Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Адипогенез - это образование адипоцитов (жировых клеток) из стволовых клеток. [1] Он включает в себя 2 фазы: определение и конечную дифференциацию. Определение заключается в том, что мезенхимальные стволовые клетки связываются с клетками-предшественниками адипоцитов, также известными как преадипоциты, которые теряют способность дифференцироваться с другими типами клеток, такими как хондроциты , миоциты и остеобласты . [2] Терминальная дифференцировка заключается в том, что преадипоциты дифференцируются в зрелые адипоциты. Адипоциты могут возникать либо из преадипоцитов, находящихся в жировой ткани, либо из клеток-предшественников костного мозга, которые мигрируют в жировую ткань. [3]

Дифференцированные адипоциты, окрашенные Oil Red O

Введение [ править ]

Адипоциты играют жизненно важную роль в энергетическом гомеостазе и обрабатывают самый большой запас энергии в виде триглицерина в организме животных. [4] Адипоциты остаются в динамическом состоянии, они начинают расширяться, когда потребление энергии превышает расход, и подвергаются мобилизации, когда расход энергии превышает потребление. Этот процесс строго регулируется контррегуляторными гормонами, к которым эти клетки очень чувствительны. Гормон инсулин способствует расширению, тогда как противогормоны адреналин , глюкагон и АКТГ.способствовать мобилизации. Адипогенез - это строго регулируемый процесс клеточной дифференцировки, при котором мезенхимальные стволовые клетки, связывающиеся с преадипоцитами, и преадипоциты дифференцируются в адипоциты. Клеточная дифференцировка - это изменение паттернов экспрессии генов, при котором экспрессия мультипотентных генов изменяется на экспрессию генов, специфичных для клеточного типа. Следовательно, факторы транскрипции имеют решающее значение для адипогенеза. Факторы транскрипции, рецептор γ , активируемый пролифератором пероксиса (PPARγ) и белки, связывающие энхансер CCAAT (C / EBP), являются основными регуляторами адипогенеза. [5]По сравнению с клетками другой линии дифференцировка жировых клеток in vitro является подлинной и повторяет большинство характерных черт дифференцировки in vivo. Ключевыми особенностями дифференцированных адипоцитов являются остановка роста, морфологические изменения, высокая экспрессия липогенных генов и выработка адипокинов, таких как адипонектин , лептин , резистин (у мышей, а не у людей) и TNF-альфа .

Дифференциация [ править ]

В исследованиях дифференцировки in vitro использовались пре-коммитированные линии преадипоцитов, такие как линия клеток 3T3-L1 и 3T3-F442A, или преадипоциты, выделенные из стромально-сосудистой фракции белой жировой ткани. Дифференциация in vitro - это очень упорядоченный процесс. Во-первых, пролиферирующие преадипоциты останавливают рост обычно за счет контактного торможения. Остановка роста, за которой следуют самые ранние события, включая морфологическое изменение преадипоцитов от фибробластов к округлой форме и индукция факторов транскрипции C / EBPβ и C / EBPδ . Вторая фаза остановки роста - это экспрессия двух ключевых факторов транскрипции PPARγ и C / EBPα.которые способствуют экспрессии генов, придающих характеристики зрелым адипоцитам. Эти гены включают белок адипоцитов (aP2) , рецептор инсулина, глицерофосфатдегидрогеназу, синтазу жирных кислот, ацетил-КоА-карбоксилазу, переносчик глюкозы типа 4 (Glut 4) и так далее. [6] В результате этого процесса липидные капли накапливаются в адипоцитах . Однако клеточные линии преадипоцитов трудно дифференцировать в адипоциты. Предипоциты отображают CD45 - CD31 - CD34 + CD29 + SCA1 + CD24 + поверхностные маркеры могут пролиферировать и дифференцироваться в адипоциты in vivo.[7]

Модели дифференцировки in vitro [ править ]

