Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
C / EBPα bZip-домен, связанный с ДНК. Запись PDB 1nwq [1]

CCAAT-энхансер-связывающие белки (или C / EBPS ) представляет собой семейство из факторов транскрипции , состоящих из шести членов, названных из C / EBPα для C / EBPζ. Они способствуют экспрессии определенных генов посредством взаимодействия со своими промоторами . После связывания с ДНК C / EBPs могут рекрутировать так называемые коактиваторы (такие как CBP [2] [3] ), которые, в свою очередь, могут открывать структуру хроматина или задействовать базальные факторы транскрипции .

Функция [ править ]

С / EBP белки взаимодействуют с CCAAT ( цитозин -cytosine- аденозина -adenosine- тимидина ) коробка мотив, который присутствует в нескольких промоторов генов. Они характеризуются высококонсервативным доменом основной лейциновой молнии (bZIP) на С-конце . Этот домен участвует в димеризации и связывании ДНК, как и другие факторы транскрипции семейства, содержащего домен лейциновой молнии ( c-Fos и c-jun ). Доменная структура bZIP C / EBP состоит из α-спирали.который при димеризации образует структуру «спиральной катушки». Члены семейства C / EBP могут образовывать гомодимеры или гетеродимеры с другими C / EBP и с другими факторами транскрипции, которые могут содержать или не содержать домен лейциновой молнии. Димеризация необходима для того, чтобы позволить C / EBPs специфически связываться с ДНК через палиндромную последовательность в большой бороздке ДНК. Белки C / EBP также содержат домены активации на N-конце и регуляторные домены.

Эти белки обнаружены в гепатоцитах , адипоцитах , кроветворных клетках , селезенке , почках , головном мозге и многих других органах. Белки C / EBP участвуют в различных клеточных ответах, таких как контроль клеточной пролиферации, роста и дифференцировки, метаболизма и иммунитета . Почти все члены семейства C / EBP могут индуцировать транскрипцию через свои домены активации, взаимодействуя с компонентами базального аппарата транскрипции. (C / EBPγ является исключением, в котором отсутствует функциональный домен активации транскрипции.) Их экспрессия регулируется на нескольких уровнях, в том числе с помощью гормонов., митогены , цитокины , питательные вещества и другие факторы.

Этот белок экспрессируется в нервной системе млекопитающих и играет важную роль в развитии и функционировании нервных клеток . C / EBPβ играет роль в дифференцировке нейронов, в обучении, в процессах памяти, в функциях глиальных и нейрональных клеток и в экспрессии нейротрофических факторов.

Транскрипция гена [ править ]

C / EBPα , С / EBPβ , С / EBPγ и С / EBPδ гены без интронов . C / EBPζ имеет четыре экзона ; C / EBPε имеет две, что приводит к четырем изоформам из-за альтернативного использования промоторов и сплайсинга . Для C / EBPα и C / EBPβ полипептиды разных размеров могут быть получены путем альтернативного использования инициирующих кодонов . Считается, что это связано со слабыми механизмами сканирования рибосом . мРНКC / EBPα может транскрибироваться в два полипептида. Для C / EBPβ получают три разных полипептида: LAP * (38 кДа), LAP (35 кДа) и LIP (20 кДа). Наиболее транслируемой изоформой является LAP, затем LAP * и LIP. LIP может действовать как ингибитор других C / EBP, образуя нефункциональные гетеродимеры.

Регламент [ править ]

Функция C / EBPβ регулируется множеством механизмов, включая фосфорилирование , ацетилирование , активацию, ауторегуляцию и репрессию с помощью других факторов транскрипции, онкогенных элементов или хемокинов . C / EBPβ может взаимодействовать с CREB , NF-κB и другими белками, что приводит к потенциалу трансактивации .

Фосфорилирование C / EBPβ может иметь эффект активации или репрессии. Так , например, фосфорилирование треонина 235 в человеческой С / EBPβ, или треонин 188 у мышей и крыс С / EBPβ, имеет важное значение для С / EBPβ транс : активация емкости. Фосфорилирование (я) C / EBPβ в его регуляторном домене также может модулировать его функцию.

