y 12 , который не является метаболитом и имеет более быстрое начало действия. Было известно, что АТФ конкурентно противодействует АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, однако АТФ очень нестабилен. Внимание было направлено на создание аналогов АТФ с более высокой эффективностью и стабильностью. Эти аналоги имели очень короткий период полувыведения из-за удержания трифосфатных групп, поэтому их нужно было вводить внутривенно. Модификация этих аналогов привели к открытию тикагрелора, селективный и стабильный , не-фосфат P2Y 12 антагониста рецептора. [10] Тикагрелор относится к классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТФ). [11] Тикагрелор появился на рынке в 2010 году в Европе, [12] и в 2011 году в США. [13]

Кангрелор [ править ]

Кангрелор, другой аналог АТФ, такой как тикагрелор, устойчив к ферментативной деградации. Он имеет быстрое начало действия, поскольку не расщепляется на активный метаболит, такой как тиенопиридины. [14] AstraZeneca получила эксклюзивную лицензию на кангрелор в декабре 2003 года. В 2009 году отказался от спонсора исследования фазы 3, где кангрелор испытывался в сравнении с плацебо. Разработка кангрелора была приостановлена ​​на время, когда спонсор отказался от участия после того, как комитет по обзору временного анализа (IARC) решил, что испытание не продемонстрирует «убедительную» клиническую эффективность, которая необходима для утверждения регулирующими органами. [15]Однако испытание Champion Phoenix (спонсируемое биофармацевтической компанией The Medicines Company), двойное слепое плацебо-контролируемое испытание, в котором 11145 пациентов, подвергавшихся довольно срочному или плановому ЧКВ, были случайным образом распределены для приема кангрелора или клопидогрела до того, как это покажет этот кангрелор значительно снизил частоту ишемических событий во время ЧКВ. Кангрелор снижал развитие тромбоза стента в большей степени, чем клопидогрель. Эти результаты были опубликованы в 2013 году. [16] Кангрелор получил одобрение FDA в июне 2015 года в качестве антитромбоцитарного препарата для внутривенного введения. [17]

Механизм действия [ править ]

Молекулярная мишень активного метаболита ингибиторов рецептора АДФ является P2Y 12 рецепторов. [18] Рецептор P2Y 12 представляет собой G-связанный рецептор и активируется аденозиндифосфатом . АДФ связывается с рецептором P2Y 12, что приводит к ингибированию аденилциклазы и тем самым снижает внутриклеточные уровни цАМФ. Это снижение цАМФ снижает фосфорилирование фосфопротеина, стимулированного вазодилататорами, что приводит к активации рецепторов гликопротеина IIb / IIIa . [19] Активация гликопротеиновых рецепторов IIb / IIIa увеличивает уровень тромбоксана.производство и длительная агрегация тромбоцитов. [20] тиклопидин, клопидогрел и прасугрель являются тиенопиридином пролекарства , которые являются необратимыми ингибиторами тромбоцитов по P2Y 12 - рецептора. Кангрелор и тикагрелор являются ингибиторами P2Y 12 прямого действия , которые изменяют конформацию рецептора P2Y 12 и, следовательно, приводят к обратимому ингибированию рецептора тромбоцитами. Тиенопиридины метаболизируются в печени и кишечнике до активных метаболитов. [21]

Антагонисты P2Y 12 и как они связываются с рецептором.

Метаболизм [ править ]

Тиклопидин является пролекарством и метаболизируется по крайней мере пятью основными путями. Был идентифицирован один активный метаболит, обладающий антитромбоцитарной активностью. Этот активный метаболит образуется CYP-зависимым путем. CYP2C19 и CYP2B6 - это ферменты, которые, как предполагается, вносят вклад в метаболическое превращение тиклопидина в тиолактоновое промежуточное соединение, 2-оксотиклопидин, в печени. Промежуточный тиолактон затем превращается в активный метаболит тиклопидина посредством окисления CYP, при котором происходит активация окисления . Однако ферменты CYP , которые участвуют в этом пути, неизвестны. [21]В образовании активного метаболита были идентифицированы дополнительные метаболиты, и это метаболиты дигидротиенопиридиния (M5) и тиенодигидропиридиния (M6). Эти метаболиты могут быть ответственны за токсические побочные эффекты тиклопидина. [19]

Метаболизм тиклопидина, клопидогрела и прасугрела до активного метаболита.

