Амфетамин [примечание 2] (сократилась с более lpha - м этил тел ен и др HYL амина ) является центральной нервной системы (ЦНС) , стимулятор , который используется при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), нарколепсии , и ожирения . Амфетамин был открыт в 1887 году и существует в виде двух энантиомеров : [примечание 3] левоамфетамин и декстроамфетамин . Амфетамин правильно относится к определенному химическому веществу, рацемическому свободному основанию., который представляет собой равные части двух энантиомеров, левоамфетамина и декстроамфетамина, в их чистых аминных формах. Термин часто используется неформально для обозначения любой комбинации энантиомеров или любого из них по отдельности. Исторически его использовали для лечения заложенности носа и депрессии. Амфетамин также используется как усилитель спортивных результатов и когнитивных способностей , а также в рекреационных целях как афродизиак и средство для эйфории . Во многих странах это лекарство, отпускаемое по рецепту , и несанкционированное хранение и распространение амфетамина часто строго контролируются из-за значительных рисков для здоровья, связанных с употреблением в рекреационных целях . [источники 1]
Клинические данные | |
---|---|
Произношение | / Æ м е ɛ т ə м я п / ( слушать ) |
Торговые наименования | Evekeo, Adderall [примечание 1] , другие |
Другие названия | α-метилфенэтиламин |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a616004 |
Данные лицензии | |
Ответственность за зависимость | Умеренный [1] |
Ответственность за зависимость | Умеренный |
Пути администрирования | Медицина: перорально , внутривенно [2] Рекреационная: перорально , инсуффляционная , ректальная , внутривенная , внутримышечная |
Класс препарата | ЦНС стимулятор , анорексия |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | Орально: 75–100% [3] |
Связывание с белками | 20% [4] |
Метаболизм | CYP2D6 , [5] DBH , [13] [14] FMO3 [13] [15] [16] |
Метаболиты | 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксиноэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойная кислота , гиппуровая кислота , норэфедрин , фенилацетон [5] [6] |
Начало действия | ИК- дозирование: 30–60 минут [7] Дозирование XR : 1,5–2 часа [8] [9] |
Ликвидация Период полураспада | D-амф . : 9–11 часов [5] [10] L-амф . : 11–14 часов [5] [10] pH- зависимый: 7–34 часа [11] |
Продолжительность действия | Инфракрасное дозирование: 3–6 часов [1] [8] [12] Дозирование XR : 8–12 часов [1] [8] [12] |
Экскреция | Преимущественно почечный ; pH- зависимый диапазон: 1–75% [5] |
Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
Количество CAS |
|
PubChem CID |
|
IUPHAR / BPS |
|
DrugBank |
|
ChemSpider |
|
UNII |
|
КЕГГ |
|
ЧЭБИ |
|
ЧЭМБЛ |
|
NIAID ChemDB |
|
Панель управления CompTox ( EPA ) |
|
ECHA InfoCard | 100,005,543 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 9 H 13 N |
Молярная масса | 135,210 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) |
|
Хиральность | Рацемическая смесь [17] |
Плотность | 0,936 г / см 3 при 25 ° C [18] |
Температура плавления | 11,3 ° C (52,3 ° F) (прогноз) [19] |
Точка кипения | 203 ° C (397 ° F) при 760 мм рт. Ст. [20] |
Улыбки
| |
ИнЧИ
| |
(проверять) |
Первым амфетаминовым фармацевтическим препаратом был бензедрин , бренд, который использовался для лечения различных заболеваний. В настоящее время фармацевтический амфетамин назначается в виде рацемического амфетамина, аддералла , [примечание 4] декстроамфетамина или неактивного пролекарства лиздексамфетамина . Амфетамин увеличивает моноаминовую и возбуждающую нейротрансмиссию в головном мозге, причем его наиболее выраженные эффекты направлены на системы нейромедиаторов норадреналина и дофамина . [источники 2]
В терапевтических дозах амфетамин вызывает эмоциональные и когнитивные эффекты, такие как эйфория , изменение желания секса , усиление бодрствования и улучшение когнитивного контроля . Он вызывает физические эффекты, такие как улучшенное время реакции, сопротивление усталости и увеличение мышечной силы. Большие дозы амфетамина могут ухудшить когнитивные функции и вызвать быстрое разрушение мышц . Зависимость представляет собой серьезный риск при частом употреблении амфетамина в рекреационных целях, но вряд ли возникнет при длительном медицинском использовании в терапевтических дозах. Очень высокие дозы могут привести к психозу (например, бреду и паранойе ), который редко возникает в терапевтических дозах даже при длительном применении. Рекреационные дозы обычно намного больше, чем предписанные терапевтические дозы, и несут гораздо больший риск серьезных побочных эффектов. [источники 3]
Амфетамин относится к классу фенэтиламинов . Кроме того , исходное соединение своего собственного структурного класса, замещенных амфетаминов , [примечание 5] , который включает известные вещества , такие как бупропион , катинона , МДМА и метамфетамина . Как член класса фенэтиламинов, амфетамин также химически связан с естественными нейромодуляторами следовых аминов , в частности с фенэтиламином и N- метилфенэтиламином , оба из которых вырабатываются в организме человека. Фенэтиламин является исходным соединением амфетамина, в то время как N- метилфенэтиламин является позиционным изомером амфетамина, который отличается только расположением метильной группы . [источники 4]
Использует
Медицинский
Амфетамин используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии (нарушения сна) и ожирения , а иногда его назначают не по прямому назначению по прошлым медицинским показаниям , особенно при депрессии и хронической боли . [1] [33] [47] Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных вызывает аномальное развитие дофаминовой системы или повреждение нервов, [48] [49] но у людей с СДВГ фармацевтические амфетамины, в терапевтических дозах, по-видимому, улучшает развитие мозга и рост нервов. [50] [51] [52] Обзоры исследований магнитно-резонансной томографии (МРТ) показывают, что длительное лечение амфетамином уменьшает нарушения структуры и функций мозга, обнаруживаемые у субъектов с СДВГ, и улучшает функции в некоторых частях мозга, например как правое хвостатое ядро в базальных ганглиях . [50] [51] [52]
Обзоры клинических исследований стимуляторов установили безопасность и эффективность длительного непрерывного употребления амфетамина для лечения СДВГ. [41] [53] [54] Рандомизированные контролируемые испытания непрерывной терапии стимуляторами для лечения СДВГ в течение 2 лет продемонстрировали эффективность и безопасность лечения. [41] [53] Два обзора показали, что длительная непрерывная стимулирующая терапия при СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (например, гиперактивности, невнимательности и импульсивности), повышения качества жизни и успеваемости, а также улучшения по большому количеству функциональных результатов [примечание 6] по 9 категориям результатов, связанных с учёбой, антиобщественным поведением, вождением, немедикаментозным употреблением наркотиков, ожирением, родом занятий, самооценкой, использованием услуг (т. е. академическими, профессиональными, здоровьем, финансовые и юридические услуги), а также социальная функция. [41] [54] В одном обзоре освещено девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование амфетаминового лечения СДВГ у детей, в котором было обнаружено среднее повышение IQ на 4,5 балла, постоянное повышение внимания и продолжающееся снижение разрушительного поведения и гиперактивности. [53] Другой обзор показал , что, основываясь на самых длинных последующих исследований , проведенных до настоящего времени, продолжительности жизни стимулирующего терапии , которая начинается в детстве постоянно вступает в силу для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития употреблением психоактивных веществ , как взрослый. [41]
Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых системах нейротрансмиттеров мозга ; [55] эти функциональные нарушения включают нарушение нейротрансмиссии дофамина в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна до префронтальной коры . [55] Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они увеличивают активность нейротрансмиттеров в этих системах. [24] [55] [56] Примерно 80% тех, кто принимает эти стимуляторы, видят улучшение симптомов СДВГ. [57] Дети с СДВГ, принимающие стимулирующие препараты, обычно лучше общаются со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаемы и импульсивны, а также обладают большей продолжительностью концентрации внимания. [58] [59] В Кокрановских обзорах [примечание 7] о лечении СДВГ у детей, подростков и взрослых фармацевтическими амфетаминами говорится, что краткосрочные исследования продемонстрировали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но их отменяют чаще. по сравнению с не стимулирующими лекарствами из-за их побочных эффектов . [61] [62] Кокрановский обзор лечения СДВГ у детей с тиковыми расстройствами, такими как синдром Туретта, показал, что стимуляторы в целом не усугубляют тики , но высокие дозы декстроамфетамина могут обострять тики у некоторых людей. [63]
Повышение производительности
Когнитивной деятельности
В 2015 году систематический обзор и метаанализ высококачественных клинических испытаний показали, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает умеренные, но однозначные улучшения когнитивных функций, включая рабочую память , долговременную эпизодическую память , тормозящий контроль и т. Д. и некоторые аспекты внимания у нормальных здоровых взрослых; [64] [65] Известно, что эти эффекты амфетамина, улучшающие познавательные способности, частично опосредуются косвенной активацией как рецептора дофамина D 1, так и адренорецептора α 2 в префронтальной коре головного мозга . [24] [64] Систематический обзор, проведенный в 2014 году, показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидацию памяти , что, в свою очередь, приводит к лучшему восприятию информации . [66] Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность корковой сети, эффект, который способствует улучшению рабочей памяти у всех людей. [24] [67] Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также улучшают выделение задачи (мотивацию к выполнению задачи) и увеличивают возбуждение (бодрствование), в свою очередь способствуя целенаправленному поведению. [24] [68] [69] Стимуляторы, такие как амфетамин, могут улучшить производительность при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми студентами в качестве помощи при учебе и сдаче экзаменов. [24] [69] [70] На основании исследований самоотчетов о незаконном употреблении стимуляторов, от 5 до 35% студентов колледжей употребляют отвлеченные стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для повышения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков. [71] [72] [73] Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут влиять на рабочую память и другие аспекты когнитивного контроля. [24] [69]
Физическая работоспособность
Некоторые спортсмены используют амфетамин из-за его психологических и спортивных эффектов , повышающих эффективность , таких как повышение выносливости и бдительности; [25] [37] однако немедицинское употребление амфетаминов запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются коллегиальными, национальными и международными антидопинговыми агентствами. [74] [75] Было показано, что у здоровых людей при пероральном приеме терапевтических доз амфетамин увеличивает мышечную силу , ускорение, спортивные результаты в анаэробных условиях и выносливость (то есть задерживает наступление усталости ), одновременно улучшая время реакции . [25] [76] [77] Амфетамин улучшает выносливость и время реакции, прежде всего за счет ингибирования обратного захвата и высвобождения дофамина в центральной нервной системе. [76] [77] [78] Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность при фиксированных уровнях воспринимаемой нагрузки , игнорируя «предохранительный выключатель», позволяя увеличить предельную температуру ядра , чтобы получить доступ к резервной мощности, которая обычно отключена. -пределы. [77] [79] [80] В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не ухудшают спортивные результаты; [25] [76] однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, которые серьезно ухудшают работоспособность, такие как быстрое разрушение мышц и повышение температуры тела . [26] [76]
Противопоказания.