На C. elegans было показано, что множественные цис- элементы мРНК cebp-1 3'UTR помогают в экспрессии CEBP-1 в развитии нейронов. [4]

Клиническое значение [ править ]

Роль в адипогенезе [ править ]

C / EBPβ и δ временно индуцируются на ранних стадиях дифференцировки адипоцитов ( адипогенез ), тогда как C / EBPα активируется на конечных стадиях адипогенеза. Исследования in vitro и in vivo показали, что каждый из них играет важную роль в этом процессе. Например, эмбриональные фибробласты мыши (MEF) от мышей, лишенных как C / EBPβ, так и C / EBPδ, демонстрируют нарушение дифференцировки адипоцитов в ответ на адипогенные стимулы. [5] Напротив, эктопическая экспрессия C / EBPβ и δ в преадипоцитах 3T3-L1 способствует адипогенезу даже в отсутствие адипогенных стимулов. [6] [7]C / EBPβ и δ способствуют адипогенезу, по крайней мере частично, за счет индукции экспрессии «основных» адипогенных факторов транскрипции C / EBPα и PPARγ .

C / EBPα необходим как для адипогенеза, так и для нормальной функции адипоцитов. Например, у мышей, лишенных C / EBPα во всех тканях, кроме печени (где это необходимо для предотвращения постнатальной летальности), наблюдается аномальное образование жировой ткани . [8] Более того, эктопическая экспрессия C / EBPα в различных клеточных линиях фибробластов способствует адипогенезу. [9] C / EBPα, вероятно, способствует адипогенезу, индуцируя экспрессию PPARγ. [10]

Роль в остеопорозе [ править ]

Было обнаружено, что C / EBPβ играет роль в развитии остеопороза . Полноразмерная изоформа белка C / EBPβ (LAP) активирует ген MafB , тогда как короткая изоформа (LIP) подавляет его. Активация гена MafB подавляет образование остеокластов . Таким образом, повышающая регуляция LAP уменьшает количество остеокластов, и это ослабляет остеопоротический процесс, тогда как повышенная регуляция LIP делает наоборот, увеличивая потерю костной массы.

Баланс LAP / LIP определяется белком mTOR . Подавление экспрессии mTOR может остановить активность остеокластов. [11]

Роль в раке [ править ]

CCAAT / связывающие энхансер белки часто участвуют в остановке роста и дифференцировке, что было интерпретировано как предположение, что эти белки обладают способностью подавлять опухоль. Однако избыточная экспрессия CCAAT / энхансер-связывающего белка коррелирует с плохим прогнозом при глиобластоме и способствует геномной нестабильности при раке шейки матки, намекая на онкогенную роль. Однако важно то, что C / EBPδ действует как опухолевый супрессор при аденокарциноме протока поджелудочной железы. Это представляет особый интерес, поскольку в контексте рака поджелудочной железы идентифицировано лишь несколько опухолевых супрессоров. [12] Таким образом, функция CCAAT / связывающих энхансер белков при раке явно зависит от контекста, но в значительной степени подавляет опухоль.


Ссылки [ править ]