Клеточная линияИсточникПротокол дифференциации
Коммитированные преадипоциты
3T3-L1Субклон Swiss 3T3 [8]FBS + I + D + M
3T3-F442AСубклон Swiss 3T3 [9]FBS + I
Ob17Дифференцированный адипоцит из жировой подушечки придатка яичка мышей C57BL / 6J ob / ob [10]FBS + I + T3
TA1Подклон C3H10T1 / 2 [11]FBS + D + I
30A5Подклон C3H10T1 / 2 [12]FBS + D + M + I
1246Адипогенный субклон линии клеток тератокарциномы мыши CH3 T984 [13]Д + М + Я
Не совершено с адипогенным потенциалом
NIH3T3Клетки эмбрионов мыши NIH Swiss [14]Эктопическая экспрессия PPAR-гамма , C / EBP-альфа или C / EBP-бета + D + M + I
Швейцарский 3T3Клетки эмбриона швейцарской мыши [15]Внематочная экспрессия C / EBP-альфа
Балб / 3Т3Клетки эмбриона мыши Balb / c [16]Внематочная экспрессия C / EBP-альфа
C3H 10T1 / 2Клетки эмбриона мыши C3H [17]PPAR-гамма-лиганд
Куса 4б10линия стромальных клеток костного мозга мыши [18]FBS + I + D + M
C2C12Мышцы бедра мышей C3H [19]Тиазолидиндионы
G8Мышцы задних конечностей эмбриональной мыши Swiss webster [20]Эктопическая экспрессия PPAR-гамма + CEBP / альфа + D + I
FBS = фетальная бычья сыворотка, D = дексаметазон, I = инсулин, M = метилизобутилксантин, T3 = трийодтиронин

Правила транскрипции [ править ]

PPARγ [ править ]

PPARγ является членом суперсемейства ядерных рецепторов и главным регулятором адипогенеза. PPARγ гетеродимеризуется с рецептором ретиноида X (RXR), а затем связывается с ДНК, которая активирует промоторы нижележащих генов. PPARγ индуцирует гены, специфичные для жировых клеток, включая aP2, адипонектин и фосфоенолпируваткарбоксикиназу (PEPCK) . Активация PPARg влияет на несколько аспектов характеристик зрелых адипоцитов, таких как морфологические изменения, накопление липидов и приобретение чувствительности к инсулину. [21] PPARγ необходим и достаточен для стимуляции дифференцировки жировых клеток. PPARγ необходим для дифференцировки эмбриональных стволовых клеток (ES-клеток) вадипоциты . [22] Экспрессия самого PPARγ достаточна для преобразования фибробластов в адипоциты in vitro. [23] Другие про-Adipogenic факторы , такие как C / EBPs и Kruppel-подобных факторов (KLFs) , как было показано , чтобы побудить PPAR & gamma промотор. Более того, PPARγ также необходим для поддержания экспрессии генов, характеризующих зрелый адипоцит. [24] Тиазолидиндионы (TZD), противодиабетические средства, которые хорошо использовали смесь дифференцировки in vitro, способствуя активности PPARγ .

C / EBPs [ править ]

C / EBP , факторы транскрипции, являются членами класса основной лейциновой молнии. цАМФ, индуктор адипогенеза, может способствовать экспрессии C / EBPβ и C / EBPδ . [25] Считается, что на ранней стадии дифференцировки временное увеличение уровней мРНК и белка C / EBPβ и C / EBPδ активирует адипогенные факторы транскрипции, PPARγ и C / EBPα . PPARγ и C / EBPα могут по обратной связи индуцировать экспрессию друг друга, а также их нижестоящих генов. [26] C / EBPα также играет важную роль в чувствительности адипоцитов к инсулину. [27]Однако C / EBPγ подавляет дифференцировку, которая может быть связана с инактивацией C / EBPβ .

Транскрипционный каскад [ править ]

Хотя PPARγ и C / EBPα являются главными регуляторами адипогенеза, другие факторы транскрипции действуют в процессе дифференцировки. Фактор 1 определения и дифференцировки адипоцитов (ADD1) и белок 1, связывающий регуляторный элемент стерола (SREBP1), могут активировать PPARγ за счет продукции эндогенного лиганда PPARγ или напрямую способствовать экспрессии PPARγ . Белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент, способствует дифференцировке, в то время как активация PPARγ и C / EBPα также реагирует на негативную регуляцию. Фактор Т-лимфоцитов / фактор связывания лимфоидного энхансера (TCF / LEF) , [28] GATA2 / 3, [29]Рецепторы ретиноевой кислоты α, [30] и SMAD6 / 7 [31] не влияют на экспрессию C / EBPβ и C / EBPδ, но ингибируют индукцию PPARγ и C / EBPα .

Другие правила [ править ]

Продукты эндокринной системы, такие как инсулин , IGF-1 , цАМФ , глюкокортикоид и трийодтиронин, эффективно вызывают адипогенез в преадипоцитах. [32] [33] [34]

Инсулин и IGF1 [ править ]

Инсулин регулирует адипогенез посредством передачи сигналов рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) . Инсулин / IGF1 способствует индукции факторов транскрипции, регулирующих терминальную дифференцировку.