Согласно Международной программе химической безопасности (IPCS) и Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA), [примечание 8] амфетамин противопоказан людям с историей злоупотребления наркотиками , [примечание 9] сердечно-сосудистыми заболеваниями , сильным возбуждением или сильное беспокойство. [33] [26] [82] Он также противопоказан людям с прогрессирующим артериосклерозом (склерозирование артерий), глаукомой (повышенное глазное давление), гипертиреозом (чрезмерное производство гормона щитовидной железы) или умеренной или тяжелой гипертензией . [33] [26] [82] Эти агентства указывают, что люди, которые испытали аллергические реакции на другие стимуляторы или принимают ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), не должны принимать амфетамин, [33] [26] [82], хотя одновременное употребление безопасно. ингибиторов амфетамина и моноаминоксидазы. [83] [84] Эти агентства также заявляют, что любой человек с нервной анорексией , биполярным расстройством , депрессией, гипертонией, проблемами с печенью или почками, манией , психозом , феноменом Рейно , судорогами , проблемами с щитовидной железой , тиками или синдромом Туретта должен контролировать свои симптомы, пока принимая амфетамин. [26] [82] Данные исследований на людях показывают, что терапевтическое употребление амфетамина не вызывает аномалий развития у плода или новорожденных (т. Е. Это не тератоген человека ), но злоупотребление амфетамином действительно представляет опасность для плода. [82] Амфетамин также проникает в грудное молоко, поэтому IPCS и USFDA рекомендуют матерям избегать грудного вскармливания при его употреблении. [26] [82] Из-за возможности обратимого нарушения роста, [примечание 10] USFDA рекомендует контролировать рост и вес детей и подростков, которым прописаны амфетаминовые препараты. [26]
Побочные эффекты
Эти неблагоприятные побочные эффекты амфетамина многочисленны и разнообразны, и количество амфетамина используется является основным фактором, определяющим вероятность и тяжесть побочных эффектов. [26] [37] Амфетаминовые препараты, такие как аддералл , декседрин и их дженерики, в настоящее время одобрены USFDA для долгосрочного терапевтического использования. [34] [26] Рекреационное употребление амфетамина обычно включает гораздо большие дозы, которые имеют больший риск серьезных побочных эффектов, чем дозы, используемые в терапевтических целях. [37]
Физический
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы могут включать гипертензию или гипотензию из-за вазовагальной реакции , феномен Рейно (снижение притока крови к рукам и ступням) и тахикардию (учащение пульса). [26] [37] [85] Сексуальные побочные эффекты у мужчин могут включать эректильную дисфункцию , частые или длительные эрекции . [26] Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта могут включать боль в животе , запор , диарею и тошноту . [1] [26] [86] Другие потенциальные физические побочные эффекты включают потерю аппетита , нечеткое зрение , сухость во рту , чрезмерное скрежетание зубами , кровотечение из носа, обильное потоотделение, медикаментозный ринит (заложенность носа, вызванную лекарствами), снижение порога судорожных припадков , тики (тип двигательного расстройства) и похудание . [источники 5] Опасные физические побочные эффекты редки при использовании обычных фармацевтических доз. [37]
Амфетамин стимулирует мозговые дыхательные центры , обеспечивая более быстрое и глубокое дыхание. [37] У нормального человека при терапевтических дозах этот эффект обычно не заметен, но когда дыхание уже нарушено, он может быть очевиден. [37] Амфетамин также вызывает сокращение сфинктера мочевого пузыря , мышцы, которая контролирует мочеиспускание, что может привести к затруднению мочеиспускания. [37] Этот эффект может быть полезен при лечении недержания мочи и потери контроля над мочевым пузырем . [37] Воздействие амфетамина на желудочно-кишечный тракт непредсказуемо. [37] Если кишечная активность высока, амфетамин может снизить перистальтику желудочно-кишечного тракта (скорость, с которой содержимое проходит через пищеварительную систему); [37] однако амфетамин может увеличить моторику, когда гладкие мышцы тракта расслаблены. [37] Амфетамин также обладает легким обезболивающим действием и может усиливать обезболивающее действие опиоидов . [1] [37]
Исследования, проведенные по заказу USFDA в 2011 году, показывают, что у детей, молодых людей и взрослых нет связи между серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями ( внезапная смерть , сердечный приступ и инсульт ) и медицинским применением амфетамина или других стимуляторов СДВГ. [источники 6] Однако фармацевтические препараты на основе амфетамина противопоказаны людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями . [источники 7]
Психологические
В обычных терапевтических дозах наиболее распространенные психологические побочные эффекты амфетамина включают повышенную бдительность , опасения, концентрацию , инициативу, уверенность в себе и общительность, перепады настроения ( приподнятое настроение, за которым следует умеренно подавленное настроение ), бессонницу или бодрствование , а также снижение чувства усталости. . [26] [37] Менее распространенные побочные эффекты включают беспокойство , изменение либидо , грандиозность , раздражительность , повторяющееся или навязчивое поведение и беспокойство; [источники 8] эти эффекты зависят от личности пользователя и текущего психического состояния. [37] Амфетаминовый психоз (например, бред и паранойя ) может возникать у активных потребителей. [26] [38] [39] Хотя этот психоз очень редко, он также может возникать в терапевтических дозах во время длительной терапии. [26] [39] [40] Согласно USFDA, «нет систематических доказательств», что стимуляторы вызывают агрессивное поведение или враждебность. [26]
Также было показано, что амфетамин вызывает у людей, принимающих терапевтические дозы, обусловленное предпочтение места , [61] [93], что означает, что люди предпочитают проводить время в местах, где они ранее употребляли амфетамин. [93] [94]
Нарушения подкрепления
Зависимость
Словарь терминов по наркомании и зависимости [94] [95] [96] [97] | |
---|---|
| |
Глоссарий факторов транскрипции | |
---|---|
| |
Сигнальный каскад в прилежащем ядре, который приводит к зависимости от амфетамина |
Зависимость представляет собой серьезный риск при частом употреблении амфетамина в рекреационных целях, но вряд ли возникнет при длительном медицинском употреблении в терапевтических дозах; [41] [42] [43] фактически, пожизненная терапия СДВГ, которая начинается в детстве, снижает риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, во взрослом возрасте. [41] Патологическая гиперактивация мезолимбического пути , дофаминового пути, который соединяет вентральную тегментальную область с прилежащим ядром , играет центральную роль в амфетаминовой зависимости. [104] [105] Лица, которые часто самостоятельно принимают высокие дозы амфетамина, имеют высокий риск развития амфетаминовой зависимости, поскольку хроническое употребление высоких доз постепенно увеличивает уровень накопленного ΔFosB , «молекулярного переключателя» и «основного контрольного белка». «от зависимости. [95] [106] [107] Когда прилежащее ядро ΔFosB в достаточной степени сверхэкспрессируется, оно начинает увеличивать тяжесть аддиктивного поведения (т. Е. Компульсивного поиска наркотиков) с дальнейшим усилением его экспрессии. [106] [108] Хотя в настоящее время нет эффективных лекарств для лечения амфетаминовой зависимости, регулярные занятия аэробными упражнениями, по-видимому, снижают риск развития такой зависимости. [109] [110] Устойчивые аэробные упражнения на регулярной основе также являются эффективным средством лечения амфетаминовой зависимости; [источники 9] лечебная физкультура улучшает клинические результаты лечения и может использоваться в качестве дополнительной терапии к поведенческой терапии зависимости. [109] [111]
Биомолекулярные механизмы
Хроническое употребление амфетамина в чрезмерных дозах вызывает изменения в экспрессии генов в мезокортиколимбической проекции , которые возникают через транскрипционные и эпигенетические механизмы. [107] [112] [113] Наиболее важными факторами транскрипции [примечание 11] , вызывающими эти изменения, являются гомолог B вирусного онкогена остеосаркомы мыши Delta FBJ ( ΔFosB ), белок, связывающий элемент ответа цАМФ ( CREB ), и ядерный фактор-каппа B ( NF-κB ). [107] ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярным механизмом при зависимости, поскольку избыточная экспрессия ΔFosB (т. Е. Аномально высокий уровень экспрессии гена, который вызывает выраженный ген-связанный фенотип ) в средних шиповатых нейронах D1-типа в прилежащем ядре является необходимой и достаточной [примечание 12] для многих нейронных адаптаций и регулирует множественные поведенческие эффекты (например, сенсибилизацию к вознаграждению и усиление самостоятельного введения лекарств ), связанных с зависимостью. [95] [106] [107] Когда ΔFosB в достаточной степени сверхэкспрессируется, это вызывает состояние привыкания, которое становится все более серьезным с дальнейшим увеличением экспрессии ΔFosB. [95] [106] Он был замешан в зависимости от алкоголя , каннабиноидов , кокаина , метилфенидата , никотина , опиоидов , фенциклидина , пропофола и замещенных амфетаминов , среди прочего. [источники 10]
ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , фермент гистонметилтрансферазы , противостоят функции ΔFosB и ингибируют увеличение его экспрессии. [95] [107] [117] Достаточная избыточная экспрессия ΔJunD в прилежащем ядре с помощью вирусных векторов может полностью блокировать многие нейронные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом злоупотреблении наркотиками (т.е. изменения, опосредованные ΔFosB). [107] Кроме того , результаты accumbal G9a гиперэкспрессии в заметно увеличились гистон 3 лизин остаток 9 Диметилирование ( H3K9me2 ) и блокирует индукцию ΔFosB-опосредованные нервная и поведенческая пластичность при хроническом употреблении наркотиков, [11] Источники , которое происходит с помощью H3K9me2 -опосредованной репрессии в факторы транскрипции для ΔFosB и H3K9me2-опосредованной репрессии различных мишеней транскрипции ΔFosB (например, CDK5 ). [107] [117] [118] ΔFosB также играет важную роль в регулировании поведенческих реакций на естественные награды , такие как вкусная еда, секс и упражнения. [108] [107] [121] Поскольку и естественные вознаграждения, и наркотики, вызывающие привыкание, вызывают экспрессию ΔFosB (то есть заставляют мозг производить его больше), хроническое получение этих вознаграждений может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости. [108] [107] Следовательно, ΔFosB является наиболее значительным фактором, участвующим как в амфетаминовой зависимости, так и в сексуальной зависимости , вызванной амфетамином , которые представляют собой компульсивное сексуальное поведение, возникающее в результате чрезмерной сексуальной активности и употребления амфетамина. [108] [122] [123] Эти сексуальные пристрастия связаны с синдромом дисрегуляции дофамина, который возникает у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты . [108] [121]