Клопидогрель - это пролекарство, которое метаболизируется двумя путями. В одном из пути большой части дозы клопидогрель (85%) является гидролизуют с помощью эстераз в неактивной кислоте карбонового производный и быстро очищается с помощью glucoridination с последующим почечной экскрецией . Другой путь клопидогрел требует два этапа печеночной CYP450 активации метаболической с образованием активного метаболита , который ингибирует P2Y 12 рецептора. CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C19 считаются основными ферментами, участвующими в метаболизме клопидогреля. [20] Сначала клопидогрель метаболизируется в 2-оксоклопидогрель, который, в свою очередь, гидролизуется до активного метаболизма, который представляет собой тиол.. Тиол образует дисульфидный мостик с цистеином в рецепторе P2Y 12 и, таким образом, необратимо связывается с рецептором P2Y 12 . Предполагается, что клопидогрель ковалентно связывается с CYS17 или CYS270 рецептора P2Y 12 и, следовательно, блокирует связывание агониста. [19]Некоторые пользователи клопидогреля имеют недостаточную активность CYP2C19 и, следовательно, плохой метаболизм CYP2C19, что приводит к риску снижения активности клопидогреля. Это связано с тем, что пролекарство не метаболизируется до активного лекарственного средства. Препараты, являющиеся ингибиторами CYP2C19, могут взаимодействовать с клопидогрелом и снижать активность клопидогреля. Все ингибиторы протонной помпы, за исключением рабепразола и пантопразола, метаболизируются печеночным ферментом CYP450 и, следовательно, могут взаимодействовать с метаболизмом клопидогреля. Считается, что омепразол обладает более высоким потенциалом лекарственного взаимодействия, чем другие ингибиторы протеиновой помпы, поскольку он является ингибитором CYP2C19. [18]

Прасугрел - тиенопиридин третьего поколения и пролекарство. В отличие от тиклопидина и клопидогреля, активация прасугеля включает гидролиз до промежуточного тиолактона , который затем превращается в активный метаболит за одну CYP-зависимую стадию. Активный метаболит, которым является R-138727 (тиоловый промежуточный продукт), либо необратимо связывается с рецептором P2Y 12, либо метаболически метилируется до неактивного метаболита. R-138727 метаболически инактивируется посредством S-метилирования. Прасугрел не метаболизируется CYP2C19, как клопидогрел, и генетические варианты CYP не оказывают значительного влияния на активные метаболиты прасугреля. Прасугрел имеет более быстрое начало действия и большую блокировку рецепторов активным метаболитом, чем клопидогрел. [19]

Тикагрелор был первым обратимым ингибитором рецептора P2Y 12 , активным после перорального приема. Тикагрелор активен при пероральном приеме без необходимости какой-либо метаболической активации. Он быстро всасывается и подвергается ферментативной деградации, по крайней мере, до одного активного метаболита, который почти так же эффективен, как и его исходное соединение. Тикагрелор имеет улучшенные фармакокинетические и фармакодинамические профили по сравнению с доступными в настоящее время препаратами для лечения ОКС. Более того, генотипы CYP2C19, которые, как известно, влияют на действие клопидогреля, не влияли на действие тикагрелора. [20]

Кангрелор - первый обратимый ингибитор P2Y 12 , который можно вводить внутривенно, и он имеет очень быстрое начало и устранение, что может обеспечить преимущества по сравнению с существующими лекарствами и позволяет кангрелору преодолеть эти ограничения перорального ингибитора P2Y 12 . Это делает его привлекательным вариантом для антитромбоцитарной терапии, особенно для пациентов, которые не могут принимать пероральные препараты (например, пациенты без сознания, рвота или седативные препараты). Как тикагрелора он не требует метаболического преобразования , чтобы быть активным и , следовательно , он может непосредственно ингибировать P2Y 12 рецептор. [22]

Дизайн лекарств [ править ]

Взаимосвязь структура-деятельность (SAR) [ править ]

Прасугрел был разработан с учетом метаболизма. Это было сделано путем замены сложноэфирной группы метаболически стабильным кетоном (группа R1). Кроме того, добавление сложноэфирной группы в положение тиофена 2 (группа R2) сдвинуло первую стадию активации с CYP2C19 на эстеразы и, следовательно, прасугрел не метаболизируется CYP2C19, как клопидогрел. [23]

SAR для клопидогреля и прасугрела, группы R1, R2 и R3 различны.
СложныйR1R2R3
Клопидогрель
CCl
Прасугрель
F