Wnt signaling [ править ]

Передача сигналов Wnt / β-catenin подавляет адипогенез, способствуя дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в миоциты и остеоциты, но блокируя приверженность адипоцитарному клону. [35] Wnt / β-катенин подавляет дифференцировку преадипоцитов, подавляя индукцию PPARγ и C / EBPα .

BMP [ править ]

Костные морфогенетические белки (BMP) являются членами суперсемейства трансформирующего фактора роста β (TGFβ). BMP2 может либо стимулировать определение мультипотентных клеток, либо индуцировать остеогенез через различные гетеромеры рецептора. [36] BMP также способствует дифференцировке преадипоцитов.

Старые клетки [ править ]

Было показано, что стареющие клетки-предшественники жировой ткани в подкожной жировой ткани подавляют адипогенную дифференцировку. [37] Снижение адипогенеза у людей с ожирением связано с увеличением количества стареющих клеток в жировой ткани, а не с уменьшением количества стволовых клеток / клеток-предшественников. [38]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Адипогенез» . Мерриам-Вебстер . Дата обращения 3 января 2020 .
  2. ^ Gregoire FM, SMAS CM, Сул HS (июль 1998). «Понимание дифференциации адипоцитов». Физиологические обзоры . 78 (3): 783–809. DOI : 10.1152 / Physrev.1998.78.3.783 . PMID 9674695 . S2CID 1538359 .  
  3. ^ Hausman GJ, Хаусман DB (2006). «Поиск клетки-предшественника преадипоцитов» . Журнал клинических исследований . 116 (12): 3103–3106. DOI : 10.1172 / JCI30666 . PMC 1679717 . PMID 17143324 .  
  4. Перейти ↑ Cornelius P, MacDougald OA, Lane MD (1994). «Регуляция развития адипоцитов». Ежегодный обзор питания . 14 : 99–129. DOI : 10.1146 / annurev.nu.14.070194.000531 . PMID 7946535 . 
  5. Перейти ↑ Rosen ED, MacDougald OA (декабрь 2006 г.). «Дифференцировка адипоцитов изнутри». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 7 (12): 885–96. DOI : 10.1038 / nrm2066 . PMID 17139329 . 
  6. ^ Розен ED, Walkey CJ, Puigserver P, Spiegelman BM (июнь 2000). «Транскрипционная регуляция адипогенеза». Гены и развитие . 14 (11): 1293–307. PMID 10837022 . 
  7. ^ Rodeheffer MS, Birsoy K, Фридман JM (октябрь 2008). «Идентификация клеток-предшественников белых адипоцитов in vivo». Cell . 135 (2): 240–9. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.09.036 . PMID 18835024 . 
  8. ↑ Green H, Kehinde O (28 февраля 1974 г.). «Подлинии клеток 3T3 мыши, накапливающие липид». Cell . 1 (3): 113–116. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (74) 90126-3 .
  9. ↑ Green H, Kehinde O (январь 1976 г.). «Спонтанные наследственные изменения, приводящие к увеличению конверсии жировой ткани в клетках 3T3». Cell . 7 (1): 105–13. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (76) 90260-9 . PMID 949738 . 
  10. ^ Négrel R, Гримальди P, Ailhaud G (декабрь 1978). «Создание клональной линии преадипоцитов из эпидидимальной жировой подушечки мыши ob / ob, которая реагирует на инсулин и липолитические гормоны» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 75 (12): 6054–8. Bibcode : 1978PNAS ... 75.6054N . DOI : 10.1073 / pnas.75.12.6054 . PMC 393116 . PMID 216011 .  
  11. Перейти ↑ Chapman AB, Knight DM, Dieckmann BS, Ringold GM (декабрь 1984). «Анализ экспрессии генов во время дифференцировки адипогенных клеток в культуре и гормональный контроль программы развития». Журнал биологической химии . 259 (24): 15548–55. PMID 6392298 . 
  12. Перейти ↑ Pape ME, Kim KH (май 1988 г.). «Влияние фактора некроза опухоли на экспрессию гена ацетил-кофермента карбоксилазы и дифференцировку преадипоцитов» . Молекулярная эндокринология . 2 (5): 395–403. DOI : 10.1210 / Менд-2-5-395 . PMID 2901666 . 