Воздействие амфетамина на регуляцию генов зависит как от дозы, так и от пути введения. [113] Большинство исследований регуляции генов и зависимости основано на исследованиях на животных с внутривенным введением амфетамина в очень высоких дозах. [113] Несколько исследований, в которых использовались эквивалентные (скорректированные по массе) терапевтические дозы для человека и пероральное введение, показывают, что эти изменения, если они происходят, относительно незначительны. [113] Это говорит о том, что использование амфетамина в медицинских целях не оказывает значительного влияния на регуляцию генов. [113]
Фармакологические методы лечения
По состоянию на декабрь 2019 г.[Обновить]нет эффективной фармакотерапии амфетаминовой зависимости. [124] [125] [126] Обзоры от 2015 и 2016 показали , что TAAR1 -селективные агонисты имеют значительный терапевтический потенциал в качестве средства для лечения психостимулирующих зависимостей; [36] [127] однако по состоянию на февраль 2016 г.[Обновить]единственными соединениями, которые, как известно, действуют как селективные агонисты TAAR1, являются экспериментальные препараты . [36] [127] Зависимость от амфетаминов в значительной степени опосредуется повышенной активацией дофаминовых рецепторов и совместно локализованных рецепторов NMDA [примечание 13] в прилежащем ядре; [105] Ионы магния подавляют рецепторы NMDA, блокируя кальциевый канал рецептора . [105] [128] В одном обзоре было высказано предположение, что на основе испытаний на животных патологическое (вызывающее привыкание) употребление психостимуляторов значительно снижает уровень внутриклеточного магния в головном мозге. [105] Было показано, что дополнительное лечение магнием [примечание 14] снижает самостоятельное введение амфетамина (т.е. дозы, вводимые самому себе) у людей, но это не эффективная монотерапия при зависимости от амфетамина. [105]
Систематический обзор и метаанализ 2019 года оценили эффективность 17 различных фармакотерапевтических препаратов, использованных в РКИ для лечения зависимости от амфетамина и метамфетамина; [125] было обнаружено лишь незначительное доказательство того, что метилфенидат может снижать самостоятельное введение амфетамина или метамфетамина. [125] Были получены доказательства слабой и средней силы эффективности большинства других препаратов, использованных в РКИ, включая антидепрессанты (бупропион, миртазапин , сертралин ), нейролептики ( арипипразол ), противосудорожные препараты ( топирамат , баклофен , габапентин ), налтрексон , варениклин , цитиколин , ондансетрон , промета , рилузол , атомоксетин , декстроамфетамин и модафинил . [125]
Поведенческие методы лечения
Систематический обзор и сетевой метаанализ 2018 года 50 испытаний, включающих 12 различных психосоциальных вмешательств для лечения амфетаминовой, метамфетаминовой или кокаиновой зависимости, показали, что комбинированная терапия с использованием как действий в непредвиденных обстоятельствах, так и подхода к укреплению сообщества имела наивысшую эффективность (т.е. уровень воздержания) и приемлемость ( т.е. самый низкий показатель отсева). [129] Другие методы лечения, изученные в ходе анализа, включали монотерапию с управлением непредвиденными обстоятельствами или подходом подкрепления сообщества, когнитивно-поведенческую терапию , 12-ступенчатые программы , неконтингентную терапию , основанную на вознаграждении, психодинамическую терапию и другие комбинированные терапии с их участием. [129]
Кроме того, исследования нейробиологических эффектов физических упражнений показывают, что ежедневные аэробные упражнения, особенно упражнения на выносливость (например, марафонский бег ), предотвращают развитие наркозависимости и являются эффективной дополнительной терапией (например, дополнительным лечением) при зависимости от амфетамина. [источники 9] Физические упражнения приводят к лучшим результатам лечения, когда используются в качестве дополнительного лечения, особенно при зависимости от психостимуляторов. [109] [111] [130] В частности, аэробные упражнения уменьшают самостоятельное введение психостимуляторов, уменьшают возобновление (то есть рецидив) поиска наркотиков и вызывают увеличение плотности дофаминовых рецепторов D 2 (DRD2) в полосатом теле . [108] [130] Это противоположно патологическому использованию стимуляторов, которое вызывает снижение плотности полосатого тела DRD2. [108] В одном из обзоров отметили , что физические упражнения могут также предотвратить развитие наркомании путем изменения ΔFosB или с-Fos иммунореактивности в стриатуме или других частях системы вознаграждения . [110]
Форма нейропластичности или поведенческой пластичности | Тип подкрепления | Источники | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Опиаты | Психостимуляторы | Продукты с высоким содержанием жира или сахара | Половой акт | Физические упражнения (аэробика) | Обогащение окружающей среды | ||
Экспрессия ΔFosB в MSN D1-типа прилежащего ядра | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | [108] |
Поведенческая пластичность | |||||||
Эскалация приема | да | да | да | [108] | |||
Перекрестная сенсибилизация психостимуляторами | да | Непригодный | да | да | Ослабленный | Ослабленный | [108] |
Самостоятельное введение психостимуляторов | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | [108] | |
Психостимулятор с условным предпочтением места | ↑ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | [108] |
Восстановление поведения, связанного с поиском наркотиков | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | [108] | ||
Нейрохимическая пластичность | |||||||
Фосфорилирование CREB в прилежащем ядре | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | [108] | |
Сенсибилизированный дофаминовый ответ в прилежащем ядре | Нет | да | Нет | да | [108] | ||
Измененная передача сигналов дофамина в полосатом теле | ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD2 | ↑ DRD2 | [108] | |
Измененная передача сигналов опиоидов в полосатом теле | Без изменений или ↑ μ-опиоидных рецепторов | ↑ μ-опиоидные рецепторы ↑ κ-опиоидные рецепторы | ↑ μ-опиоидные рецепторы | ↑ μ-опиоидные рецепторы | Без изменений | Без изменений | [108] |
Изменения опиоидных пептидов полосатого тела | ↑ динорфин Без изменений: энкефалин | ↑ динорфин | ↓ энкефалин | ↑ динорфин | ↑ динорфин | [108] | |
Мезокортиколимбическая синаптическая пластичность | |||||||
Количество дендритов в прилежащем ядре | ↓ | ↑ | ↑ | [108] | |||
Дендритный позвоночник плотность в прилежащем ядре | ↓ | ↑ | ↑ | [108] |
Зависимость и уход
При злоупотреблении амфетамином (например, при употреблении амфетамина в рекреационных целях) быстро развивается лекарственная устойчивость , поэтому периоды длительного злоупотребления требуют все более высоких доз препарата для достижения того же эффекта. [131] [132] Согласно Кокрановскому обзору отмены у людей, компульсивно употребляющих амфетамин и метамфетамин, «когда хронические тяжелые потребители резко прекращают употребление амфетамина, многие сообщают о ограниченном по времени синдроме отмены, который возникает в течение 24 часов после их последней дозы. " [133] В этом обзоре отмечается, что симптомы отмены у хронических потребителей высоких доз являются частыми, встречаются примерно в 88% случаев и сохраняются в течение 3–4 недель с заметной фазой «краха» в течение первой недели. [133] Симптомы отмены амфетамина могут включать беспокойство, тягу к наркотикам , депрессивное настроение , усталость , повышенный аппетит , усиление или снижение подвижности , отсутствие мотивации, бессонницу или сонливость, а также осознанные сновидения . [133] Обзор показал, что тяжесть абстинентного синдрома положительно коррелирует с возрастом человека и степенью его зависимости. [133] Легких симптомов отмены после прекращения лечения амфетамином в терапевтических дозах можно избежать, уменьшив дозу. [1]
Передозировка
Передозировка амфетамина может вызвать множество различных симптомов, но при надлежащем уходе редко приводит к летальному исходу. [1] [82] [134] Тяжесть симптомов передозировки увеличивается с дозировкой и уменьшается с переносимостью лекарства к амфетамину. [37] [82] Толерантные люди, как известно, принимают до 5 граммов амфетамина в день, что примерно в 100 раз превышает максимальную дневную терапевтическую дозу. [82] Симптомы умеренной и очень большой передозировки перечислены ниже; смертельное отравление амфетамином обычно также сопровождается судорогами и комой . [26] [37] В 2013 году передозировка амфетамина, метамфетамина и других соединений, являющаяся причиной «расстройства , связанного с употреблением амфетамина », привела к примерно 3788 смертельным случаям во всем мире ( 3425–4145 смертей, достоверность 95% ). [примечание 15] [135]
Система | Незначительная или умеренная передозировка [26] [37] [82] | Тяжелая передозировка [источники 12] |
---|---|---|
Сердечно-сосудистые |
|
|
Центральная нервная система |
|
|
Опорно-двигательного аппарата |
|
|
Респираторный |
|
|
Мочевой |
|
|
Другой |
|
|
Токсичность
У грызунов и приматов достаточно высокие дозы амфетамина вызывают дофаминергическую нейротоксичность или повреждение дофаминовых нейронов, которое характеризуется конечной дегенерацией дофамина и снижением функции транспортера и рецептора. [137] [138] Нет никаких доказательств того, что амфетамин непосредственно нейротоксичен для человека. [139] [140] Однако большие дозы амфетамина могут косвенно вызывать дофаминергическую нейротоксичность в результате гиперпирексии , чрезмерного образования активных форм кислорода и повышенного автоокисления дофамина. [источники 13] Животные модели нейротоксичности от воздействия высоких доз амфетамина показывают, что возникновение гиперпирексии (т. е. основная температура тела ≥ 40 ° C) необходимо для развития нейротоксичности, вызванной амфетамином. [138] Продолжительное повышение температуры мозга выше 40 ° C, вероятно, способствует развитию нейротоксичности, вызванной амфетамином, у лабораторных животных, способствуя выработке активных форм кислорода, нарушая функцию клеточного белка и временно увеличивая проницаемость гематоэнцефалического барьера . [138]
Психоз
Передозировка амфетамина может привести к стимулирующему психозу, который может включать множество симптомов, таких как бред и паранойя. [38] [39] В Кокрановском обзоре лечения амфетаминовых, декстроамфетаминовых и метамфетаминовых психозов говорится, что около 5–15% потребителей не могут полностью выздороветь. [38] [143] Согласно тому же обзору, есть по крайней мере одно испытание, которое показывает, что антипсихотические препараты эффективно устраняют симптомы острого амфетаминового психоза. [38] Психоз редко возникает в результате терапевтического использования. [26] [39] [40]