Гангрелор и тикагрелор новые классы обратимых P2Y 12 рецепторов , которые были разработаны , чтобы предназначаться вопросами безопасности (кровотечение) и неответчик которых имеют тиенопиридины. Было показано, что природные лиганды, такие как аденозинтрифосфат ( АТФ ), ингибируют агрегацию тромбоцитов и были идентифицированы как слабый антагонист . Кангрелор и тикагрелор - аналоги нуклеотидов, которые имеют химическую структуру , напоминающую аденозинтрифосфат (АТФ). [22]АТФ может метаболизироваться в сердечно-сосудистых тканях до проагрегационного АДФ, АМФ или аденозина. Замена ангидридного кислорода между фосфором β (Pβ) и фосфором γ (Pγ) ди-хлор или ди-фторметиленом приводит к соединению, которое равноценно АТФ и имеет аналогичную pKa.. Благодаря этой замене можно избежать метаболизма АТФ в проагрегацию. Добавление S-пропила по длине цепи оказало сильное влияние на активность. Добавление монозамещенного алкиламина в положение C4 аденозина приводило к десятикратному увеличению активности, а также к увеличению длины заместителя алкиламина, что коррелировало со смещением эффекта. Добавление метилсульфанилэтиламиногруппы в положение C4 и трифторпропилсульфанила в длину цепи приводит к образованию лекарственного средства кангрелора, обладающего повышенной активностью. Кангрелор имеет 78% -ное среднее восстановление агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, у крыс через 20 минут по сравнению с соединением 1С, у которого восстановление составляет менее 10%. [23]

SAR для кангрелора и тикагрелора, группы R1, R2 и R3 различны.
СложныйpIC50R1R2R3
АТФ3,6ОCC-NH2
1А3.5
CC-NH2
1B8,6
C-NH2
1С9.1
Кангрелор9,4

Чтобы удовлетворить потребность в обратимом пероральном лекарственном средстве тикагрелоре, фосфатная цепь кангрелора была заменена аспарагиновой кислотой , что привело к 300-кратному снижению эффективности. Эффективность тикагрелора была возвращена к тому же уровню, что и у кангрелора, путем замены пурина на триазолопиримидин. Элемент сахарной рибозы также был заменен циклопентильной группой, чтобы избежать возможной нестабильности гликозидной связи . Группа в левой части конструкции была заменена сайдканом R1. Нейтральная боковая цепь R1 = CONH 2 и R1 = CH 2 OH была принята с небольшой потерей аффинности, и метаболизм сместился с желчного на печеночный.метаболизм. По этой причине можно использовать микросомальные исследования печени in vitro, что упростило оптимизацию фармакокинетических свойств. Добавление фенилциклопропиламинового заместителя в положение 5 дает высокое сродство. На основании этого было обнаружено, что первое соединение имеет измеримую биодоступность при пероральном введении у крыс (R1 = CH 2 OH). Вариация R2 оказывала незначительное влияние на аффинность, что позволяло вводить группы для улучшения фармакокинетических свойств, например R1 = OCH 2 CH 2 OH. Введение фтора в фенильное кольцои на конце тиоэфирной алкильной цепи приводит к дальнейшему улучшению метаболической стабильности. Заменяя фтор в тиоэфирной алкильной цепи обратно на S-пропил, это приводит к образованию тикагрелора. [23]

SAR, группа R1, R2, R3, R4 и R5
СложныйpIC50R1R2R3R4R5
АТФ3,6
CОC-NH2C
2А7.0
CО
2B9,3
NC
2CCOOH = 9,3 CONH 2 = 7,7

СН 2 ОН = 7,1

COOH, CONH 2 или

СН 2 ОН

NC
2DCOOH = 9,6

CONH 2 = 8,8

СН 2 ОН = 8,3

H = 8,6

ОСН 2 СН 2 ОН = 8,5

COOH, CONH 2, CH 2 OH, H или

ОСН 2 СН 2 ОН

NC
2E9.2ОСН 2 СН 2 ОНNC
Тикагрелор8,3ОСН 2 СН 2 ОНNC

Клиническое использование [ править ]

Активация тромбоцитов и последующая агрегация тромбоцитов играет решающую роль в поддержании нормального гемостаза . Нарушение этой системы может привести к цереброваскулярным , сердечно-сосудистым и периферическим сосудистым заболеваниям, что может привести к инсульту, нестабильной стенокардии и инфаркту миокарда. Когда сосуд поврежден, АДФ высвобождается из поврежденных клеток и активированных тромбоцитов, вызывая дальнейшую агрегацию тромбоцитов. [24] [25]

Тиклопидин [ править ]

Блокатор тиенопиридиновых рецепторов P2Y 12 первого поколения тиклопидин был исключен из клинического использования из-за высокой частоты побочных эффектов, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура , апластическая анемия и нейтропения . [26] Клиническое применение препарата было быстро вытеснено клопидогрелом, поскольку последний имел меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и более высокую гематологическую безопасность. [27]

Клопидогрель [ править ]

Блокатор тиенопиридиновых рецепторов P2Y 12 второго поколения клопидогрель является эффективным антиагрегантом, применимым для лечения ишемического высвобождения мозговых сосудов, сердечных и периферических артерий. [28] Как и другие тиенопиридиновые препараты, при клиническом применении препарат часто сочетался с аспирином. [24] Клинически одобрен доза клопидогреля является 300-мг нагрузочная доза PO и 75 мг в день , поддерживающая доза PO. [29]