  13. ^ Дармон M, Serrero G, Rizzino А, Сато G (апрель 1981). «Выделение миобластических, фибро-адипогенных и фибробластных клональных клеточных линий из общего предшественника и изучение их потребностей для роста и дифференцировки». Экспериментальные исследования клеток . 132 (2): 313–27. DOI : 10.1016 / 0014-4827 (81) 90107-5 . PMID 7215448 . 
  14. ^ Jainchill JL, Аронсон С.А., Тодаро GJ (ноябрь 1969). «Вирусы саркомы и лейкемии мышей: анализ с использованием клональных линий мышиных клеток с контактным ингибированием» . Журнал вирусологии . 4 (5): 549–53. DOI : 10.1128 / jvi.4.5.549-553.1969 . PMC 375908 . PMID 4311790 .  
  15. ^ Тодаро GJ, Зеленый H (май 1963 г.). «Количественные исследования роста клеток эмбриона мыши в культуре и их развития в установленные линии» . Журнал клеточной биологии . 17 (2): 299–313. DOI : 10,1083 / jcb.17.2.299 . PMC 2106200 . PMID 13985244 .  
  16. Перейти ↑ Aaronson SA, Todaro GJ (октябрь 1968 г.). «Развитие 3T3-подобных линий из культур эмбрионов мышей Balb-c: чувствительность к трансформации к SV40». Журнал клеточной физиологии . 72 (2): 141–8. DOI : 10.1002 / jcp.1040720208 . PMID 4301006 . 
  17. ^ Резникофф CA, Brankow DW, Хайдельбергер C (декабрь 1973). «Создание и характеристика клонированной линии клеток эмбриона мыши C3H, чувствительных к ингибированию деления после слияния». Исследования рака . 33 (12): 3231–8. PMID 4357355 . 
  18. ^ Аллан EH, Häusler KD, Wei T, Gooi JH, Quinn JM, Crimeen-Irwin B и др. (Август 2008 г.). «Регулирование EphrinB2 с помощью PTH и PTHrP, выявленное молекулярным профилированием в дифференцирующихся остеобластах» . Журнал исследований костей и минералов . 23 (8): 1170–81. DOI : 10,1359 / jbmr.080324 . PMID 18627264 . 
  19. ^ Яффа D, Saxel O (декабрь 22-29, 1977). «Последовательный пассаж и дифференцировка миогенных клеток, выделенных из дистрофических мышц мышей». Природа . 270 (5639): 725–7. Bibcode : 1977Natur.270..725Y . DOI : 10.1038 / 270725a0 . PMID 563524 . 
  20. Перейти ↑ Christian CN, Nelson PG, Peacock J, Nirenberg M (май 1977). «Формирование синапсов между двумя линиями клональных клеток». Наука . 196 (4293): 995–8. Bibcode : 1977Sci ... 196..995C . DOI : 10.1126 / science.193191 . PMID 193191 . 
  21. ↑ Мота де Са П., Ричард А. Дж., Ханг Х, Стивенс Дж. М. (март 2017 г.). «Транскрипционная регуляция адипогенеза». Комплексная физиология . 7 (2): 635–674. DOI : 10.1002 / cphy.c160022 . ISBN 9780470650714. PMID  28333384 .
  22. ^ Розен Э.Д., Сарраф П., Трой А.Э., Брэдвин Г., Мур К., Милстон Д.С. и др. (Октябрь 1999 г.). «Гамма PPAR требуется для дифференциации жировой ткани in vivo и in vitro». Молекулярная клетка . 4 (4): 611–7. DOI : 10.1016 / s1097-2765 (00) 80211-7 . PMID 10549292 . 
  23. ^ Tontonoz P, Ху E, Spiegelman BM (декабрь 1994). «Стимуляция адипогенеза в фибробластах PPAR гамма 2, липид-активированный фактор транскрипции». Cell . 79 (7): 1147–56. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90006-х . PMID 8001151 . 
  24. ^ Тамори Y, Masugi Дж, Нисино Н, М Касуга (июль 2002 г.). «Роль рецептора-гамма, активируемого пролифератором пероксисом, в поддержании характеристик зрелых адипоцитов 3T3-L1» . Диабет . 51 (7): 2045–55. DOI : 10.2337 / diabetes.51.7.2045 . PMID 12086932 . 
  25. ^ Cao Z, Umek RM, МакНайт SL (сентябрь 1991). «Регулируемая экспрессия трех изоформ C / EBP во время преобразования жировой ткани клеток 3T3-L1» . Гены и развитие . 5 (9): 1538–52. DOI : 10,1101 / gad.5.9.1538 . PMID 1840554 . 