Лекарственные взаимодействия
Известно, что многие типы веществ взаимодействуют с амфетамином, что приводит к изменению действия лекарства или метаболизма амфетамина, взаимодействующего вещества или того и другого. [26] Ингибиторы ферментов , метаболизирующих амфетамин (например, CYP2D6 и FMO3 ), продлевают период его полувыведения , а это означает, что его действие будет длиться дольше. [15] [26] Амфетамин также взаимодействует с ИМАО , особенно с ингибиторами моноаминоксидазы А , поскольку и ИМАО, и амфетамин повышают содержание катехоламинов в плазме (т. Е. Норадреналина и дофамина); [26] поэтому одновременное использование обоих опасно. [26] Амфетамин модулирует действие большинства психоактивных веществ. В частности, амфетамин может уменьшать действие седативных и депрессивных средств и усиливать действие стимуляторов и антидепрессантов . [26] Амфетамин может также уменьшать эффекты гипотензивных и антипсихотических средств из-за его влияния на артериальное давление и дофамин соответственно. [26] Добавки цинка могут снизить минимальную эффективную дозу амфетамина, когда он используется для лечения СДВГ. [примечание 16] [148]
В целом, при употреблении амфетамина с пищей не происходит значительного взаимодействия, но pH содержимого желудочно-кишечного тракта и мочи влияет на абсорбцию и выведение амфетамина, соответственно. [26] Кислые вещества уменьшают абсорбцию амфетамина и увеличивают выведение с мочой, а щелочные вещества действуют наоборот. [26] Благодаря влиянию pH на абсорбцию, амфетамин также взаимодействует с веществами, снижающими кислотность желудочного сока, такими как ингибиторы протонной помпы и антигистаминные препараты H 2 , которые увеличивают pH желудочно-кишечного тракта (т.е. делают его менее кислым). [26]
Фармакология
Фармакодинамика
Фармакодинамика амфетамина в дофаминовом нейроне |
Амфетамин проявляет свои поведенческие эффекты, изменяя использование моноаминов в качестве нейронных сигналов в головном мозге, в первую очередь в катехоламиновых нейронах в путях вознаграждения и управляющих функций мозга. [35] [56] Концентрации основных нейротрансмиттеров, участвующих в схеме вознаграждения и исполнительной функции, дофамина и норадреналина, резко возрастают в зависимости от дозы амфетамином из-за его воздействия на переносчики моноаминов . [35] [56] [149] усиливающая и мотивационная заметность -promoting эффектов амфетамина обусловлено главным образом к повышенной активности дофаминергической в мезолимбическом пути . [24] эйфории и опорно - двигательного аппарата , стимулирующие эффекты амфетамина зависят от величины и скорости , с помощью которого он увеличивает синаптической дофамина и норэпинефрина концентрации в стриатуме . [2]
Амфетамин был идентифицирован как мощный полный агонист в следовых аминного-ассоциированного рецептора 1 (TAAR1), A G сек -coupled и G д -coupled G-белком рецепторов (GPCR) , обнаруженный в 2001 году, что имеет важное значение для регуляции моноаминов мозга . [35] [155] Активация TAAR1 увеличивает продукцию цАМФ за счет активации аденилатциклазы и подавляет функцию транспортера моноаминов . [35] [156] Моноаминовые ауторецепторы (например, D 2 короткие , пресинаптические α 2 , и пресинаптический 5-НТ 1А ) имеет противоположный эффект TAAR1, и вместе эти рецепторы обеспечивают систему регулирования для моноаминов. [35] [36] Примечательно, что амфетамин и следовые амины обладают высокой аффинностью связывания с TAAR1, но не с моноаминовыми ауторецепторами. [35] [36] Визуализирующие исследования показывают, что ингибирование обратного захвата моноамина амфетамином и следовыми аминами является сайт-специфичным и зависит от наличия совместной локализации TAAR1 в связанных моноаминовых нейронах. [35]
В дополнении к нейрональным моноаминам транспортерам , амфетамин также ингибирует как везикулярный транспортер моноаминов , VMAT1 и VMAT2 , а также SLC1A1 , SLC22A3 и SLC22A5 . [источники 14] SLC1A1 является транспортером возбуждающих аминокислот 3 (EAAT3), транспортером глутамата, локализованным в нейронах, SLC22A3 представляет собой экстранейрональный транспортер моноаминов, который присутствует в астроцитах , а SLC22A5 является транспортером карнитина с высоким сродством . [Источники 14] Амфетамин , как известно, сильно индуцируют кокаиновой и амфетамином транскрипт (ВОЗ) экспрессию генов , [4] [162] нейропептида участвует в пищевом поведении, стресс, и вознаграждение, которое индуцирует наблюдаемые увеличение нейронального развития и выживания in vitro . [4] [163] [164] Рецептор CART еще предстоит идентифицировать, но есть существенные доказательства того, что CART связывается с уникальным G i / G o- связанным GPCR . [164] [165] Амфетамин также ингибирует моноаминоксидазу в очень высоких дозах, что приводит к снижению метаболизма моноаминов и следов аминов и, следовательно, к более высоким концентрациям синаптических моноаминов. [21] [166] У людей единственным постсинаптическим рецептором, с которым, как известно, связывается амфетамин, является рецептор 5-HT1A , где он действует как агонист с низким микромолярным сродством. [167] [168]
Полный профиль краткосрочных эффектов препарата амфетамина в в организме человека, в основном , получены за счет увеличения сотовой связи или нейротрансмиссии из допамина , [35] серотонина , [35] норэпинефрина , [35] адреналина , [149] гистамин , [149] CART пептиды , [4] [162] эндогенные опиоиды , [169] [170] [171] адренокортикотропный гормон , [172] [173] кортикостероиды , [172] [173] и глутамат , [153] [158], на который он влияет посредством взаимодействия с CART , 5-HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 и, возможно, другие биологические мишени . [источники 15] Амфетамин также активирует семь человеческих ферментов карбоангидразы , некоторые из которых экспрессируются в человеческом мозге. [174]
Декстроамфетамин является более сильным агонистом TAAR1, чем левоамфетамин. [175] Следовательно, декстроамфетамин вызывает большую стимуляцию ЦНС, чем левоамфетамин, примерно в три-четыре раза больше, но левоамфетамин имеет немного более сильные сердечно-сосудистые и периферические эффекты. [37] [175]
Допамин
В определенных областях мозга амфетамин увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели . [35] Амфетамин может проникать в пресинаптический нейрон либо через DAT, либо напрямую диффундировать через мембрану нейрона. [35] Как следствие поглощения DAT, амфетамин вызывает конкурентное ингибирование обратного захвата на транспортере. [35] Попадая в пресинаптический нейрон, амфетамин активирует TAAR1, который посредством передачи сигналов протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы C (PKC) вызывает фосфорилирование DAT . [35] Фосфорилирование любой протеинкиназой может привести к интернализации DAT ( неконкурентное ингибирование обратного захвата), но одно фосфорилирование, опосредованное PKC, вызывает обратный транспорт дофамина через DAT (то есть отток дофамина ). [примечание 16] [35] [176] Известно также, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через неидентифицированный Ca2 + / кальмодулин-зависимый протеинкиназа (CAMK) -зависимый путь, в свою очередь вызывающий отток дофамина. [155] [153] [154] Посредством прямой активации G-протеина, внутренне выпрямляющих калиевые каналы , TAAR1 снижает частоту возбуждения дофаминовых нейронов, предотвращая гипер-дофаминергическое состояние. [151] [152] [177]
Амфетамин также является субстратом для пресинаптического везикулярного транспортера моноаминов , VMAT2 . [149] [150] После поглощения амфетамина в VMAT2, амфетамин вызывает коллапс везикулярного градиента pH, что приводит к высвобождению молекул дофамина из синаптических везикул в цитозоль посредством оттока дофамина через VMAT2. [149] [150] Впоследствии цитозольные молекулы дофамина высвобождаются из пресинаптического нейрона в синаптическую щель посредством обратного транспорта в DAT . [35] [149] [150]
Норэпинефрин
Подобно допамину, амфетамин в зависимости от дозы увеличивает уровень синаптического норадреналина, прямого предшественника адреналина . [44] [56] На основании экспрессии мРНК TAAR1 в нейронах считается , что амфетамин влияет на норэпинефрин аналогично дофамину. [35] [149] [176] Другими словами, амфетамин вызывает TAAR1-опосредованный отток и неконкурентное ингибирование обратного захвата фосфорилированной NET , конкурентное ингибирование обратного захвата NET и высвобождение норэпинефрина из VMAT2 . [35] [149]
Серотонин
Амфетамин оказывает на серотонин аналогичные, но менее выраженные эффекты, как на дофамин и норадреналин. [35] [56] Амфетамин влияет на серотонин через VMAT2 и, как и норадреналин, как полагают, фосфорилирует SERT через TAAR1 . [35] [149] Как и дофамин, амфетамин имеет низкое микромолярное сродство к человеческому рецептору 5-HT1A . [167] [168]
Другие нейротрансмиттеры, пептиды, гормоны и ферменты
Фермент | K A ( нМ ) | Источники |
---|---|---|
hCA4 | 94 | [174] |
hCA5A | 810 | [174] [178] |
hCA5B | 2560 | [174] |
hCA7 | 910 | [174] [178] |
hCA12 | 640 | [174] |
hCA13 | 24100 | [174] |
hCA14 | 9150 | [174] |
Острое введение амфетамина людям увеличивает выброс эндогенных опиоидов в нескольких структурах мозга в системе вознаграждения . [169] [170] [171] Было показано, что внеклеточные уровни глутамата , основного возбуждающего нейромедиатора в головном мозге, увеличиваются в полосатом теле после воздействия амфетамина. [153] Это увеличение внеклеточного глутамата предположительно происходит за счет индуцированной амфетамином интернализации EAAT3 , переносчика обратного захвата глутамата, в дофаминовых нейронах. [153] [158] Амфетамин также вызывает селективное высвобождение гистамина из тучных клеток и отток гистаминергических нейронов через VMAT2 . [149] Острое введение амфетамина может также повысить уровень адренокортикотропного гормона и кортикостероидов в плазме крови , стимулируя гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему . [33] [172] [173]
В декабре 2017 года было опубликовано первое исследование по оценке взаимодействия между амфетамином и ферментами карбоангидразы человека ; [174] из одиннадцати исследованных ферментов карбоангидразы он обнаружил, что амфетамин эффективно активирует семь, четыре из которых высоко экспрессируются в человеческом мозге , с низкими наномолярными или низкими микромолярными активирующими эффектами. [174] На основании доклинических исследований, активация церебральной карбоангидразы имеет эффекты, улучшающие познавательные способности; [179], но, основываясь на клиническом применении ингибиторов карбоангидразы, активация карбоангидразы в других тканях может быть связана с побочными эффектами, такими как активация глаза, усугубляющая глаукому . [179]
Фармакокинетика.