В течение многих лет двойное лечение ингибиторами циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) аспирином и клопидогрелом было рутинной практикой и служило основными антиагрегантами для предотвращения тромботических событий, поскольку они обладают способностью влиять на биологию тромбоцитов, которая играет центральную роль. участие в тромбозе. Тем не менее, использование этих агентов все еще подвергается ряду важных ограничений, таких как подверженность повышенному риску кровотечения , что делает длительность и дозировку клопидогреля чрезвычайно важными. Кроме того, реакция на клопидогрель неоднородна, и низкий ответ может привести к серьезным неблагоприятным сердечно-сосудистым событиям . [30] [31]

Новые поколения [ править ]

Новое поколение P2Y 12 блокаторов , направленных на решение этих проблем, обещая улучшение результатов для пациентов. Эти недавно разработанные P2Y 12 блокаторы (тикагрелор, гангрелора, прасугрель и elinogrel) обеспечивают более последовательное и более сильное ингибирование тромбоцитов за счет более эффективного антагонистического P2Y 12 рецептор. Однако это более сильное ингибирование тромбоцитов происходит за счет более высокого риска кровотечения. [32] [30]

Прасугрел, тиенопиридин третьего поколения, метаболизируется в организме более эффективно, чем клопидогрель и тиклопидин, и поэтому в большей степени предотвращает активацию тромбоцитов. Исследования показали, что прасугрел снижает риск тромбоза стента и инфаркта миокарда до гораздо большего уровня, чем клопидогрел. [27] Клинически одобренная доза прасугрела представляет собой нагрузочную дозу 60 мг перорально и поддерживающую дозу 10 мг в день перорально. [29]

Тикагрелор является гораздо более сильным ингибитором агрегации тромбоцитов, чем клопидогрель, однако он связан с учащением эпизодов одышки у пациентов. Эти эпизоды могут варьироваться от легкой до средней степени тяжести. Утвержденная клиническая доза тикагрелора составляет 180 мг перорально ударной дозы и 90 мг дневной поддерживающей дозы. [33]

Единственным исходным лекарственным средством, нацеленным на рецептор P2Y 12 при клиническом применении, является кангрелор. [34]

Взаимодействия [ править ]

Фермент CYP2C19 метаболизирует ингибиторы протонной помпы (ИПП), а также клопидогрель. В различных отчетах сообщалось об отрицательном лекарственном взаимодействии клопидогреля и омепразола . Некоторые исследования показали, что активность клопидогреля в отношении тромбоцитов значительно снижалась у пациентов, получавших омепразол , ингибитор протонной помпы (ИПП). [35] [36] Другое исследование также показало, что лансопразол препятствует активности клопидогреля. [37] Однако другие исследования показали, что прием пантопразола или эзомепразола ИПП не связан с нарушением ответа на клопидогрель. [36][38]

В 2009 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США ( FDA ) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) не одобряли комбинацию клопидогреля и ИПП, особенно омепразола, из-за наблюдений, сделанных в то время в ходе первоначальных когортных исследований. Однако более новые ретроспективные когортные исследования не показали неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, вызванных взаимодействиями клопидогреля и ИПП. Таким образом, нет никаких определенных доказательств влияния лекарственного взаимодействия на смертность. [39]

Для пациентов с высоким риском желудочно-кишечного кровотечения риск перевешивает возможные неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты. Таким пациентам следует рекомендовать комбинировать клопидогрель с ИПП, в меньшей степени ингибирующими CYP2C19, такими как пантопразол. [39]

Устойчивость к клопидогрелу [ править ]

Устойчивость к клопидогрелу возникла с годами и стала серьезной проблемой для лечения пациентов с ОКС или перенесших ЧКВ. Сообщается, что устойчивость к клопидогрелу колеблется от 4 до 44% между различными популяциями и этническими группами. Пациенты, у которых наблюдается резистентность к клопидогрелу, демонстрируют более низкую активность ингибирования тромбоцитов из-за снижения уровней активного метаболита клопидогреля. Это приводит к серии клинических случаев, например, ишемических и тромбоэмболических осложнений. Эти пациенты считаются плохо или не отвечающими на лечение. [40] [41]

Клопидогрель - это пролекарство, которое требует двухэтапного метаболизма с помощью ферментов, чтобы стать активным метаболитом. Одним из важнейших ферментов метаболизма клопидогреля является CYP2C19, который участвует в обоих этапах биотрансформации. Полиморфизм фермента CYP2C19 влияет на реакцию на клопидогрель, следовательно, снижает ферментативную активность и, следовательно, снижает уровень активного метаболита клопидогреля. [41]

