Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Схема паттернов водородных связей в структуре альфа-листа. Атомы кислорода показаны красным цветом, а азот - синим; пунктирные линии представляют водородные связи. Группы R представляют собой боковые цепи аминокислот .
Представление палочки пептидной цепи в конфигурации альфа-листа.

Альфа - лист (также известный как альфа - складчатый лист или полярный гофрированный лист ) является атипичный вторичной структурой в белках , впервые предложенный Полинг и Роберт Корью в 1951 г. [1] [2] [3] водородные связи узор в альфа - листе аналогичен таковому у бета-листа , но ориентация карбонильной и аминогруппы в пептидной связиединицы отличительные; в одной нити все карбонильные группы ориентированы в одном направлении на одной стороне складки, а все аминогруппы ориентированы в одном направлении на противоположной стороне листа. Таким образом, альфа-лист накапливает внутреннее разделение электростатического заряда , при этом один край листа обнажает отрицательно заряженные карбонильные группы, а противоположный край - положительно заряженные аминогруппы. В отличие от альфа-спирали и бета-листа , конфигурация альфа-листа не требует, чтобы все составляющие аминокислотные остатки находились в пределах одной области двугранных углов ; вместо этого альфа-лист содержит остатки чередующихся двугранов в традиционном правостороннем (αR ) и левосторонние (α L ) спиральные области пространства Рамачандрана . Хотя альфа-лист редко наблюдается в природных белковых структурах , предполагалось, что он играет роль в амилоидном заболевании [4], и при моделировании молекулярной динамики было обнаружено, что он является стабильной формой для амилоидогенных белков . [5] [6] Альфа-листы также наблюдались в структурах рентгеновской кристаллографии сконструированных пептидов. [4]

Экспериментальные доказательства [ править ]

Когда Полинг и Кори впервые предложили альфа-лист, они предположили, что он хорошо согласуется с результатами дифракции волокон от бета-кератиновых волокон. [2] Однако, поскольку альфа-лист не казался энергетически выгодным, они утверждали, что бета-листы будут чаще встречаться среди нормальных белков, [3] и последующая демонстрация того, что бета-кератин состоит из бета-листов, отправила предложение альфа-листа. в безвестность. Однако конформация альфа-цепи наблюдается в отдельных случаях в белках в нативном состоянии, что определяется с помощью рентгеновской кристаллографии или ЯМР белков., хотя расширенный альфа-лист не идентифицируется ни в одном из известных природных белков. Нативные белки, содержащие области альфа-цепей или водородные связи с альфа- листами , включают синаптотагмин , лизоцим и калиевые каналы , где альфа-цепи выстилают ионпроводящую пору. [4]

Представлены доказательства существования альфа-листа у мутантной формы транстиретина. [7] Альфа-лист конформации наблюдались в кристаллических структурах коротких ненатуральных пептидов, особенно те , которые содержат смесь L и D аминокислот . Первая кристаллическая структура, содержащая альфа-лист, наблюдалась в кэпированном трипептиде Boc - Ala L - a - Ile D - Ile L - O Me . [8] Другие пептиды , которые предполагают альфа-лист структуры включают в себя ограничен ди фенил - глициндипептиды на основе [9] и трипептиды. [10]

Роль в амилоидогенезе [ править ]

Альфа-лист был предложен в качестве возможного промежуточного состояния в конформационном изменении при образовании амилоидных фибрилл пептидами и белками, такими как бета-амилоид , полиглутаминовые повторы , лизоцим , прионные белки и транстиретиновые повторы, все из которых связаны с болезнь неправильного свертывания белков . Например, бета - амилоида является основным компонентом амилоидных бляшек в мозге страдающих болезнью Альцгеймера пациентов, [6] и полиглутаминовых повторы в хантингтина белка связаны сБолезнь Хантингтона . [11] Эти белки претерпевают конформационные изменения от в значительной степени случайных спиральных или альфа-спиральных структур до высокоупорядоченных структур бета-листов, обнаруженных в амилоидных фибриллах. Большинство бета-листов в известных белках «скручены» примерно на 15 ° для оптимальной водородной связи и стерической упаковки; однако некоторые данные электронной кристаллографии показывают, что, по крайней мере, некоторые амилоидные фибриллы содержат «плоские» листы только с 1–2,5 ° скручивания. [12] Предполагается, что промежуточный амилоид с альфа-слоем объясняет некоторые аномальные особенности процесса фибриллизации амилоида, такие как очевидноезависимость амилоидогенеза от аминокислотной последовательности, несмотря на убеждение, что амилоидная складка в основном стабилизируется белковым остовом . [13] [14]