Биодоступность амфетамина при пероральном приеме зависит от рН желудочно-кишечного тракта; [26] он хорошо всасывается из кишечника, а его биодоступность обычно превышает 75% для декстроамфетамина. [3] Амфетамин является слабым основанием с р K а 9,9; [5] , следовательно, когда рН является основным, более лекарственным средством в его липидной растворимой свободном основании формы, и больше поглощаются через богатый липидов клеточные мембраны из кишечника эпителия . [5] [26] И наоборот, кислый pH означает, что лекарство преимущественно находится в водорастворимой катионной (солевой) форме и меньше всасывается. [5] Примерно 20% амфетамина, циркулирующего в кровотоке, связывается с белками плазмы . [4] После абсорбции амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации обнаруживаются в спинномозговой жидкости и тканях головного мозга . [11]
В периоды полураспада амфетамина энантиомеров различаются и зависят от рН мочи. [5] При нормальном pH мочи период полураспада декстроамфетамина и левоамфетамина составляет 9-11 часов и 11-14 часов соответственно. [5] Сильнокислая моча сокращает период полувыведения энантиомера до 7 часов; [11] очень щелочная моча увеличивает период полураспада до 34 часов. [11] Варианты с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением солей обоих изомеров достигают пиковых концентраций в плазме через 3 часа и 7 часов после введения дозы соответственно. [5] Амфетамин выводится через почки , при этом 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи. [5] Когда pH мочи является щелочным, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше. [5] Когда pH мочи ненормальный, извлечение амфетамина с мочой может варьироваться от низкого уровня 1% до высокого уровня 75%, в основном в зависимости от того, является ли моча слишком щелочной или кислой соответственно. [5] После приема внутрь амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. [11] Примерно 90% проглоченного амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы. [11]
Пролекарство лиздексамфетамин не так чувствительно к pH, как амфетамин, при всасывании в желудочно-кишечном тракте; [180] при поглощении в поток крови, он преобразуется эритроцитом -associated ферментов в декстроамфетамин с помощью гидролиза . [180] Период полувыведения лиздексамфетамина обычно составляет менее 1 часа. [180]
CYP2D6 , дофамин-β-гидроксилаза (DBH), флавин-содержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-CoA-лигаза (XM-лигаза) и глицин- N- ацилтрансфераза (GLYAT) - это ферменты, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты в организме человека. [источники 16] Амфетамин содержит множество продуктов метаболизма, включая 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксиноэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон . [5] [6] Среди этих метаболитов, активные симпатомиметики являются 4-гидроксиамфетамин , [181] 4-hydroxynorephedrine , [182] и норэфедрин. [183] Основные метаболические пути включают ароматическое пара-гидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N- окисление, N- деалкилирование и дезаминирование. [5] [184] Известные метаболические пути, определяемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у людей включают следующее:
Метаболические пути амфетамина у людей [источники 16] |
Фармакомикробиомика
Человек метагеном (то есть, генетический состав индивидуального и все микроорганизмы , которые находятся на поверхности или внутри теле индивидуума) значительно варьируются между отдельными лицами. [190] [191] Поскольку общее количество микробных и вирусных клеток в организме человека (более 100 триллионов) значительно превышает количество человеческих клеток (десятки триллионов), [примечание 18] [190] [192] существует значительный потенциал для взаимодействия между лекарствами и микробиомом человека, в том числе: лекарства, изменяющие состав микробиома человека , метаболизм лекарства микробными ферментами, изменяющими фармакокинетический профиль лекарства , и микробный метаболизм лекарства, влияющий на клиническую эффективность и профиль токсичности лекарства . [190] [191] [193] Область, изучающая эти взаимодействия, известна как фармакомикробиомика . [190]
Как и большинство биомолекул и других ксенобиотиков, вводимых перорально (например, лекарств), предполагается, что амфетамин подвергнется беспорядочному метаболизму желудочно-кишечной микробиотой человека (в первую очередь бактериями) до всасывания в кровоток . [193] Первый микробный фермент, метаболизирующий амфетамин, тираминоксидаза из штамма E. coli, обычно встречающегося в кишечнике человека, был идентифицирован в 2019 году. [193] Было обнаружено, что этот фермент метаболизирует амфетамин, тирамин и фенетиламин примерно с одинаковая аффинность связывания для всех трех соединений. [193]
Родственные эндогенные соединения
Амфетамин имеет очень схожую структуру и функцию с эндогенными следовыми аминами, которые представляют собой естественные молекулы нейромодуляторов , вырабатываемые в теле и мозге человека. [35] [44] [194] Среди этой группы наиболее близкими соединениями являются фенэтиламин , исходное соединение амфетамина, и N- метилфенэтиламин , изомер амфетамина (то есть, он имеет идентичную молекулярную формулу). [35] [44] [195] У людей фенэтиламин вырабатывается непосредственно из L-фенилаланина с помощью фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC), который также превращает L-DOPA в дофамин. [44] [195] В свою очередь, N- метилфенэтиламин метаболизируется из фенэтиламина под действием N- метилтрансферазы фенилэтаноламина , того же фермента, который превращает норадреналин в адреналин. [44] [195] Подобно амфетамину, и фенэтиламин, и N- метилфенэтиламин регулируют нейротрансмиссию моноаминов через TAAR1 ; [35] [194] [195] в отличие от амфетамина, оба эти вещества расщепляются моноаминоксидазой B и, следовательно, имеют более короткий период полураспада, чем амфетамин. [44] [195]
Химия
Рацемический амфетамин |
Амфетамин является метиловым гомологом нейромедиатора фенэтиламина млекопитающих с химической формулой C 9 H 13 N.. Атом углерода, примыкающий к первичному амину, является стереогенным центром , а амфетамин состоит из рацемической смеси двух энантиомеров 1: 1 . [4] Эта рацемическая смесь может быть разделена на ее оптические изомеры: [примечание 19] левоамфетамин и декстроамфетамин . [4] При комнатной температуре чистое свободное основание амфетамина представляет собой подвижную, бесцветную и летучую жидкость с характерным сильным запахом амина и едким, жгучим вкусом. [20] Часто получаемые твердые соли амфетамина включают амфетаминадипат, [196] аспартат, [26] гидрохлорид, [197] фосфат, [198] сахарат, [26] сульфат, [26] и таннат. [199] Сульфат декстроамфетамина является наиболее распространенной энантиочистой солью. [45] Амфетамин также является исходным соединением своего собственного структурного класса , который включает ряд психоактивных производных . [13] [4] В органической химии, амфетамин является отличным хиральным лигандом для стереоселективного синтеза из 1,1'-би-2-нафтола . [200]
Замещенные производные
Замещенные производные амфетамина или «замещенные амфетамины» представляют собой широкий спектр химических веществ, которые содержат амфетамин в качестве «основы»; [13] [46] [201], в частности, этот химический класс включает производные соединения, которые образуются путем замены одного или нескольких атомов водорода в структуре ядра амфетамина заместителями . [13] [46] [202] Этот класс включает сам амфетамин, стимуляторы, такие как метамфетамин, серотонинергические эмпатогены, такие как МДМА , и противоотечные средства, такие как эфедрин , среди других подгрупп. [13] [46] [201]
Синтез
С тех пор, как в 1887 году было сообщено о первом препарате [203] , были разработаны многочисленные пути синтеза амфетамина. [204] [205] Наиболее распространенный путь легального и незаконного синтеза амфетамина использует неметаллическое восстановление, известное как реакция Лейкарта (метод 1). [45] [206] На первой стадии реакция между фенилацетоном и формамидом с использованием дополнительной муравьиной кислоты или самого формамида в качестве восстанавливающего агента дает N- формиламфетамин . Этот промежуточный продукт затем гидролизуют с помощью соляной кислоты, а затем подщелачивают, экстрагируют органическим растворителем, концентрируют и перегоняют с получением свободного основания. Затем свободное основание растворяют в органическом растворителе, добавляют серную кислоту, и амфетамин выпадает в осадок в виде сульфатной соли. [206] [207]
Был разработан ряд хиральных разрешений для разделения двух энантиомеров амфетамина. [204] Например, рацемический амфетамин можно обработать d- винной кислотой с образованием диастереоизомерной соли, которая подвергается фракционной кристаллизации с образованием декстроамфетамина. [208] Хиральное разделение остается наиболее экономичным методом получения оптически чистого амфетамина в больших масштабах. [209] Кроме того, было разработано несколько энантиоселективных синтезов амфетамина. В одном примере оптически чистый ( R ) -1-фенилэтанамин конденсируют с фенилацетоном с получением хирального основания Шиффа . На ключевой стадии это промежуточное соединение восстанавливается каталитическим гидрированием с передачей хиральности альфа-атому углерода аминогруппе. Расщепление бензильной аминовой связи путем гидрирования дает оптически чистый декстроамфетамин. [209]
Большое количество альтернативных путей синтеза амфетамина было разработано на основе классических органических реакций. [204] [205] Одним из примеров является алкилирование бензола по Фриделю-Крафтсу аллилхлоридом с получением бета-хлорпропилбензола, который затем реагирует с аммиаком с образованием рацемического амфетамина (метод 2). [210] В другом примере используется реакция Риттера (метод 3). По этому пути аллилбензол взаимодействует с ацетонитрилом в серной кислоте с образованием органосульфата, который, в свою очередь, обрабатывают гидроксидом натрия с получением амфетамина через промежуточный ацетамид . [211] [212] Третий путь начинается с этил-3-оксобутаноата, который посредством двойного алкилирования метилиодидом с последующим бензилхлоридом может быть преобразован в 2-метил-3-фенилпропановую кислоту. Этот синтетический промежуточный продукт можно превратить в амфетамин с использованием перегруппировки Хофмана или Курциуса (метод 4). [213]