Основная проблема устойчивости к клопидогрелу - взаимодействие с другими лекарственными средствами, особенно с ингибитором протонной помпы омепразолом. Омепразол и клопидогрель метаболизируются одним и тем же путем метаболизма CYP. Следовательно, было высказано предположение, что низкая чувствительность клопидогреля при одновременном применении омепразола вызвана конкуренцией фермента CYP2C19 между этими двумя препаратами. [41]

Клинические подходы к преодолению резистентности к клопидогрелу включают более высокие дозы клопидогреля, одновременное применение с ингибитором фосфодиэстеразы цилостазолом или переход на новый антиагрегант, такой как прасугрел и тикагрелор. Тем не менее, основная проблема с этими методами, описанными выше, - это повышенный риск кровотечения. Следовательно, критически важна потребность в новом антитромбоцитарном агенте с быстрым началом действия, меньшей вариабельностью реакции у разных людей и улучшенным профилем безопасности. [40]

Будущие перспективы [ править ]

Разработка ингибиторов АДФ постоянно продвигается, и поиск еще лучших антагонистов P2Y 12 все еще продолжается. [1] Краеугольным камнем вторичной профилактики атеротромботических событий у пациентов с ОКС или перенесших ЧКВ является двойная антиагрегантная терапия аспирином и клопидогрелом. Тем не менее, события атеротромбоза все же имеют место. [42] Ограничения современных антитромбоцитарных препаратов включают риск кровотечения и индивидуальную вариабельность ответа на ингибирование тромбоцитов. [6]

Цель состоит в том, чтобы определить оптимальное терапевтическое окно, чтобы максимизировать терапевтический эффект при одновременном снижении проблем безопасности, таких как кровотечение. Следовательно, основная неудовлетворенная цель ингибиторов АДФ состоит в разработке мощного обратимого антитромбоцитарного агента с быстрым началом действия, высоким уровнем антитромбоцитарной активности, но сниженным риском кровотечений. Эта сложная задача вместе с ежедневным оральным профилем и оптимизированной селективностью, возможно, станет важным прорывом в этой области. [1] [40]