  1. ^ Миллер М, Шуман JD, Себастьян Т, Dauter Z, Джонсон ПФ (апрель 2003 г.). «Структурная основа для распознавания ДНК основным районом фактора транскрипции лейциновой молнии CCAAT / энхансер-связывающим белком альфа» . Журнал биологической химии . 278 (17): 15178–84. DOI : 10.1074 / jbc.M300417200 . PMID  12578822 .
  2. Перейти ↑ Kovács KA, Steinmann M, Magistretti PJ, Halfon O, Cardinaux JR (сентябрь 2003 г.). «Члены семейства CCAAT / связывающих энхансеров белков рекрутируют коактиватор CREB-связывающий белок и запускают его фосфорилирование» . Журнал биологической химии . 278 (38): 36959–65. DOI : 10.1074 / jbc.M303147200 . PMID 12857754 . 
  3. ^ Ramji DP, Фока P (август 2002). «CCAAT / связывающие энхансеры белки: структура, функция и регуляция» . Биохимический журнал . 365 (Pt 3): 561–75. DOI : 10.1042 / BJ20020508 . PMC 1222736 . PMID 12006103 .  
  4. ^ Sharifnia P, Ким КВт, Wu Z, Jin Y (сентябрь 2017). «Отчетливые цис-элементы в 3 'UTR мРНК cebp-1 C. elegans опосредуют ее регуляцию в развитии нейронов» . Биология развития . 429 (1): 240–248. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2017.06.022 . PMC 5828015 . PMID 28673818 .  
  5. Перейти ↑ Tanaka T, Yoshida N, Kishimoto T, Akira S (декабрь 1997 г.). «Нарушение дифференцировки адипоцитов у мышей, лишенных гена C / EBPbeta и / или C / EBPdelta» . Журнал EMBO . 16 (24): 7432–43. DOI : 10.1093 / emboj / 16.24.7432 . PMC 1170343 . PMID 9405372 .  
  6. ↑ Cao Z, Umek RM, McKnight SL (сентябрь 1991 г.). «Регулируемая экспрессия трех изоформ C / EBP во время преобразования жировой ткани клеток 3T3-L1» . Гены и развитие . 5 (9): 1538–52. DOI : 10,1101 / gad.5.9.1538 . PMID 1840554 . 
  7. ↑ Yeh WC, Cao Z, Classon M, McKnight SL (январь 1995 г.). «Каскадная регуляция терминальной дифференцировки адипоцитов тремя членами семейства C / EBP белков лейциновой молнии» . Гены и развитие . 9 (2): 168–81. DOI : 10,1101 / gad.9.2.168 . PMID 7531665 . 
  8. ^ Лингарт HG, Ишимура-Ока К, Р DeMayo, Kibe Т, Репка Д, Поиндекстер В, Бик RJ, Дарлингтон ГДж (октябрь 2001 г.). «C / EBPalpha необходим для дифференциации белой, но не коричневой жировой ткани» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (22): 12532–7. Bibcode : 2001PNAS ... 9812532L . DOI : 10.1073 / pnas.211416898 . PMC 60088 . PMID 11606718 .  
  9. ^ Freytag SO, Paielli DL, Gilbert JD (июль 1994). «Эктопическая экспрессия CCAAT / связывающего энхансер белка альфа способствует адипогенной программе в различных фибробластических клетках мышей» . Гены и развитие . 8 (14): 1654–63. DOI : 10,1101 / gad.8.14.1654 . PMID 7958846 . 
  10. ^ Кларк SL, Робинсон CE, Gimble JM (ноябрь 1997). «Белки, связывающие СААТ / энхансер, непосредственно модулируют транскрипцию с промотора гамма-2 рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 240 (1): 99–103. DOI : 10.1006 / bbrc.1997.7627 . PMID 9367890 . 
  11. ^ [1] , Окситоцин контролирует дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток человека и обращает вспять остеопороз
  12. ^ Hartl л, Duitman Дж, Aberson HL, Чен К, Дейк Ж, Роелофс JJ, Дингс М.П., Хоойджер ГК, Hernanda PY, Пан Q, Busch ИЛИ, Besselink М.Г., Boerman Т, Peppelenbosch МП, Bijlsma МФ, Спек СА (сентябрь 2020). «CCAAT / Enhancer-Binding Protein Delta (C / EBPδ): ранее нераспознанный опухолевый супрессор, который ограничивает онкогенный потенциал клеток протоковой аденокарциномы поджелудочной железы» . Раки (Базель) . 12 (9): 2546. DOI : 10,3390 / cancers12092546 . PMC 7564797 . PMID 32906832 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • CCAAT-Enhancer-Binding + Proteins в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)