Значительное количество амфетамина синтезов есть снижение на более нитро , имине , оксит , или других азотсодержащих функциональных группы . [205] В одном таком примере Кневенагеля конденсации из бензальдегида с нитроэтан урожайности фенил-2-нитропропена . Двойная связь и нитрогруппа этого промежуточного продукта восстанавливаются либо с помощью каталитического гидрирования, либо путем обработки алюмогидридом лития (метод 5). [206] [214] Другим методом является реакция фенилацетона с аммиаком с образованием промежуточного имина, который восстанавливается до первичного амина с использованием водорода над палладиевым катализатором или литийалюмогидридом (метод 6). [206]
Обнаружение в биологических жидкостях
Амфетамин часто измеряется в моче или крови как часть теста на наркотики для занятий спортом, занятости, диагностики отравлений и судебно-медицинской экспертизы. [источники 17] Такие методы, как иммуноанализ , который является наиболее распространенной формой теста на амфетамин, могут перекрестно реагировать с рядом симпатомиметических препаратов. [218] Хроматографические методы, специфичные для амфетамина, используются для предотвращения ложноположительных результатов. [219] Можно использовать методы хирального разделения, чтобы помочь отличить источник наркотика, будь то амфетамин по рецепту, пролекарства амфетамина (например, селегилин ), отпускаемые без рецепта лекарственные препараты, содержащие левометамфетамин , [примечание 20] или полученные незаконным путем. замещенные амфетамины. [219] [222] [223] Некоторые препараты по рецепту производить амфетамин как метаболит , в том числе бензфетамина , клобензорекса , фампрофазона , фенпропорекса , lisdexamfetamine , мезокарба , метамфетамина, прениламина , и селегилина , среди других. [2] [224] [225] Эти соединения могут давать положительные результаты на амфетамин при тестировании на наркотики. [224] [225] Амфетамин обычно определяется только стандартным тестом на наркотики в течение примерно 24 часов, хотя высокая доза может обнаруживаться в течение 2–4 дней. [218]
Что касается анализов, исследование отметило, что метод иммуноферментного анализа (EMIT) для амфетамина и метамфетамина может давать больше ложноположительных результатов, чем жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия . [222] Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС) амфетамина и метамфетамина с дериватизирующим агентом ( S ) - (-) - трифторацетилпролилхлоридом позволяет обнаруживать метамфетамин в моче. [219] ГХ-МС амфетамина и метамфетамина с хиральным дериватизирующим агентом хлорангидрид Мошера позволяет обнаруживать как декстроамфетамин, так и декстрометамфетамин в моче. [219] Таким образом, последний метод может быть использован для проб с положительным результатом теста с использованием других методов, чтобы помочь различить различные источники наркотика. [219]
История, общество и культура
Вещество | Лучшая оценка | Низкая оценка | Высокая оценка |
---|---|---|---|
Стимуляторы амфетаминового ряда | 34,16 | 13,42 | 55,24 |
Каннабис | 192,15 | 165,76 | 234,06 |
Кокаин | 18.20 | 13,87 | 22,85 |
Экстази | 20,57 | 8,99 | 32,34 |
Опиаты | 19,38 | 13,80 | 26,15 |
Опиоиды | 34,26 | 27.01 | 44,54 |
Амфетамин был впервые синтезирован в 1887 году в Германии румынским химиком Лазэром Эделяну, который назвал его фенилизопропиламином ; [203] [227] [228] его стимулирующие эффекты оставались неизвестными до 1927 года, когда он был независимо повторно синтезирован Гордоном Аллесом и, как сообщалось, обладал симпатомиметическими свойствами. [228] Амфетамин не использовался в медицине до конца 1933 года, когда Смит, Клайн и Френч начали продавать его в виде ингалятора под торговой маркой Бензедрин в качестве противоотечного средства. [27] Бензедрина сульфат был введен 3 года спустя и использовался для лечения широкого спектра заболеваний , включая нарколепсию , ожирение , низкое кровяное давление , низкое либидо и хроническую боль . [47] [27] Во время Второй мировой войны амфетамин и метамфетамин широко использовались как силами союзников, так и силами Оси из-за их стимулирующих эффектов и повышения производительности. [203] [229] [230] Когда стало известно о вызывающих привыкание свойствах препарата, правительства начали вводить строгий контроль за продажей амфетамина. [203] Например, в начале 1970-х в Соединенных Штатах амфетамин стал контролируемым веществом Списка II в соответствии с Законом о контролируемых веществах . [231] [232] Несмотря на строгий государственный контроль, амфетамин использовался легально или незаконно людьми самого разного происхождения, включая авторов, [233] музыкантов, [234] математиков, [235] и спортсменов. [25]
Амфетамин до сих пор незаконно синтезируется в подпольных лабораториях и продается на черном рынке , прежде всего в европейских странах. [236] Среди стран-членов Европейского союза (ЕС) в 2018 г.[Обновить]11,9 миллиона взрослых в возрасте 15–64 лет хотя бы раз в жизни употребляли амфетамин или метамфетамин, а 1,7 миллиона употребляли их в прошлом году. [237] В 2012 году в государствах-членах ЕС было изъято около 5,9 метрических тонн незаконного амфетамина; [238] «розничная цена» незаконного амфетамина в ЕС колебалась от 6 до 38 евро за грамм в тот же период. [238] За пределами Европы незаконный рынок амфетамина намного меньше, чем рынок метамфетамина и МДМА. [236]
Правовой статус
В результате Конвенции Организации Объединенных Наций о психотропных веществах 1971 года амфетамин стал контролируемым веществом Списка II, как это определено в договоре, во всех 183 государствах-участниках. [28] Следовательно, он жестко регулируется в большинстве стран. [239] [240] Некоторые страны, такие как Южная Корея и Япония, запретили замещенные амфетамины даже для медицинского использования. [241] [242] В других странах, например, в Канаде ( препарат из списка I ), [243] в Нидерландах ( препарат из списка I ), [244] в США ( препарат из списка II ), [26] в Австралии ( список 8 ) , [245] Таиланд ( наркотик категории 1 ) [246] и Соединенное Королевство ( наркотик класса B ) [247], амфетамин включен в ограничительный национальный список наркотиков, который позволяет использовать его в качестве лечебного средства. [236] [29]
Фармацевтические продукты
Несколько выпускаемых в настоящее время составов амфетамина содержат оба энантиомера, включая те, которые продаются под торговыми марками Adderall, Adderall XR, Mydayis, [примечание 1] Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo и Evekeo ODT. Из них Evekeo (включая Evekeo ODT) - единственный продукт, содержащий только рацемический амфетамин (в виде сульфата амфетамина), и, следовательно, единственный продукт, активный фрагмент которого можно точно назвать просто «амфетамин». [1] [33] [86] Декстроамфетамин, продаваемый под торговыми марками Dexedrine и Zenzedi, является единственным энантиочистым амфетаминовым продуктом, доступным в настоящее время. Пролекарство форма декстроамфетамина, lisdexamfetamine , также доступна и продается под торговой маркой VYVANSE. Поскольку это пролекарство, лиздексамфетамин структурно отличается от декстроамфетамина и неактивен до тех пор, пока не метаболизируется в декстроамфетамин. [34] [180] Свободное основание рацемического амфетамина ранее было доступно как бензедрин, психедрин и симпатедрин. [2] Левоамфетамин ранее был доступен как Cydril. [2] Многие современные фармацевтические препараты амфетамина представляют собой соли из-за сравнительно высокой летучести свободного основания. [2] [34] [45] Однако пероральная суспензия и лекарственные формы перорально распадающихся таблеток (ODT), состоящие из свободного основания, были представлены в 2015 и 2016 годах, соответственно. [86] [248] [249] Некоторые из текущих брендов и их генерические эквиваленты перечислены ниже.
Фирменное наименование | Название, принятое в США | (D: L) соотношение | Форма выпуска | Дата начала маркетинга | Данные по потребительским ценам в США | Источники |
---|---|---|---|---|---|---|
Adderall | - | 3: 1 (соли) | планшет | 1996 г. | GoodRx | [2] [34] |
Adderall XR | - | 3: 1 (соли) | капсула | 2001 г. | GoodRx | [2] [34] |
Mydayis | - | 3: 1 (соли) | капсула | 2017 г. | GoodRx | [250] [251] |
Адзенис ER | амфетамин | 3: 1 (база) | приостановка | 2017 г. | GoodRx | [252] |
Адзенис XR-ODT | амфетамин | 3: 1 (база) | ODT | 2016 г. | GoodRx | [249] [253] |
Дянавел XR | амфетамин | 3,2: 1 (основание) | приостановка | 2015 г. | GoodRx | [86] [248] |
Evekeo | сульфат амфетамина | 1: 1 (соли) | планшет | 2012 г. | GoodRx | [33] [254] |
Evekeo ODT | сульфат амфетамина | 1: 1 (соли) | ODT | 2019 г. | GoodRx | [255] |
Декседрин | сульфат декстроамфетамина | 1: 0 (соли) | капсула | 1976 г. | GoodRx | [2] [34] |
Зензеди | сульфат декстроамфетамина | 1: 0 (соли) | планшет | 2013 | GoodRx | [34] [256] |
Vyvanse | лиздексамфетамин димезилат | 1: 0 (пролекарство) | капсула | 2007 г. | GoodRx | [2] [180] [257] |
планшет |
лекарство | формула | молекулярная масса [примечание 21] | амфетаминовое основание [примечание 22] | амфетаминовое основание в равных дозах | дозы с равным содержанием основания [примечание 23] | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
(г / моль) | (процентов) | (Доза 30 мг) | ||||||||
общее | база | общее | правосторонний | лево- | правосторонний | лево- | ||||
сульфат декстроамфетамина [259] [260] | (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4 | 368,49 | 270,41 | 73,38% | 73,38% | - | 22,0 мг | - | 30,0 мг | |
сульфат амфетамина [261] | (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4 | 368,49 | 270,41 | 73,38% | 36,69% | 36,69% | 11,0 мг | 11,0 мг | 30,0 мг | |
Adderall | 62,57% | 47,49% | 15,08% | 14,2 мг | 4,5 мг | 35,2 мг | ||||
25% | сульфат декстроамфетамина [259] [260] | (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4 | 368,49 | 270,41 | 73,38% | 73,38% | - | |||
25% | сульфат амфетамина [261] | (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4 | 368,49 | 270,41 | 73,38% | 36,69% | 36,69% | |||
25% | сахарат декстроамфетамина [262] | (C 9 H 13 N) 2 • C 6 H 10 O 8 | 480,55 | 270,41 | 56,27% | 56,27% | - | |||
25% | моногидрат амфетамина аспартата [263] | (C 9 H 13 N) • C 4 H 7 NO 4 • H 2 O | 286,32 | 135,21 | 47,22% | 23,61% | 23,61% | |||
димезилат лиздексамфетамина [180] | C 15 H 25 N 3 O • (CH 4 O 3 S) 2 | 455,49 | 135,21 | 29,68% | 29,68% | - | 8,9 мг | - | 74,2 мг | |
суспензия на основе амфетамина [86] | C 9 H 13 N | 135,21 | 135,21 | 100% | 76,19% | 23,81% | 22,9 мг | 7,1 мг | 22,0 мг |
Заметки
- ^ a b Adderall и другие смешанные продукты солей амфетамина, такие как Mydayis, не являются рацемическим амфетамином - они представляют собой смесь, состоящую из равных частей рацемата и декстроамфетамина .