Vicagrel - новейшая разработка в этом секторе по состоянию на сентябрь 2017 года. Новый ацетатный аналог клопидогреля, который, как ожидается, обеспечит улучшенную антиагрегантную эффективность, а также снизит риск кровотечения. [43] Предварительные фармакокинетические исследования викагрела показали более высокую биодоступность, чем клопидогрел, что указывает на гораздо более низкую терапевтически эффективную дозу викагрела. Преимуществами викагрела перед клопидогрелом являются отсутствие лекарственной устойчивости для слабых метаболизаторов CYP2C19, снижение дозозависимой токсичности из-за более низкой эффективной дозы и более быстрое начало действия . [40]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J K Martinez, Ана; Гил, Кармен, ред. (2017-07-19). Комплексная лечебная химия. Том 1, Общая перспектива - будущее открытия лекарств (3-е изд.). Амстердам, Нидерланды. ISBN 9780128032008. OCLC  989872324 .[ требуется страница ]
  2. ^ "Европейское агентство по лекарственным средствам. 2017. Efient" . EMA . Проверено 22 сентября 2017 .
  3. ^ «Европейское агентство по лекарственным средствам. 2017. Brilique» . EMA . Проверено 22 сентября 2017 .
  4. ^ "Европейское агентство по лекарственным средствам. 2017. Kengrexal" . EMA . Проверено 22 сентября 2017 .
  5. ^ a b c К., Чопра, Х. (2012-12-30). Учебник кардиологии: клинико-историческая перспектива . Нанда, Навин С. (Navin Chandar), 1937-. Нью-Дели. ISBN 9789350900819. OCLC  870265462 .[ требуется страница ]
  6. ^ a b Angiolillo, Dominick J .; Луис Феррейро, Хосе (январь 2010 г.). «Антагонизм рецепторов аденозиндифосфата P2Y12 тромбоцитов: преимущества и ограничения текущих стратегий лечения и будущих направлений». Revista Española de Cardiología . 63 (1): 60–76. DOI : 10.1016 / s1885-5857 (10) 70010-4 . PMID 20089227 . 
  7. ^ a b c Мафран, Жан-Пьер (август 2012 г.). «История клопидогреля и его предшественника, тиклопидина: можно ли сегодня открыть и разработать эти основные антиагрегантные и антитромботические препараты?». Comptes Rendus Chimie . 15 (8): 737–743. DOI : 10.1016 / j.crci.2012.05.006 .
  8. ^ a b c d Maffrand, Жан-Пьер (август 2012 г.). «История клопидогреля и его предшественника, тиклопидина: можно ли сегодня открыть и разработать эти основные антиагрегантные и антитромботические препараты?». Comptes Rendus Chimie . 15 (8): 737–743. DOI : 10.1016 / j.crci.2012.05.006 .
  9. ^ Маленький, DS; Вришко, Р. Э .; Эрнест II, CS; Ni, L .; Винтерс, КДж; Фарид, Н. А.; Li, YG; Брандт, JT; Salazar, DE; Borel, AG; Клес, К.А.; Пейн, компакт-диск (октябрь 2009 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности». Журнал клинической фармации и терапии . 34 (5): 585–594. DOI : 10.1111 / j.1365-2710.2009.01068.x . PMID 19744014 . 
  10. ^ Синха, Накул (сентябрь 2012). «Тикагрелор: от молекулярных открытий до клинических данных» . Индийский журнал сердца . 64 (5): 497–502. DOI : 10.1016 / j.ihj.2012.09.002 . PMC 3861097 . PMID 23102389 .  
  11. ↑ Стори, Роберт (6 декабря 2017 г.). «Фармакология и клинические испытания обратимо связывающихся ингибиторов P2Y12». Тромбоз и гемостаз . 105 (S 06): S75 – S81. DOI : 10.1160 / THS10-12-0769 . PMID 21479343 . 
  12. ^ "ОТЧЕТ ОБ ОЦЕНКЕ БРИЛИК" (PDF) .
  13. ^ «FDA одобряет разжижающий кровь препарат Брилинта для лечения острых коронарных синдромов» .
  14. ^ Angiolillo, Доминик Дж .; Капранцано, Пьера (август 2008 г.). «Фармакология новых ингибиторов тромбоцитов». Американский журнал сердца . 156 (2): 10С – 15С. DOI : 10.1016 / j.ahj.2008.06.004 . PMID 18657681 . 
  15. ↑ Вуд, Шелли (13 мая 2009 г.). «Испытания CHAMPION с кангрелором остановлены из-за недостаточной эффективности» . Medscape . Проверено 29 сентября 2017 .
  16. ^ Bhatt, Deepak L .; Стоун, Грегг У .; Mahaffey, Kenneth W .; Гибсон, К. Майкл; Стег, П. Габриэль; Hamm, Christian W .; Прайс, Мэтью Дж .; Леонарди, Серджио; Гэллап, Дайанна; Брамуччи, Эцио; Радке, Питер В .; Видимский, Петр; Тоусек, Франтишек; Таут, Джеффри; Сприггс, Дуглас; McLaurin, Brent T .; Angiolillo, Dominick J .; Женереукс, Филипп; Лю, Тьепу; Пратс, Джейн; Тодд, Мередит; Скерянец, Симона; Уайт, Харви Д .; Харрингтон, Роберт А. (4 апреля 2013 г.). «Влияние ингибирования тромбоцитов с помощью кангрелора во время PCI на ишемические события» . Медицинский журнал Новой Англии . 368 (14): 1303–1313. DOI : 10.1056 / NEJMoa1300815 . PMID 23473369 . 
