Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Молекулярная модель никотинового рецептора α 7 .

Альфа-7 никотиновый рецептор , также известный как рецептор А7 , представляет собой тип никотинового рецептора ацетилхолина замешан в долговременной памяти, состоящий исключительно из А7 субъединиц . [1] Как и другие никотиновые рецепторы ацетилхолина, функциональные рецепторы α7 являются пентамерными [т.е. (α7) 5 стехиометрия ].

Он расположен в мозге , селезенке и лимфоциты из лимфатических узлов , где выходы активации в постинфарктных период и пресинаптическое возбуждение , [1] в основном увеличение Ca 2+ проницаемости.

Кроме того, недавняя работа показала, что этот рецептор важен для генерации нейронов у взрослых млекопитающих в сетчатке. [2] Функциональные рецепторы α7 присутствуют в нейронах подслизистого сплетения подвздошной кишки морской свинки . [3]

Медицинское значение [ править ]

Недавняя работа продемонстрировала потенциальную роль в снижении воспалительной нейротоксичности при инсульте , инфаркте миокарда , сепсисе и болезни Альцгеймера . [4] [5] [6]

Никотиновый агонист α7, по-видимому, оказывает положительное влияние на нейропознание у людей с шизофренией . [7]

Активация никотинового ацетилхолинового рецептора α7 на тучных клетках является механизмом, с помощью которого никотин усиливает атеросклероз. [8]

Оба α4β2 и А7 никотиновые рецепторы , как представляется, важное значение для памяти , оперативной памяти , обучения , и внимание . [9]

α7-никотиновые рецепторы, по-видимому, также участвуют в прогрессировании рака . Было показано, что они опосредуют пролиферацию и метастазирование раковых клеток . [10] Рецепторы α7 также участвуют в ангиогенной и нейрогенной активности и обладают антиапоптотическим действием. [11] [12] [13]

Лиганды [ править ]

Агонисты [ править ]

  • (+) - N - (1-азабицикло [2.2.2] окт-3-ил) бензо [ b ] фуран-2-карбоксамид: сильнодействующий и высоко селективный к подтипам [14]
  • Тилорон.
  • A-582941: частичный агонист; активирует ERK1 / 2 и CREB фосфорилирование ; улучшает когнитивные способности [15]
  • AR-R17779 : полный агонист, ноотропный
  • Бета-амилоид : нейротоксический маркер болезни Альцгеймера [16]
  • ТС-1698: отборный по подтипу; нейропротекторные эффекты через активацию каскада JAK2 / PI-3K , нейтрализуемого активацией рецептора ангиотензина II AT (2) [17]
  • Браданиклин - частичный агонист, разрабатываемый для лечения шизофрении
  • Энцениклин - частичный агонист с ноотропными свойствами, разрабатывается для лечения шизофрении и болезни Альцгеймера [18] [19]
  • GTS-21 - частичный агонист, разрабатываемый для лечения шизофрении и / или болезни Альцгеймера
  • PHA-543,613 - селективный и мощный агонист с ноотропными свойствами [20] [21]
  • PNU-282,987 - селективный и мощный агонист, но может вызывать синдром удлиненного интервала QT.
  • PHA-709829: сильнодействующий и избирательный по подтипам; высокая эффективность in vivo в модели слухового сенсорного гейтирования крыс [22]
    • Аналоги: улучшенный профиль безопасности hERG по сравнению с PNU-282,987 [23]
  • SSR-180,711 : частичный агонист [24]
  • Трописетрон : частичный агонист подтипа; Антагонист 5-HT 3 рецепторов [25]
  • WAY-317,538 - селективный мощный полный агонист с ноотропными и нейрозащитными свойствами.
  • Анабазин
  • Ацетилхолин
  • Никотин
  • Эпибоксидин [26]
  • Холин [27]
  • ICH-3 : частичный агонист, отобранный по подтипу [28]

Положительные аллостерические модуляторы (PAM) [ править ]

Можно выделить по крайней мере два типа положительных аллостерических модуляторов (PAM). [29]

  • ПНУ-120,596 [30]
  • NS-1738: предельное влияние на кинетику десенсибилизации α 7 ; со скромной проницательностью [31]
  • AVL-3288: в отличие от вышеуказанных PAM, AVL-3288 не влияет на кинетику десенсибилизации α 7 и легко проникает в мозг. Улучшает когнитивное поведение на животных моделях [32] В стадии клинической разработки когнитивных нарушений при шизофрении.
  • A-867744 [33] [34]
  • Ивермектин
  • Галантамин

Другое [ править ]

  • Нефирацетам [35] [36] [37]