Сюй, [15]Используя атомно-силовую микроскопию, было показано, что образование амилоидных волокон представляет собой двухэтапный процесс, в котором белки сначала агрегируют в коллоидные сферы диаметром ≈20 нм. Затем сферы спонтанно соединяются вместе, образуя линейные цепи, которые превращаются в зрелые амилоидные волокна. Формирование этих линейных цепочек, по-видимому, вызвано развитием электростатического диполя в каждой из коллоидных сфер, достаточно сильного, чтобы преодолеть кулоновское отталкивание. Это предполагает возможный механизм, с помощью которого альфа-лист может способствовать агрегации амилоида; пептидная связь имеет относительно большой собственный электростатический диполь, но обычно диполи соседних связей компенсируют друг друга. В альфа-листе, в отличие от других конформаций,пептидные связи ориентированы параллельно, так что диполи отдельных связей могут складываться, создавая сильный общий электростатический диполь.

Примечательно, что лизоцим белка является одним из немногих белков в нативном состоянии, которые, как было показано, содержат область альфа-цепи; лизоцим, полученный как от кур, так и от человека, содержит альфа-цепь, расположенную близко к месту мутации, которая, как известно, вызывает наследственный амилоидоз у людей, обычно это аутосомно-доминантное генетическое заболевание. [4] Моделирование молекулярной динамики мутантного белка показывает, что область вокруг мутации принимает конформацию альфа-цепи. [6]Лизоцим является одним из встречающихся в природе белков, которые, как известно, образуют амилоидные волокна в экспериментальных условиях, и как область нативной альфа-цепи, так и сайт мутации попадают в более крупную область, идентифицированную как ядро ​​амилоидного фибриллогенеза лизоцима. [16] [17]

Также был предложен механизм прямой взаимной конверсии альфа-листов и бета-слоев, основанный на переворачивании пептидной плоскости, при котором дипептид α R α L инвертируется с образованием конформации β β с двугранным углом. Этот процесс также наблюдался при моделировании транстиретина [18] и был выявлен как естественный в некоторых семействах белков при изучении их двугранных угловых конформаций в кристаллических структурах. [19] [20] Предполагается, что альфа-лист складывается в многожильные соленоиды. [21]