  17. ^ Норгард, Николас Б .; Hann, Callie L .; Дейл, Джордж Л. (15 сентября 2008 г.). «Кангрелор ослабляет образование тромбоцитов с покрытием» . Клинический и прикладной тромбоз / гемостаз . 15 (2): 177–182. DOI : 10.1177 / 1076029608321437 . PMID 18796456 . 
  18. ^ a b Валлентин, Л. (24 июля 2009 г.). «Ингибиторы P2Y12: различия в свойствах и механизмах действия и потенциальные последствия для клинического использования» . Европейский журнал сердца . 30 (16): 1964–1977. DOI : 10.1093 / eurheartj / ehp296 . PMID 19633016 . 
  19. ^ a b c d Lemke, Thomas L .; Уильямс, Дэвид А., ред. (2013). Принципы медицинской химии Фуа (7-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9781451175721. OCLC  748675182 .[ требуется страница ]
  20. ^ a b c Дамман, Питер; Вудстра, пирс; Kuijt, Wichert J .; де Винтер, Робберт Дж .; Джеймс, Стефан К. (20 декабря 2011 г.). «Ингибирование тромбоцитов P2Y12 в клинической практике» . Журнал тромбоза и тромболизиса . 33 (2): 143–153. DOI : 10.1007 / s11239-011-0667-5 . PMC 3269569 . PMID 22183178 .  
  21. ^ a b Фарид, Надь А .; Курихара, Ацуши; Райтон, Стивен А. (февраль 2010 г.). «Метаболизм и расположение тиенопиридиновых антитромбоцитарных препаратов тиклопидина, клопидогреля и прасугрела у людей». Журнал клинической фармакологии . 50 (2): 126–142. DOI : 10.1177 / 0091270009343005 . PMID 19948947 . 
  22. ^ a b Сибле, Александра М .; Наварскас, Джеймс Дж. (2017). «Кангрелор». Кардиология в обзоре . 25 (3): 133–139. DOI : 10.1097 / CRD.0000000000000142 . PMID 28379902 . 
  23. ^ a b c Зеттерберг, Фредрик; Свенссон, Педер (июнь 2016 г.). «Состояние дел: дизайн и взаимосвязь между структурой и активностью обратимых антагонистов рецептора P2Y 12». Письма по биоорганической и медицинской химии . 26 (12): 2739–2754. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2016.04.030 . PMID 27133596 . 
  24. ^ a b Холлопетер, Гюнтер; Янцен, Ханс-Михаэль; Винсент, Диана; Ли, Джорджия; Англия, Лаура; Рамакришнан, Ванита; Ян, Руэй-Бинг; Нурден, Пахита; Нурден, Алан; Юлий, Давид; Конли, Памела Б. (январь 2001 г.). «Идентификация рецептора ADP тромбоцитов, на который нацелены антитромботические препараты». Природа . 409 (6817): 202–207. DOI : 10.1038 / 35051599 . ProQuest 204499734 . 
  25. ^ Сугидачи, Атсухиро; Асаи, Фумитоши; Огава, Такетоши; Иноуэ, Терухико; Коике, Хироюки (апрель 2000 г.). «Фармакологический профиль CS-747, нового антитромбоцитарного агента со свойствами антагониста рецептора тромбоцитов АДФ» . Британский журнал фармакологии . 129 (7): 1439–1446. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0703237 . PMC 1571986 . PMID 10742300 .  
  26. ^ Виджеератне, Януши Даллеве; Хептинстолл, Стэн (октябрь 2011 г.). «Антитромбоцитарная терапия: антагонисты рецепторов АДФ» . Британский журнал клинической фармакологии . 72 (4): 647–657. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2011.03999.x . PMC 3187865 . PMID 21518389 .  
  27. ^ a b Бхатт, Дипак Л. (3 сентября 2009 г.). «Прасугрель в клинической практике». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (10): 940–942. DOI : 10.1056 / NEJMp0806848 . ProQuest 223915809 . 
  28. ^ Гейгер, Дж .; Brich, J .; Hönig-Liedl, P .; Eigenthaler, M .; Schanzenbächer, P .; Герберт, JM; Уолтер, У. (август 1999 г.). «Специфическое нарушение передачи сигналов, опосредованной рецептором АДФ P2YAC тромбоцитов человека антитромбоцитарным препаратом клопидогрелом» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 19 (8): 2007–2011. DOI : 10.1161 / 01.atv.19.8.2007 . PMID 10446085 . 
  29. ^ a b Angiolillo, Dominick J .; Бейтс, Эрик Р .; Басс, Теодор А. (август 2008 г.). «Клинический профиль прасугрела, нового тиенопиридина». Американский журнал сердца . 156 (2): 16С – 22С. DOI : 10.1016 / j.ahj.2008.06.005 . PMID 18657682 . 
  30. ^ a b Сарафов, Николаус; А. Бирн, Роберт; Сиббинг, Дирк (23 сентября 2012 г.). «Клиническое применение клопидогрела». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (33): 5224–5239. DOI : 10.2174 / 138161212803251853 . PMID 22724411 . 