Антагонисты [ править ]

Обнаружено, что анандамид и этанол вызывают аддитивное ингибирование функции α 7 -рецептора, взаимодействуя с отдельными участками рецептора. Хотя ингибирование этанолом α 7 -рецептора, вероятно, затрагивает N-концевую область рецептора, место действия анандамида находится в трансмембранном и карбоксиконцевом доменах рецепторов. [38]

  • Анандамид
  • α-бунгаротоксин
  • α- Конотоксин ArIB [V11L, V16D]: мощный и высоко селективный по подтипам; медленно обратимый [39]
  • β-кариофиллен [40]
  • Бупропион (очень слабо)
  • Дегидроноркетамин
  • Этиловый спирт
  • Гидроксибупропион (очень слабо)
  • Гидроксиноркетамин
  • Кетамин
  • Кинуреновая кислота
  • Мемантин
  • Лобелин
  • Метилликаконитин [20]
  • Норкетамин
  • Хинолизидиновых (-) - 1-эпи-207I: α 7 подтипа предпочитают блокатор [41]

См. Также [ править ]

  • α3β2-никотиновый рецептор
  • α3β4-никотиновый рецептор
  • α4β2-никотиновый рецептор
  • RIC3 , белок-шаперон для рецепторов α7
  • Эндоканнабиноиды

