Синдром Аллана-Херндона-Дадли - редкое наследственное нарушение развития мозга, сцепленное с Х-хромосомой, которое вызывает как умеренную, так и тяжелую умственную отсталость и проблемы с речью и движением. [1]
Синдром Аллана-Херндона-Дадли | |
---|---|
Это состояние наследуется рецессивным образом, сцепленным с Х-хромосомой. | |
Специальность | Медицинская генетика , неврология , педиатрия |
Синдром Аллана-Херндон-Дадли, который назван eponymously для William Allan , Флоренс С. Дадли, и C. Нэша Herndon , [2] [3] является результатом мутации гормона щитовидной железы переносчика MCT8 (также упоминается как SLC16A2). Следовательно, гормоны щитовидной железы не могут проникать в нервную систему, которая зависит от сигналов щитовидной железы для правильного функционирования и развития. [ необходима цитата ]
Признаки и симптомы
Подсчитано, что 80–99% людей с синдромом Аллана-Херндона-Дадли будут иметь бипариетальное сужение (сужение черепа), атаксию, аномалии шеи, а также отсутствие речевого развития и афазию. Слабый мышечный тонус ( гипотония ) и недоразвитие многих мышц ( гипоплазия мышц ) часто встречаются у детей с синдромом Аллана-Херндона-Дадли. С возрастом у людей часто возникают деформации суставов, называемые контрактурами , которые ограничивают подвижность определенных суставов. Подвижность дополнительно ограничивается аномальной жесткостью мышц ( спастичностью ), мышечной слабостью и непроизвольными движениями рук и ног. Многие люди с синдромом Аллана-Херндона-Дадли не могут самостоятельно ходить и становятся прикованными к инвалидной коляске в зрелом возрасте. [4]
Генетика
Это состояние наследуется по Х-сцепленному рецессивному паттерну. Состояние считается Х-сцепленным, если мутировавший ген, вызывающий заболевание, расположен на Х-хромосоме, одной из двух половых хромосом. У мужчин (у которых есть только одна Х-хромосома) одной измененной копии гена в каждой клетке достаточно, чтобы вызвать заболевание. У женщин (у которых есть две Х-хромосомы) мутация должна присутствовать в обеих копиях гена, чтобы вызвать заболевание. Мужчины гораздо чаще страдают Х-сцепленными рецессивными расстройствами, чем женщины. Поразительной характеристикой наследования, сцепленного с Х-хромосомой, является то, что отцы не могут передавать Х-сцепленные черты своим сыновьям. [ необходима цитата ]
При Х-сцепленном рецессивном наследовании самка с одной измененной копией гена в каждой клетке называется носителем. Она может передать мутировавший ген, но обычно не испытывает признаков и симптомов заболевания. Носители мутации SLC16A2 обладают нормальным интеллектом и не испытывают проблем с передвижением. У некоторых носителей было диагностировано заболевание щитовидной железы, состояние, которое относительно часто встречается среди населения в целом. Неясно, связано ли заболевание щитовидной железы с мутациями SLC16A2 в этих случаях. [ необходима цитата ]
Патогенез
Мутации в SLC16A2 гена вызывают синдром Аллана-Herndon-Dudley. Ген SLC16A2 , также известный как MCT8 , предоставляет инструкции по созданию белка, который играет важную роль в развитии нервной системы . Этот белок транспортирует определенный гормон в нервные клетки развивающегося мозга. Этот гормон, называемый трийодтиронином или Т3, вырабатывается щитовидной железой . Т3, по-видимому, имеет решающее значение для нормального образования и роста нервных клеток , а также для развития соединений между нервными клетками ( синапсами ), где происходит межклеточная коммуникация. Т3 и другие формы гормона щитовидной железы также помогают регулировать развитие других органов и контролировать скорость химических реакций в организме. [ необходима цитата ]
Генные мутации изменяют структуру и функцию белка SLC16A2. В результате этот белок не может эффективно транспортировать Т3 в нервные клетки. Недостаток этого критического гормона в определенных частях мозга нарушает нормальное развитие мозга, что приводит к умственной отсталости и проблемам с движением. Избыточное количество Т3 циркулирует в кровотоке. Неясно, является ли это следствием компенсаторного гипердеиодирования или результатом нарушения поглощения некоторыми типами клеток. Повышенный уровень Т3 в крови может быть токсичным для некоторых органов и способствовать появлению признаков и симптомов синдрома Аллана-Херндона-Дадли. [ необходима цитата ]
Несколько исследований документально подтвердили потенциально опасные эффекты смеси силимарина на транспортер MCT8 . Все соединения флавонолигнанов, обнаруженные в смеси силимарина, по-видимому, блокируют захват гормонов щитовидной железы клетками, избирательно блокируя трансмембранный переносчик MCT8 . [5] Авторы нескольких исследований отметили, что особенно силихристин , одно из соединений смеси силимарина, кажется, возможно, самым мощным и селективным ингибитором переносчика MCT8 . В связи с важной ролью гормона щитовидной железы в метаболизме человека в целом считается, что прием силимарина может привести к нарушениям работы щитовидной железы . Поскольку известно, что гормоны щитовидной железы и MCT8 играют решающую роль на раннем этапе развития и внутриутробного развития плода, введение силимарина во время беременности особенно опасно, потенциально приводя к синдрому Аллана-Херндона-Дадли .