Доказательства использования ретроэнантио N-метилированных пептидов или пептидов с чередующимися аминокислотами L и D в качестве ингибиторов агрегации бета-амилоида согласуются с тем, что альфа-лист является основным материалом предшественника амилоида. [22] [23] [24] [25] [26]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Полинг, Л. и Кори, РБ (1951). Гофрированный лист, новая конфигурация слоев полипептидных цепей. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 37, 251–6. PMID  14834147
  2. ^ a b Полинг, Л. и Кори, РБ (1951). Структура кератина рахиса пера. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 37, 256–261. DOI : 10.1073 / pnas.37.5.256 PMID 14834148 
  3. ^ a b Полинг, Л. и Кори, РБ (1951). Конфигурации полипептидных цепей с предпочтительными ориентациями вокруг одинарных связей: два новых гофрированных листа. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 37, 729–740. PMID 16578412 
  4. ^ a b c d Даггетт В. (2006). Альфа-лист: Токсичный конформер при амилоидных заболеваниях? Acc Chem Res 39 (9): 594-602. DOI : 10.1021 / ar0500719 PMID 16981675 
  5. ^ Бабин В, Роланд С, Sagui С. (2011). Альфа-лист: бездействующая вторичная структура. Белки 79: 937-946. DOI : 10.1002 / prot.22935
  6. ^ a b c Армен Р.С., ДеМарко М.Л., Алонсо Д.О., Даггетт В. (2011). Структура альфа-складок Полинга и Кори может определять префибриллярный амилоидогенный промежуточный продукт при амилоидном заболевании. Proc Natl Acad Sci USA 101 (32): 11622-7. DOI : 10.1073 / pnas.0401781101 PMID 15280548 
  7. ↑ Hilaire MR, Ding B, Mukherjee D, Chen J, Gai F. (2018). Возможное существование альфа-листов в амилоидных фибриллах, образованных мутантной формой пептида из транстиретина. Журнал Американского химического общества 140: 629-635. DOI : 10.1021 / jacs.7b09262
  8. ^ Ди Блазио Б, Савиано М, Фатторуссо Р., Ломбарди А, Педоне С, Валле V, Лоренци Г.П. (1994). Кристаллическая структура с чертами антипараллельного альфа-гофрированного листа. Биополимеры 34 (11): 1463-8. PMID 7827259 
  9. ^ Де Симоне О, Ломбарди А, Galdiero S, Nastri F, ди Костанцо л, Gohda S Сано А, Т Ямада, Павоне В. (2000). Кристаллическая структура Dcp-содержащего пептида. Биополимеры 53 (2): 182-8. PMID 10679622 
  10. ^ Павоне В, Ломбарди А, Савиано М, Nastri Ж, Zaccaro л, Маглио О, Pedone С, Омотэ Y, Y Яманака, Ямада Т. (1998). Конформационное поведение C (альфа, альфа) -дифенилглицина: свернутые и вытянутые структуры в DphiG-содержащих трипептидах. 4 (1): 21-32. PMID 9523753 
  11. ^ Армен RS, Бернард BM, Day R, Алонсо Д.О., Даггетт В. (2005). Характеристика возможного амилоидогенного предшественника при нейродегенеративных заболеваниях с глутаминовыми повторами. Proc Natl Acad Sci USA 102 (38): 13433-8. PMID 16157882 
  12. ^ Хименес, JL, Nettleton, EJ, Бушар, М., Робинсон, CV, Добсон, CM & Saibil, HR (2002). Протофиламентная структура амилоидных фибрилл инсулина. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 99, 9196–9201. PMID 12093917 
  13. ^ Фрейзера, ПЭ, Даффи, ЛК, O'Mally, МБ, Нгуен J., Иноуай, Х. & Киршнер, Д. А. (1991). Морфология и распознавание антител синтетических бета-амилоидных пептидов. J. Neurosci. Res. 28, 474–485. PMID 1908024 . 
  14. ^ Malinchik, SB, Иноуэ, H., Szumowski, KE & Киршнер, DA (1998). Структурный анализ амилоида Альцгеймера бета (1-40): сборка протофиламентов трубчатых фибрилл. Биофиз. J. 74, 537–545. PMID 9449354 
  15. ^ Сюй С. Агрегация приводит к "неправильной укладке" в образовании белковых амилоидных волокон. Амилоид 2007 июн; 14 (2): 119-31. PMID 17577685 
  16. ^ Frare, D .; Polverino de Laureto, P .; Zurdo, J .; Добсон, CM, Фонтана, A. (2004). Высокоамилоидогенный участок лизоцима курицы. J Mol Biol 340: 1153-1165. PMID 15236974 
  17. ^ Frare E, Mossuto MF, Польверина де Laureto P, Дюмулен M, Добсон CM, Fontana A. (2006). Идентификация основной структуры амилоидных фибрилл лизоцима с помощью протеолиза. J Mol Biol 361 (3): 551-61. PMID 16859705 
  18. ^ Ян М.Ф., Лей М., Йорданов Б., Хо Ш. (2006). Пептидная плоскость может разворачиваться в двух противоположных направлениях: участие в образовании амилоида транстиретина. J. Phys Chem B 110 (12): 5829-33. PMID 16553385 
  19. Перейти ↑ Milner-White EJ, Watson JD, Qi G, Hayward S. (2006). Образование амилоида может включать взаимное преобразование альфа- в бета-листы посредством переворачивания пептидной плоскости. Структура 14 (9): 1369-76. PMID 16962968 
  20. Перейти ↑ Hayward S, Milner-White EJ. (2008). Геометрия альфа-листа: последствия для его возможной функции в качестве предшественника амилоида в белках Proteins 71: 425-431. PMID 17957773 
  21. Перейти ↑ Hayward S, Milner-White EJ. (2011). Моделирование перехода от β- к α-листу приводит к скрученному листу для антипараллельных и α-нанотрубке для параллельных нитей: последствия для амилоидного формата. Белки 79 (11) 3193-3207. PMID 21989939 
  22. ^ Grillo-Бош Д, Carulla Н, Круз М, Пуйол-Пина R, S Madurga, Rabanal Ж, Giralt Е. (2009). Ретро-энантио N-метилированные пептиды как ингибиторы агрегации бета-амилоида. ChemMedChem 4, 1488–1494. PMID 19591190 
  23. ^ Kellock Дж, перестроение G, Cauchey В, Даггетт В. (2016). Пептиды, состоящие из чередующихся L- и D-аминокислот, ингибируют амилоидогенез в трех различных амилоидных системах независимо от последовательности. Журнал молекулярной биологии 428, 2317-2328
  24. ^ Paranjapye N, Даггетт В. (2018). Разработанные de novo пептиды с альфа-слоем ингибируют функциональное амилоидное образование биопленок мутантов Streptococcus. Журнал молекулярной биологии 430, 3764-3773
  25. ^ Марис Н.Л., Ши Д. (2018). Химическая и физическая изменчивость структурных изомеров L / D α-листового пептида, предназначенного для ингибирования амилоидогенеза. Биохимия 57, 507-510. DOI : 10.1021 / acs.biochem.7b00345
  26. ↑ Shea D, Hsu CC. (2019). Вторичная структура α-листа в амилоидном β-пептиде управляет агрегацией и токсичностью при болезни Альцгеймера. Proc Nat Acad Sci USA 116 (18) 8895-8900. DOI : 10.1073 / pnas.1820585116