  26. ^ MacDougald О.А., Mandrup S (январь 2002). «Адипогенез: силы, склоняющие чашу весов». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 13 (1): 5–11. DOI : 10.1016 / s1043-2760 (01) 00517-3 . PMID 11750856 . 
  27. ^ Wu Z, Rosen ED, Brun R, Hauser S, Adelmant G, Troy AE и др. (Февраль 1999 г.). «Перекрестная регуляция C / EBP альфа и PPAR гамма контролирует транскрипционный путь адипогенеза и чувствительности к инсулину». Молекулярная клетка . 3 (2): 151–8. DOI : 10.1016 / s1097-2765 (00) 80306-8 . PMID 10078198 . 
  28. ^ Ross SE, Hemati N Лонго KA, Bennett CN, Lucas PC, Эриксон RL, MacDougald О.А. (август 2000). «Ингибирование адипогенеза с помощью передачи сигналов Wnt». Наука . 289 (5481): 950–3. Bibcode : 2000Sci ... 289..950R . DOI : 10.1126 / science.289.5481.950 . PMID 10937998 . 
  29. ^ Тонг Q, G Dalgin, Сюй Н, CN , Тин, Лейден Ю.М., Hotamisligil Г.С. (октябрь 2000 г.). «Функция факторов транскрипции GATA при переходе преадипоцит-адипоцит». Наука . 290 (5489): 134–8. Bibcode : 2000Sci ... 290..134T . DOI : 10.1126 / science.290.5489.134 . PMID 11021798 . S2CID 8445774 .  
  30. ^ Schwarz EJ, Reginato MJ, Шао D, Краков SL, Лазар MA (март 1997). «Ретиноевая кислота блокирует адипогенез, ингибируя транскрипцию, опосредованную C / EBPbeta» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (3): 1552–61. DOI : 10.1128 / mcb.17.3.1552 . PMC 231881 . PMID 9032283 .  
  31. ^ Чой л, Skillington Дж, Derynck R (май 2000 г.). «Роль аутокринного рецептора TGF-бета и передачи сигналов Smad в дифференцировке адипоцитов» . Журнал клеточной биологии . 149 (3): 667–82. DOI : 10,1083 / jcb.149.3.667 . PMC 2174852 . PMID 10791980 .  
  32. ^ Студент А.К., Hsu RY, Lane MD (май 1980). «Индукция синтеза синтетазы жирных кислот в дифференцировке преадипоцитов 3T3-L1». Журнал биологической химии . 255 (10): 4745–50. PMID 7372608 . 
  33. ^ Spiegelman Б.М., Зеленый H (сентябрь 1980). «Контроль специфического биосинтеза белка во время преобразования жировой ткани клеток 3T3». Журнал биологической химии . 255 (18): 8811–18. PMID 6773950 . 
  34. ^ Амри EZ, Дани С, Doglio А, Этьен Дж, Гримальди Р, Ailhaud С (август 1986 г.). «Дифференциация жировых клеток: доказательства двухэтапного процесса в полиамин-зависимой клональной линии Ob1754» . Биохимический журнал . 238 (1): 115–22. DOI : 10.1042 / bj2380115 . PMC 1147104 . PMID 3800927 .  
  35. ^ Christodoulides C, Lagathu C, Sethi JK, Vidal-Пуч A (январь 2009). «Адипогенез и передача сигналов WNT» . Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 20 (1): 16–24. DOI : 10.1016 / j.tem.2008.09.002 . PMC 4304002 . PMID 19008118 .  
  36. ^ Chen D, Ji X, Harris MA, Feng JQ, Karsenty G, Celeste AJ и др. (Июль 1998 г.). «Дифференциальные роли рецепторов костного морфогенетического белка (BMP) типа IB и IA в дифференцировке и спецификации мезенхимальных клеток-предшественников для остеобластов и адипоцитов» . Журнал клеточной биологии . 142 (1): 295–305. DOI : 10,1083 / jcb.142.1.295 . PMC 2133031 . PMID 9660882 .  
  37. ^ Эккель-Махан К, Latre А. Р., Колонин М. (2020). «Расширение и истощение жировых стромальных клеток: механизмы и последствия» . Ячейки . 9 (4): 863. DOI : 10,3390 / cells9040863 . PMC 7226766 . PMID 32252348 .  
  38. ^ Густафсон B, Nerstedt A, Смит U (2019). «Снижение подкожного адипогенеза при гипертрофическом ожирении человека связано со стареющими клетками-предшественниками» . Nature Communications . 10 (1): 2757. DOI : 10.1038 / s41467-019-10688-х . PMC 6588633 . PMID 31227697 .