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Фармакология, (Рэнг, Дейл, Риттер и Мур, ISBN  0-443-07145-4 , 5-е изд., Черчилль Ливингстон 2003) стр. 138.
  2. ^ Webster М.К., Кули-Themm CA, Barnett JD, Бах HB, Vainner JM, Webster SE, Linn CL (март 2017). «Доказательства наличия BrdU-положительных нейронов сетчатки после применения агониста никотинового ацетилхолинового рецептора Alpha7» . Неврология . 346 : 437–446. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2017.01.029 . PMC 5341387 . PMID 28147247 .  
  3. ↑ Глушаков А.В., Войтенко Л.П., Скок М.В., Скок В. (январь 2004 г.). «Распределение нейронных никотиновых рецепторов ацетилхолина, содержащих различные альфа-субъединицы, в подслизистом сплетении морской свинки». Автономная неврология . 110 (1): 19–26. DOI : 10.1016 / j.autneu.2003.08.012 . PMID 14766321 . 
  4. ^ Росас-Баллина М., Олофссон П.С., Очани М., Вальдес-Феррер С.И., Левин Ю.А., Рирдон С.и др. (Октябрь 2011 г.). «Т-клетки, синтезирующие ацетилхолин, передают нейронные сигналы в цепи блуждающего нерва» . Наука . 334 (6052): 98–101. DOI : 10.1126 / science.1209985 . PMC 4548937 . PMID 21921156 .  
  5. ↑ Tracey KJ (февраль 2007 г.). «Физиология и иммунология холинергического противовоспалительного пути» . Журнал клинических исследований . 117 (2): 289–96. DOI : 10.1172 / JCI30555 . PMC 1783813 . PMID 17273548 .  
  6. ^ Norman GJ, Morris JS, Karelina K, Weil ZM, Zhang N, Al-Abed Y и др. (Март 2011 г.). «Сердечно-легочная остановка и реанимация нарушают холинергические противовоспалительные процессы: роль холинергических никотиновых рецепторов α7» . Журнал неврологии . 31 (9): 3446–52. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4558-10.2011 . PMC 3758544 . PMID 21368056 .  
  7. ^ Олинси А., Харрис Дж. Г., Джонсон Л. Л., Пендер В., Конгс С., Алленсворт Д. и др. (Июнь 2006 г.). «Доказательство концепции агониста никотина альфа7 при шизофрении» . Архив общей психиатрии . 63 (6): 630–8. DOI : 10,1001 / archpsyc.63.6.630 . PMID 16754836 . 
  8. ^ Ван, Чен; Чен, Хан; Чжу, Вэй; Сюй, Иньчуань; Лю, Минфэй; Чжу, Ляньлянь; Ян, Фань; Чжан, Линь; Лю, Сяньбао (январь 2017 г.). «Никотин ускоряет атеросклероз у мышей с дефицитом аполипопротеина Е путем активации α7 никотинового ацетилхолинового рецептора на тучных клетках» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 37 (1): 53–65. DOI : 10.1161 / ATVBAHA.116.307264 . ISSN 1524-4636 . PMID 27834689 .  
  9. ^ Левин Э.Д., McClernon FJ, Резвани AH (март 2006). «Никотиновые эффекты на когнитивные функции: поведенческая характеристика, фармакологическая спецификация и анатомическая локализация». Психофармакология . 184 (3–4): 523–39. DOI : 10.1007 / s00213-005-0164-7 . PMID 16220335 . 
  10. ^ Дасгупта П., Ризвани В., Пиллай С., Кинкейд Р., Ковач М., Растоги С. и др. (Январь 2009 г.). «Никотин вызывает пролиферацию клеток, инвазию и эпителиально-мезенхимальный переход в различных линиях раковых клеток человека» . Международный журнал рака . 124 (1): 36–45. DOI : 10.1002 / ijc.23894 . PMC 2826200 . PMID 18844224 .  
  11. ^ Brown KC, Lau JK, Dom AM, Witte TR, Luo H, Crabtree CM и др. (Март 2012 г.). «MG624, антагонист α7-nAChR, ингибирует ангиогенез через путь Egr-1 / FGF2». Ангиогенез . 15 (1): 99–114. DOI : 10.1007 / s10456-011-9246-9 . PMID 22198237 . 
  12. ^ Ван Дж, Лу З., Фу Х, Чжан Д, Ю Л, Ли Н и др. (Май 2017 г.). «Путь передачи сигналов никотинового рецептора альфа-7 участвует в нейрогенезе, индуцированном ChAT-положительными нейронами в субвентрикулярной зоне» . Трансляционное исследование инсульта . 8 (5): 484–493. DOI : 10.1007 / s12975-017-0541-7 . PMC 5704989 . PMID 28551702 .  
  13. ^ Гергалова Г., Лихмус О., Калашник О., Коваль Л., Чернышов В., Крюкова Е. и др. (2012). «Митохондрии экспрессируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы α7 для регулирования накопления Са2 + и высвобождения цитохрома с: исследование изолированных митохондрий» . PLOS One . 7 (2): e31361. DOI : 10.1371 / journal.pone.0031361 . PMC 3281078 . PMID 22359587 .  
  14. ^ Мазуров A, Klucik J, Miao L, Phillips TY, Seamans A, Schmitt JD, Hauser TA, Johnson RT, Miller C (апрель 2005 г.). «2- (Арилметил) -3-замещенные хинуклидины в качестве селективных лигандов альфа-7 никотинового рецептора». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (8): 2073–7. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2005.02.045 . PMID 15808471 . 
  15. ^ Tietje KR, Anderson DJ, Bitner RS, Blomme EA, Brackemeyer PJ, Briggs CA и др. (2008). «Доклиническая характеристика A-582941: нового агониста нейронных никотиновых рецепторов альфа7 с широким спектром улучшающих познавательные способности» . ЦНС нейробиологии и терапии . 14 (1): 65–82. DOI : 10.1111 / j.1527-3458.2008.00037.x . PMC 6494002 . PMID 18482100 .  