  31. ^ Тан, Цзе; Ли, Му-Пэн; Чжоу, Хун-Хао; Чэнь, Сяо-Пин (25 августа 2015 г.). «Агенты ингибирования тромбоцитов: текущие и будущие антагонисты рецептора P2Y12». Современная сосудистая фармакология . 13 (5): 566–577. DOI : 10.2174 / 1570161112666141127162209 . PMID 25440595 . 
  32. ^ Ахмад, Шираз; Ф. Стори, Роберт (23 сентября 2012 г.). «Разработка и клиническое применение прасугрела и тикагрелора». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (33): 5240–5260. DOI : 10.2174 / 138161212803251989 . PMID 22724412 . 
  33. ^ Стори, Роберт Ф .; Беккер, Ричард С .; Харрингтон, Роберт А .; Хастед, Стин; Джеймс, Стефан К .; Остужает, Фрэнк; Стег, Филипп Габриэль; Хурми, Нардев С .; Эмануэльссон, Хокан; Купер, Анна; Кэрнс, Ричард; Кэннон, Кристофер П .; Валлентин, Ларс (декабрь 2011 г.). «Характеристика одышки у пациентов исследования PLATO, получавших тикагрелор или клопидогрель, и ее связь с клиническими исходами» . Европейский журнал сердца . 32 (23): 2945–2953. DOI : 10.1093 / eurheartj / ehr231 . PMID 21804104 . 
  34. ^ Хенш, Николь Р .; Карим, Зубайр А .; Пинеда, Джошуа; Меркадо, Николь; Alshbool, Fatima Z .; Хасауна, Фади Т. (ноябрь 2017 г.). «Антитело P2Y 12 подавляет активность тромбоцитов и защищает от тромбообразования». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 493 (2): 1069–1074. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2017.09.083 . PMID 28928091 . 
  35. ^ Жилард, Мартина; Арно, Бертран; Корнили, Жан-Кристоф; Ле Галь, Грегуар; Лакут, Карине; Ле Кальвез, Женевьева; Мансурати, Жак; Моттье, Доминик; Абграл, Жан-Франсуа; Бошат, Жак (январь 2008 г.). «Влияние омепразола на антиагрегантное действие клопидогреля, связанного с аспирином». Журнал Американского колледжа кардиологии . 51 (3): 256–260. DOI : 10.1016 / j.jacc.2007.06.064 . PMID 18206732 . 
  36. ^ а б Сиббинг, Дирк; Морат, Таня; Стегерр, Юлия; Браун, Зигмунд; Фогт, Вольфганг; Хадамицкий, Мартин; Шёмиг, Альберт; Кастрати, Аднан; Бекерат, Николас фон (23 ноября 2017 г.). «Влияние ингибиторов протонной помпы на антиагрегантные эффекты клопидогреля» (PDF) . Тромбоз и гемостаз . 101 (04): 714–719. DOI : 10.1160 / TH08-12-0808 . PMID 19350116 .  
  37. ^ Малый, Дэвид S .; Фарид, Надь А .; Пейн, Кристофер Д.; Weerakkody, Govinda J .; Li, Ying G .; Брандт, Джон Т .; Salazar, Daniel E .; Уинтерс, Кеннет Дж. (Апрель 2008 г.). «Влияние ингибитора протонной помпы лансопразола на фармакокинетику и фармакодинамику прасугрела и клопидогреля». Журнал клинической фармакологии . 48 (4): 475–484. DOI : 10.1177 / 0091270008315310 . PMID 18303127 . 
  38. ^ Силлер-Матула, Йоланта М .; Шпиль, Александр О .; Ланг, Ирен М .; Крайнер, Герхард; Господи, Гюнтер; Джилма, Бернд (январь 2009 г.). «Влияние пантопразола и эзомепразола на ингибирование тромбоцитов клопидогрелом». Американский журнал сердца . 157 (1): 148.e1–148.e5. DOI : 10.1016 / j.ahj.2008.09.017 . PMID 19081411 . 
  39. ^ а б Дреппер, Майкл Д.; Spahr, L; Фроссар, JL (2012). «Клопидогрель и ингибиторы протонной помпы - где мы находимся в 2012 году?» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 18 (18): 2161. DOI : 10,3748 / wjg.v18.i18.2161 . PMC 3351765 . PMID 22611308 .  
  40. ^ а б в г Шан, Цзяци; Чжан, Бою; Чжу, Яоцю; Цзяо, Бо; Чжэн, Вэйи; Ци, Сяовэй; Гонг, Яньчунь; Юань, Фанг; Lv, Fusheng; Сун, Хунбинь (2 апреля 2012 г.). «Преодоление устойчивости к клопидогрелу: открытие викагрела как высокоэффективного и перорально биодоступного антитромбоцитарного агента». Журнал медицинской химии . 55 (7): 3342–3352. DOI : 10.1021 / jm300038c . PMID 22428882 . 
  41. ^ a b c Влахояннис, GJ; Димитропулос, G; Алексопулос, Д. (2011). «Устойчивость к клопидогрелу: современные аспекты и будущие направления». Греческий журнал кардиологии . 52 (3): 236–45. PMID 21642072 . 
  42. ^ Capodanno, D .; Ferreiro, JL; Ангиолилло, ди-джей (июнь 2013 г.). «Антиагрегантная терапия: новые фармакологические средства и изменение парадигм» . Журнал тромбоза и гемостаза . 11 : 316–329. DOI : 10.1111 / jth.12219 . PMID 23809135 . 
  43. ^ Коллинз, Роберт Джон; Чан, Чи-Винг (15 сентября 1989 г.). «Колоректальная карцинома в китайском Гонконге. Патологическое исследование 1117 случаев, 1972–1981» . Международный журнал рака . 44 (3): 410–414. DOI : 10.1002 / ijc.2910440305 . PMC 5054534 . PMID 2777406 .