Диагностика
Уход
В мае 2013 года FDA США присвоило дийодтиропропионовой кислоте (DITPA) статус орфанного препарата для лечения дефицита MCT8. Это произошло после использования DITPA по отношению к ребенку в Австралии из соображений сострадания. [6]
Теоретические соображения показали, что TRIAC (трийодтироацетат или тиратрикол, природный неклассический гормон щитовидной железы) является полезным. В 2014 году был продемонстрирован случай, когда терапия TRIAC в раннем детстве привела к значительному улучшению когнитивных функций и подвижности. [7] Первое клиническое испытание [8] продемонстрировало безопасность и эффективность TRIAC. [9]
Рекомендации
- ^ «Синдром Аллана-Херндона-Дадли | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . rarediseases.info.nih.gov . Проверено 17 апреля 2018 .
- ^ синд / 1438 в Кто это назвал?
- ^ Аллан, Уильям; Herndon, CN; Дадли, Флоренс К. (1944). «Некоторые примеры наследования умственной отсталости: очевидно связанный с полом идиотизм и микроцефалия». Американский журнал умственной отсталости . 48 : 325–34.
- ^ «Синдром Аллана-Херндона-Дадли | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . rarediseases.info.nih.gov . Проверено 17 апреля 2018 .
- ^ Йоханнес, Йорг; Джаярама-Найду, Рупа; Мейер, Франциска; Вирт, Ева Катрин; Швейцер, Ульрих; Шомбург, Лутц; Кёрле, Йозеф; Ренко, Костя (24 февраля 2016). «Силихристин, флавонолигнан, полученный из расторопши, является мощным ингибитором переносчика гормонов щитовидной железы MCT8» . Эндокринология . Эндокринное общество. 157 (4): 1694–1701. DOI : 10.1210 / en.2015-1933 . ISSN 0013-7227 . PMID 26910310 .
- ^ Verge, Charles F .; Конрад, Даниэль; Коэн, Михал; Ди Космо, Катерина; Думитреску, Александра М .; Марцинковский, Тереза; Хамид, Шихаб; Гамильтон, Джилл; Вайс, Рой Э .; Refetoff, Сэмюэл (2012). «Дииодтиропропионовая кислота (DITPA) в лечении дефицита MCT8» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 97 (12): 4515–23. DOI : 10.1210 / jc.2012-2556 . PMC 3513545 . PMID 22993035 .
- ^ Иглесиас, Айнхоа; Паломарес, Мария; Морте, Беатрис; Обрегон, Мария Хесус; Бернал, Хуан (10 сентября 2014 г.). Лечение TRIAC младенцев с синдромом Аллана-Херндона-Дадли (AHDS): влияние на йодтиронины в сыворотке и спинномозговой жидкости . 38-е ежегодное собрание Европейской тироидной ассоциации. Сантьяго-де-Компостела . hdl : 10261/125597 .
- ^ Номер клинического испытания NCT02060474 для «Испытания триака на пациентах MCT8» на ClinicalTrials.gov
- ^ Groeneweg, S; Peeters, RP; Moran, C; Ступа, А; Auriol, F; Tonduti, D; Дика, А; Паоне, L; Розенкова, К; Маликова, Дж; ван дер Вальт, А; де Ко, IFM; Макгоуэн, А; Lyons, G; Aarsen, FK; Барса, Д; ван Бейнум, ИМ; ван дер Кнуп, ММ; Jansen, J; Manshande, M; Lunsing, RJ; Новак, S; ден Уил, Калифорния; Зилликенс, MC; Visser, FE; Vrijmoeth, P; де Вит, MCY; Wolf, NI; Зандстра, А; Амбегаонкар, G; Сингх, Й; de Rijke, YB; Медичи, М; Бертини, ES; Депоортер, S; Лебль, Дж; Каппа, М; De Meirleir, L; Krude, H; Крайу, Д; Зиборди, Ф; Оливер Пети, я; Полак, М; Chatterjee, K; Visser, TJ; Visser, WE (сентябрь 2019 г.). «Эффективность и безопасность аналога трийодтиронина Triac у детей и взрослых с дефицитом MCT8: международное одноранговое открытое исследование фазы 2». Ланцет. Диабет и эндокринология . 7 (9): 695–706. DOI : 10.1016 / S2213-8587 (19) 30155-X . PMID 31377265 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о MCT8 (SLC16A2) -специфической недостаточности переносчика клеток тироидного гормона
- Синдром Аллана-Херндона-Дадли в Национальной медицинской библиотеке