См. « Смешанные соли амфетамина» для получения дополнительной информации о смеси и этот раздел для получения информации о различных смесях энантиомеров амфетамина, продаваемых в настоящее время. - ^ Синонимы и альтернативные варианты написания включают: 1-фенилпропан-2-амин (название IUPAC ), α-метилфенэтиламин , амфетамин ( международное непатентованное название [INN] ), β-фенилизопропиламин и скорость . [21] [4] [22]
- ^ Энантиомеры - это молекулы, которые являются зеркальным отображением друг друга; структурно они идентичны, но имеют противоположную ориентацию. [23]
Левоамфетамин и декстроамфетамин также известны как L-амф или левамфетамин ( МНН ) и D-амф или дексамфетамин (МНН) соответственно. [21] - ^ Торговое название Adderall используется в основном в этой статье для обозначения смеси солей амфетамина, которую он содержит, потому что четырехсолевой состав препарата дает его непатентованное название (декстроамфетамин сульфат 25%, декстроамфетамин сахарат 25%, сульфат амфетамина 25% и амфетамина аспартат 25%) слишком долго. [34]
- ^ Термин «амфетамины» также относится к химическому классу, но, в отличие от класса замещенных амфетаминов, [13] класс «амфетаминов» не имеет стандартного определения в академической литературе. [17] Одно из наиболее ограничительных определений этого класса включает только рацемат и энантиомеры амфетамина и метамфетамина. [17] Наиболее общее определение класса охватывает широкий спектр фармакологически и структурно родственных соединений. [17]
Из-за путаницы, которая может возникнуть из-за использования формы множественного числа, в этой статье будут использоваться только термины «амфетамин» и «амфетамины» для обозначения рацемического амфетамина, левоамфетамина и декстроамфетамина и зарезервирован термин «замещенные амфетамины» для его структурный класс. - ^ Области исходов, связанных с СДВГ, с наибольшей долей значительно улучшенных результатов от долгосрочной непрерывной терапии стимуляторами, включают академиков (улучшение ≈55% академических результатов), вождение автомобиля (улучшение результатов вождения на 100%), немедицинское употребление наркотиков ( Улучшилось 47% результатов, связанных с зависимостью), ожирением (улучшилось ≈65% результатов, связанных с ожирением), самооценкой (улучшилось 50% результатов самооценки) и социальной функцией (улучшилось 67% результатов социальной функции). [54]
Наибольшие размеры эффекта для улучшения результатов от долгосрочной терапии стимуляторами наблюдаются в областях, связанных с учёной (например, средний балл , результаты тестов на успеваемость, продолжительность образования и уровень образования), самооценкой (например, самооценкой). оцените анкетные оценки, количество попыток самоубийства и уровень самоубийств) и социальную функцию (например, баллы по выдвижению сверстников, социальные навыки и качество сверстников, семейных и романтических отношений). [54]
Долгосрочная комбинированная терапия СДВГ (то есть лечение как стимуляторами, так и поведенческой терапией) дает еще больший эффект для улучшения результатов и улучшает большую долю результатов во всех областях по сравнению с длительной терапией только стимуляторами. [54] - ^ Кокрановские обзоры - это высококачественные метааналитические систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований. [60]
- ^ Заявления, поддерживаемые USFDA, исходят из предписывающей информации, которая является интеллектуальной собственностью производителя, защищенной авторским правом, и одобрена USFDA. Противопоказания USFDA не обязательно предназначены для ограничения медицинской практики, но ограничивают требования фармацевтических компаний. [81]
- ^ Согласно одному обзору, амфетамин может быть прописан людям с историей злоупотребления при условии, что используются соответствующие меры контроля за приемом лекарств, такие как требование ежедневного приема лекарства у лечащего врача. [2]
- ^ У людей, у которых наблюдается субнормальный рост и прибавка в весе, ожидается возврат к нормальному уровню при кратковременном прерывании терапии стимуляторами. [41] [53] [85] Среднее снижение конечного роста взрослого человека за 3 года непрерывной терапии стимуляторами составляет 2 см. [85]
- ^ Факторы транскрипции - это белки, которые увеличивают или уменьшают экспрессию определенных генов. [114]
- ^ Проще говоря, эта необходимая и достаточная взаимосвязь означает, что сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре и связанные с зависимостью поведенческие и нейронные адаптации всегда происходят вместе и никогда не происходят по отдельности.
- ^ Рецепторы NMDA представляют собой потенциал-зависимые ионные каналы , управляемые лигандом, которые требуют одновременного связывания глутамата и коагониста ( D- серина или глицина ) для открытия ионного канала. [128]
- ^ Проверка показалачто магний L-аспартат и магния хлорида производят значительные изменения в аддиктивного поведения; [105] другие формы магния не упоминались.
- ^ 95% доверительный интервал показывает, что существует 95% вероятность того, что истинное число смертей находится между 3425 и 4145.
- ^ a b Переносчик дофамина человека (hDAT) содержит высокоаффинный , внеклеточный и аллостерический сайт связывания Zn 2+ (иона цинка), который при связывании цинка ингибирует обратный захват дофамина , ингибирует индуцированную амфетамином интернализацию hDAT и усиливает амфетамин- индуцированный отток дофамина . [144] [145] [146] [147] Транспортер серотонина человека и транспортер норэпинефрина не содержат сайтов связывания цинка. [146]
- ^ 4-Гидроксиамфетамин метаболизируется в 4-гидроксиноэфедрин под действием дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) in vitro, и предполагается, что он метаболизируется аналогичным образом in vivo . [13] [185] Данные исследований, в которых измерялось влияние концентрации DBH в сыворотке наметаболизм 4-гидроксиамфетамина у людей, свидетельствуют о том, что другой фермент может опосредовать превращение 4-гидроксиамфетамина в 4-гидроксинорефедрин ; [185] [187] однако другие данные исследований на животных предполагают, что эта реакция катализируется DBH в синаптических пузырьках в норадренергических нейронах головного мозга. [188] [189]
- ^ Состав микробиома и концентрация микробов сильно различаются в зависимости от анатомической области. [190] [191] Жидкость из толстой кишки человека, которая содержит самую высокую концентрацию микробов из всех анатомических областей, содержит приблизительно один триллион (10 ^ 12) бактериальных клеток / мл. [190]
- ^ Энантиомеры - это молекулы, которые являются зеркальным отображением друг друга; структурно они идентичны, но имеют противоположную ориентацию. [23]
- ^ Активный ингредиент в некоторых безрецептурных ингаляторах в США указан как левметамфетамин , МНН и USAN левометамфетамина. [220] [221]
- ^ Для однородности молекулярные массы были рассчитаны с использованием калькулятора молекулярной массы Lenntech [258] и находились в пределах 0,01 г / моль от опубликованных фармацевтических значений.
- ^ Процент основания амфетамина = основание молекулярной массы / общая молекулярная масса. Базовый процент амфетамина для Adderall = сумма процентных соотношений компонентов / 4.
- ^ доза = (1 / процент основания амфетамина) × коэффициент масштабирования = ( общая молекулярная масса / основание молекулярной массы) × коэффициент масштабирования. Значения в этой колонке были масштабированы для дозы 30 мг сульфата декстроамфетамина. Из-за фармакологических различий между этими лекарствами (например, различий в высвобождении, абсорбции, конверсии, концентрации, различных эффектах энантиомеров, периоде полувыведения и т. Д.) Перечисленные значения не следует рассматривать как эквивалентные дозы.
- Легенда изображения
- ^ Ионный каналG-белки и связанные рецепторы(Цвет текста) Факторы транскрипции
Справочные заметки
- ^ [2] [17] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33]]
- ^ [2] [10] [24] [27] [33] [35] [36]
- ^ [10] [24] [25] [26] [30] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] »
- ^ [44] [45] [46]
- ^ [1] [26] [37] [85] [86] [87]
- ^ [88] [89] [90] [91]
- ^ [26] [82] [88] [90]
- ^ [30] [26] [37] [92]
- ^ a b [108] [109] [110] [111] [130]
- ^ [106] [108] [107] [115] [116]
- ^ [107] [118] [119] [120]
- ^ [22] [26] [37] [134] [136]
- ^ [48] [138] [141] [142]
- ^ a b [149] [153] [157] [158] [159] [160] [161]
- ^ [35] [149] [157] [158] [162] [167]
- ^ a b [5] [13] [14] [15] [16] [6] [185] [186]
- ^ [25] [215] [216] [217]
Рекомендации
- ^ a b c d e f g h i j Stahl SM (март 2017 г.). «Амфетамин (Д, Л)» . Руководство для назначающего: Essential Psychopharmacology Шталя (6-е изд.). Кембридж, Соединенное Королевство: Издательство Кембриджского университета. С. 45–51. ISBN 9781108228749. Дата обращения 5 августа 2017 .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (июнь 2013 г.). «Амфетамин, прошлое и настоящее - фармакологическая и клиническая перспектива» . Журнал психофармакологии . 27 (6): 479–496. DOI : 10.1177 / 0269881113482532 . PMC 3666194 . PMID 23539642 .
Внутривенное употребление d-амфетамина и других стимуляторов по-прежнему представляет серьезную угрозу безопасности для людей, занимающихся этой практикой. Некоторые из этих внутривенных злоупотреблений происходят из-за утечки ампул d-амфетамина, которые до сих пор иногда прописываются в Великобритании для борьбы с тяжелой нарколепсией и другими нарушениями, связанными с чрезмерным седативным действием. ... По этим причинам наблюдения зависимости и злоупотребления d-амфетамином, отпускаемым по рецепту, в клинической практике редки, и этот стимулятор можно даже прописать людям, злоупотреблявшим наркотиками в анамнезе, при условии соблюдения определенных мер контроля, таких как ежедневное получение рецептов. , введены в действие (Jasinski and Krishnan, 2009b).
- ^ а б Wishart, David S .; Джомбу Феунанг, Янник; Го, Ань Чи; Ло, Элвис Дж .; Марку, Ана; Грант, Джейсон Р .; Саджед, Танвир; Джонсон, Дэниел; Ли, Карин; Сайеда, Зинат; Ассемпур, Назанин; Иинккаран, Итаявани; Лю, Ифэн; Мацеевский, Адам; Гейл, Никола; Уилсон, Алекс; Чин, Люси; Каммингс, Райан; Ле, Диана; Пон, Эллисон; Нокс, Крейг; Уилсон, Майкл. "Декстроамфетамин | Интернет-банк наркотиков" . DrugBank . 5.0.
- ^ Б с д е е г ч I Wishart, David S .; Джомбу Феунанг, Янник; Го, Ань Чи; Ло, Элвис Дж .; Марку, Ана; Грант, Джейсон Р .; Саджед, Танвир; Джонсон, Дэниел; Ли, Карин; Сайеда, Зинат; Ассемпур, Назанин; Иинккаран, Итаявани; Лю, Ифэн; Мацеевский, Адам; Гейл, Никола; Уилсон, Алекс; Чин, Люси; Каммингс, Райан; Ле, Диана; Пон, Эллисон; Нокс, Крейг; Уилсон, Майкл. "Амфетамин | Интернет-банк наркотиков" . DrugBank . 5.0.
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д р ы «Информация о назначении Adderall XR» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Shire US Inc., декабрь 2013 г., стр. 12–13 . Проверено 30 декабря 2013 года .
- ^ а б в г Сантагати Н.А., Феррара Дж., Марраццо А, Ронсисвалле Дж. (Сентябрь 2002 г.). «Одновременное определение амфетамина и одного из его метаболитов методом ВЭЖХ с электрохимическим детектированием». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 30 (2): 247–255. DOI : 10.1016 / S0731-7085 (02) 00330-8 . PMID 12191709 .