  16. ^ Талантова М., Санз-Бласко С., Чжан Х, Ся П, Ахтар М. В., Окамото С. и др. (Июль 2013). «Aβ вызывает высвобождение астроцитарного глутамата, внесинаптическую активацию рецептора NMDA и синаптическую потерю» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (27): E2518–27. DOI : 10.1073 / pnas.1306832110 . PMC 3704025 . PMID 23776240 .  
  17. ^ Marrero MB, Папке RL, Бхатти BS, Shaw S, M Bencherif (апрель 2004). «Нейрозащитный эффект 2- (3-пиридил) -1-азабицикло [3.2.2] нонана (TC-1698), нового лиганда альфа7, предотвращается посредством активации ангиотензином II тирозинфосфатазы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 309 (1): 16–27. CiteSeerX 10.1.1.420.2457 . DOI : 10,1124 / jpet.103.061655 . PMID 14722323 .  
  18. ^ Preskorn SH, Gawryl M, N Dgetluck, Palfreyman M, Bauer LO, Эфес DC (январь 2014). «Нормализующие эффекты EVP-6124, частичного агониста никотина α-7, на связанные с событием потенциалы и познание: доказательство концепции, рандомизированное исследование у пациентов с шизофренией». Журнал психиатрической практики . 20 (1): 12–24. DOI : 10.1097 / 01.pra.0000442935.15833.c5 . PMID 24419307 . 
  19. ^ «Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 19 марта 2013 года . Проверено 13 марта 2014 . CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  20. ^ Б Садигх-Eteghad S, M, Talebi Махмуди J, S, Бабри Shanehbandi D (июль 2015 г.). «Селективная активация никотинового ацетилхолинового рецептора α7 с помощью PHA-543613 улучшает опосредованный Aβ25-35 когнитивный дефицит у мышей». Неврология . 298 : 81–93. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2015.04.017 . PMID 25881725 . 
  21. ^ Бали ЗК, Inkeller Дж, Csurgyók R, Bruszt Н, Хорват Н, Хернади Я (февраль 2015). «Дифференциальные эффекты агониста α7 никотиновых рецепторов PHA-543613 на характеристики пространственной памяти крыс в двух различных фармакологических моделях деменции». Поведенческие исследования мозга . 278 : 404–10. DOI : 10.1016 / j.bbr.2014.10.030 . PMID 25447295 . 
  22. ^ Акер Б.А., Якобсен Э.Дж., Роджерс Б.Н., Вишка Д.Г., Рейц С.К., Пиотровски Д.В. (Июнь 2008 г.). "Открытие N - [(3R, 5R) -1-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил] фуро [2,3-c] пиридин-5-карбоксамида в качестве агониста никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7: в vitro и in vivo ». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (12): 3611–5. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2008.04.070 . PMID 18490160 . 
  23. ^ Walker DP, Wishka DG, Piotrowski DW, Jia S, Reitz SC, Yates KM и др. (Декабрь 2006 г.). «Дизайн, синтез, взаимосвязь структура-активность и активность in vivo азабициклических ариламидов в качестве агонистов альфа7-никотинового ацетилхолинового рецептора». Биоорганическая и медицинская химия . 14 (24): 8219–48. DOI : 10.1016 / j.bmc.2006.09.019 . PMID 17011782 . 
  24. ^ Битон Б., Берджис О.Е., Галли Ф., Неделек А., Локхед А.В., Джегам С. и др. (Январь 2007 г.). «SSR180711, новый селективный частичный агонист никотинового рецептора альфа7: (1) связывание и функциональный профиль» . Нейропсихофармакология . 32 (1): 1–16. DOI : 10.1038 / sj.npp.1301189 . PMID 17019409 . 
  25. ^ Macor JE, Gurley D, Lanthorn T, Loch J, Mack RA, Mullen G и др. (Февраль 2001 г.). «Антагонист 5-HT3 трописетрон (ICS 205-930) является сильным и селективным частичным агонистом никотинового рецептора альфа7». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (3): 319–21. DOI : 10.1016 / S0960-894X (00) 00670-3 . PMID 11212100 . 
  26. ^ Dallanoce C, Матера C, De Amici M, L Рицци, Pucci L, C Gotti, Клементи F, Де Микели C (июль 2012). «Энантиомеры эпибоксидина и двух родственных аналогов: синтез и оценка их сродства связывания на α4β2 и α7 нейронных никотиновых рецепторах ацетилхолина». Хиральность . 24 (7): 543–51. DOI : 10.1002 / chir.22052 . PMID 22566097 . 
  27. ^ https://isccb12.webs.ull.es/PDF-Final/38-Rubio.pdf
  28. ^ Dallanoce C, Magrone P, Matera C, Frigerio F, Grazioso G, De Amici M и др. (Май 2011 г.). «Дизайн, синтез и фармакологическая характеристика новых спироциклических производных хинуклидинил-Δ2-изоксазолина в качестве сильнодействующих и селективных агонистов α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». ChemMedChem . 6 (5): 889–903. DOI : 10.1002 / cmdc.201000514 . PMID 21365765 . 
  29. ^ Grønlien JH, Håkerud М, Ween Н, Торин-Hagene К, Бриггс СА, Гопалакришнан М, Малиш J (сентябрь 2007 г.). «Отчетливые профили положительной аллостерической модуляции альфа7 nAChR, выявленные структурно разнообразными хемотипами». Молекулярная фармакология . 72 (3): 715–24. DOI : 10,1124 / mol.107.035410 . PMID 17565004 . 
  30. ^ Hurst RS, Hajós M, Raggenbass M, Wall TM, Higdon NR, Lawson JA и др. (Апрель 2005 г.). «Новый положительный аллостерический модулятор нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7: характеристика in vitro и in vivo» . Журнал неврологии . 25 (17): 4396–405. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5269-04.2005 . PMID 15858066 . 
  31. ^ Timmermann DB, Grønlien JH, Kohlhaas KL, Nielsen EØ, Dam E, Jørgensen TD и др. (Октябрь 2007 г.). «Аллостерический модулятор никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7, обладающий улучшающими познавательную способность свойствами in vivo». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 323 (1): 294–307. DOI : 10,1124 / jpet.107.120436 . PMID 17625074 . 
  32. ^ Ng HJ, Whittemore ER, Tran MB, Hogenkamp DJ, Broide RS, Johnstone TB и др. (Май 2007 г.). «Аллостерический модулятор ноотропного никотинового рецептора альфа7, полученный из модуляторов рецептора ГАМК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (19): 8059–64. DOI : 10.1073 / pnas.0701321104 . PMC 1876571 . PMID 17470817 .  
  33. ^ Faghih R, Gopalakrishnan SM, Gronlien JH, Malysz J, Briggs CA, Wetterstrand C, et al. (Май 2009 г.). «Открытие 4- (5- (4-хлорфенил) -2-метил-3-пропионил-1H-пиррол-1-ил) бензолсульфонамида (A-867744) в качестве нового положительного аллостерического модулятора никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7». Журнал медицинской химии . 52 (10): 3377–84. DOI : 10.1021 / jm9003818 . PMID 19419141 . 
  34. ^ Малиш Дж, Grønlien JH, Андерсон ди - джей, Håkerud М, Торин-Hagene К, Ween Н, и др. (Июль 2009 г.). "Фармакологическая характеристика нового аллостерического модулятора альфа-7 нейронального ацетилхолинового рецептора in vitro, 4- (5- (4-хлорфенил) -2-метил-3-пропионил-1H-пиррол-1-ил) бензолсульфонамида (A-867744) , обладающий уникальным фармакологическим профилем ». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 330 (1): 257–67. DOI : 10,1124 / jpet.109.151886 . PMID 19389923 . 
  35. ^ Nishizaki Т, Т Nomura, Matuoka Т, Т Kondoh, Ениколоп G, G Enikolopo, Sumikawa К, Watabe S, Шиотань Т, М Йошия (август 2000 г.). «Препарат против деменции нефирацетам облегчает синаптическую передачу в гиппокампе, функционально воздействуя на пресинаптические никотиновые рецепторы ACh». Исследование мозга. Молекулярное исследование мозга . 80 (1): 53–62. DOI : 10.1016 / S0169-328X (00) 00117-0 . PMID 11039729 . 
  36. ^ Чжао Х, Куряты А, Линдстр Ж.М., Yeh JZ, Narahashi Т (апрель 2001 г.). «Модуляция ноотропных препаратов нейрональных никотиновых рецепторов ацетилхолина в нейронах коры головного мозга крыс». Молекулярная фармакология . 59 (4): 674–83. DOI : 10,1124 / mol.59.4.674 . PMID 11259610 . 
  37. ^ Nishizaki Т, Т Мацуока, Номура Т, Т Kondoh, Watabe S, Шиотани Т, Йошии М (2000). «Пресинаптические никотиновые рецепторы ацетилхолина как функциональная мишень нефирацетама в индукции длительного облегчения нейротрансмиссии в гиппокампе». Болезнь Альцгеймера и связанные с ней заболевания . 14 Дополнение 1: S82–94. DOI : 10.1097 / 00002093-200000001-00013 . PMID 10850735 . 
  38. Перейти ↑ Oz M, Jackson SN, Woods AS, Morales M, Zhang L (июнь 2005 г.). «Аддитивные эффекты эндогенного каннабиноидного анандамида и этанола на опосредованные рецептором альфа7-никотина ацетилхолина ответы в ооцитах Xenopus». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 313 (3): 1272–80. DOI : 10,1124 / jpet.104.081315 . PMID 15687372 . 
  39. ^ Whiteaker P, Christensen S, Yoshikami D, Dowell C, Watkins M, Gulyas J, et al. (Июнь 2007 г.). «Открытие, синтез и структурная активность высокоселективного антагониста никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7». Биохимия . 46 (22): 6628–38. DOI : 10.1021 / bi7004202 . PMID 17497892 . 
  40. ^ Шарма, Чару; Аль-Кааби, Джума М .; Нурулайн, Сайед М .; Goyal, Sameer N .; Камаль, Мохаммад Амджад; Оджа, Шриш (2016). «Полифармакологические свойства и терапевтический потенциал β-кариофиллена: диетический фитоканнабиноид с фармацевтическими перспективами». Текущий фармацевтический дизайн . 22 (21): 3237–3264. DOI : 10.2174 / 1381612822666160311115226 . ISSN 1873-4286 . PMID 26965491 .  
  41. ^ Tsuneki Н, Вы Y, Toyooka N, Кагава S, S Кобаяши, Sasaoka Т, и др. (Октябрь 2004 г.). «Алкалоиды индолизидин 235B ', хинолизидин 1-epi-207I и трициклический 205B являются мощными и селективными неконкурентными ингибиторами никотиновых рецепторов ацетилхолина». Молекулярная фармакология . 66 (4): 1061–9. DOI : 10,1124 / mol.104.000729 . PMID 15258256 .