- ^ «Фармакология» . амфетамин / декстроамфетамин . Medscape . WebMD . Проверено 21 января +2016 .
Начало действия: 30–60 мин.
- ^ а б в Милличэп Дж. Г. (2010). «Глава 9: Лекарства от СДВГ». В Millichap JG (ред.). Справочник по синдрому дефицита внимания с гиперактивностью: Руководство для врача по СДВГ (2-е изд.). Нью-Йорк, США: Спрингер. п. 112. ISBN 9781441913968.
Таблица 9.2 Декстроамфетаминовые составы стимулирующего лекарства
Декседрин [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–6 ч] ...
Аддералл [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5-7 ч]
Спансулы декседрина [Пик: 7 –8 ч] [Продолжительность: 12 ч] ...
Adderall XR [Пик: 7-8 ч] [Продолжительность: 12 ч]
Виванс [Пик: 3-4 ч] [Продолжительность: 12 ч] - ^ Брамс М., Мао А.Р., Дойл Р.Л. (сентябрь 2008 г.). «Начало эффективности психостимуляторов длительного действия при синдроме дефицита внимания / гиперактивности у детей». Аспирантура медицины . 120 (3): 69–88. DOI : 10,3810 / pgm.2008.09.1909 . PMID 18824827 . S2CID 31791162 .
- ^ а б в г «Аддералл-декстроамфетамин сахарат, аспартат амфетамина, сульфат декстроамфетамина и таблетка сульфата амфетамина» . DailyMed . Teva Pharmaceuticals USA, Inc. 8 ноября 2019 . Проверено 22 декабря 2019 .
- ^ а б в г д е «Метаболизм / фармакокинетика». Амфетамин . Национальная медицинская библиотека США - сеть токсикологических данных . Банк данных по опасным веществам. Архивировано из оригинального 2 -го октября 2017 года . Проверено 2 октября 2017 года .
Продолжительность эффекта зависит от агента и pH мочи. Выведение усиливается при более кислой моче. Период полувыведения составляет от 7 до 34 часов и частично зависит от pH мочи (период полувыведения больше в щелочной моче). ... Амфетамины распространяются в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации встречаются в головном мозге и спинномозговой жидкости. Амфетамин появляется с мочой примерно через 3 часа после приема внутрь. ... Через три дня после приема дозы (+ или -) - амфетамина люди вывели 91% (14) C с мочой.
- ^ а б Mignot EJ (октябрь 2012 г.). «Практическое руководство по терапии синдромов нарколепсии и гиперсомнии» . Нейротерапия . 9 (4): 739–752. DOI : 10.1007 / s13311-012-0150-9 . PMC 3480574 . PMID 23065655 .
- ^ Б с д е е г ч I Гленнон Р.А. (2013). «Стимуляторы фенилизопропиламина: вещества, родственные амфетамину» . В Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (ред.). Принципы медицинской химии Фуа (7-е изд.). Филадельфия, США: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. С. 646–648. ISBN 9781609133450.
Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общим структурным шаблоном для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, аноректическое и симпатомиметическое действие, и он является прототипом этого класса (39). ... Метаболизм аналогов амфетамина в фазе 1 катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до п- гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA β-гидроксилазой дает п- гидроксиноэфедрин. В качестве альтернативы прямое окисление амфетамина β-гидроксилазой DA может дать норэфедрин.
- ^ а б Тейлор КБ (январь 1974 г.). «Дофамин-бета-гидроксилаза. Стереохимический ход реакции» (PDF) . Журнал биологической химии . 249 (2): 454–458. PMID 4809526 . Проверено 6 ноября 2014 года .
Дофамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода pro-R и образование 1-норэфедрина, (2 S , 1 R ) -2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана из d-амфетамина.
- ^ а б в Крюгер СК, Уильямс Д.Е. (июнь 2005 г.). «Флавинсодержащие монооксигеназы млекопитающих: структура / функция, генетический полиморфизм и роль в метаболизме лекарств» . Фармакология и терапия . 106 (3): 357–387. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2005.01.001 . PMC 1828602 . PMID 15922018 .
Таблица 5: N-содержащие препараты и ксенобиотики, оксигенированные предприятием - ^ а б Кэшман Дж. Р., Сюн Ю. Н., Сюй Л., Яновский А. (март 1999 г.). «N-оксигенация амфетамина и метамфетамина человеческой флавин-содержащей монооксигеназой (форма 3): роль в биоактивации и детоксикации». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 288 (3): 1251–1260. PMID 10027866 .
- ^ а б в г д Ёсида Т. (1997). «Глава 1: Использование и злоупотребление амфетаминами: международный обзор» . В Klee H (ред.). Злоупотребление амфетамином: международные перспективы текущих тенденций . Амстердам, Нидерланды: Harwood Academic Publishers. п. 2 . ISBN 9789057020810.
Амфетамин в форме единственного числа правильно относится к рацемату 2-амино-1-фенилпропана. ... Однако в самом широком контексте термин [ амфетамины ] может даже охватывать большое количество структурно и фармакологически родственных веществ.
- ^ «Плотность» . Амфетамин . База данных PubChem Compound . Национальная медицинская библиотека США - Национальный центр биотехнологической информации. 5 ноября 2016 . Проверено 9 ноября +2016 .
- ^ «Свойства: Прогнозируемые - EPISuite» . Амфетамин . ChemSpider . Королевское химическое общество . Проверено 6 ноября 2013 года .
- ^ а б «Химические и физические свойства» . Амфетамин . База данных PubChem Compound . Национальная медицинская библиотека США - Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 13 октября 2013 года .
- ^ а б в «Составное резюме» . Амфетамин . База данных PubChem Compound . Национальная медицинская библиотека США - Национальный центр биотехнологической информации. 11 апреля 2015 . Проверено 17 апреля 2015 года .
- ^ а б Грин С.Л., Керр Ф., Брайтберг Г. (октябрь 2008 г.). «Обзорная статья: злоупотребление амфетаминами и родственными им наркотиками». Экстренная медицина Австралии . 20 (5): 391–402. DOI : 10.1111 / j.1742-6723.2008.01114.x . PMID 18973636 . S2CID 20755466 .
- ^ а б «Энантиомер» . Сборник химической терминологии ИЮПАК . Золотая книга ИЮПАК . Международный союз теоретической и прикладной химии. 2009. DOI : 10,1351 / goldbook.E02069 . ISBN 9780967855097. Архивировано из оригинального 17 марта 2013 года . Проверено 14 марта 2014 года .
Один из пары молекулярных объектов, которые являются зеркальным отображением друг друга и не могут быть совмещены.
- ^ Б с д е е г ч я J Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 13: Высшие когнитивные функции и поведенческий контроль». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. стр. 318, 321. ISBN 9780071481274.
Терапевтические (относительно низкие) дозы психостимуляторов, таких как метилфенидат и амфетамин, улучшают выполнение задач на рабочую память как у нормальных субъектов, так и у людей с СДВГ. ... стимуляторы действуют не только на функцию рабочей памяти, но и на общий уровень возбуждения и, в пределах прилежащего ядра, улучшают значимость задач. Таким образом, стимуляторы улучшают производительность при выполнении сложных, но утомительных задач ... за счет косвенной стимуляции рецепторов дофамина и норадреналина. ...
Помимо этих общих разрешающих эффектов, дофамин (действующий через рецепторы D1) и норэпинефрин (действующий на несколько рецепторов) могут на оптимальных уровнях улучшать рабочую память и аспекты внимания. - ^ Б с д е е г Liddle DG, Connor DJ (июнь 2013 г.). «Пищевые добавки и эргогенный СПИД». Первичная помощь: клиники в офисной практике . 40 (2): 487–505. DOI : 10.1016 / j.pop.2013.02.009 . PMID 23668655 .
Амфетамины и кофеин являются стимуляторами, которые повышают бдительность, улучшают фокусировку, уменьшают время реакции и задерживают утомление, что позволяет увеличить интенсивность и продолжительность тренировки ...
Физиологические эффекты и влияние на производительность
• Амфетамины увеличивают высвобождение дофамина / норадреналина и препятствуют их обратному захвату, что приводит к Стимуляция центральной нервной системы (ЦНС)
• Амфетамины, по-видимому, улучшают спортивные результаты в анаэробных условиях 39 40
• Улучшение времени реакции
• Увеличение мышечной силы и замедление мышечной усталости
• Повышенное ускорение
• Повышенная бдительность и внимание к задаче - ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an «Adderall XR-сульфат декстроамфетамина, сахарат декстроамфетамина, сульфат амфетамина и капсула аспартата амфетамина, пролонгированного высвобождения» . DailyMed . Шире США Inc. 17 июля 2019 . Проверено 22 декабря 2019 .
- ^ а б в г Расмуссен Н. (июль 2006 г.). «Создание первого антидепрессанта: амфетамин в американской медицине, 1929–1950». Журнал истории медицины и смежных наук . 61 (3): 288–323. DOI : 10,1093 / jhmas / jrj039 . PMID 16492800 . S2CID 24974454 .
Однако фирма случайно обнаружила препарат, SKF сначала упаковала его как ингалятор, чтобы использовать летучесть основы, и после спонсирования некоторых испытаний отоларингологами Восточного побережья в конце 1933 года начала рекламировать ингалятор бензедрина как противоотечное средство.
- ^ а б «Конвенция о психотропных веществах» . Сборник договоров Организации Объединенных Наций . Организация Объединенных Наций. Архивировано 31 марта 2016 года . Проверено 11 ноября 2013 года .
- ^ а б Виленс Т.Э., Адлер Л.А., Адамс Дж., Сгамбати С., Ротросен Дж., Савелле Р., Утцингер Л., Фузилло С. (январь 2008 г.). «Злоупотребление и утечка стимуляторов, прописанных при СДВГ: систематический обзор литературы». Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 47 (1): 21–31. DOI : 10,1097 / chi.0b013e31815a56f1 . PMID 18174822 .
Злоупотребление стимуляторами, по-видимому, имеет место как для повышения работоспособности, так и для их эйфорогенного эффекта, причем последнее связано с внутренними свойствами стимуляторов (например, профиль IR по сравнению с ER) ...
Хотя стимуляторы полезны при лечении СДВГ, стимуляторы являются контролируемыми веществами II с история доклинических исследований и исследований на людях, показывающих потенциальную возможность злоупотребления. - ^ а б в Монтгомери К.А. (июнь 2008 г.). «Расстройства сексуального влечения» . Психиатрия . 5 (6): 50–55. PMC 2695750 . PMID 19727285 .
- ^ «Амфетамин» . Медицинские тематические рубрики . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 16 декабря 2013 года .
- ^ «Руководство по использованию международных непатентованных наименований (INNS) для фармацевтических субстанций» . Всемирная организация здоровья. 1997 . Проверено 1 декабря 2014 .
В принципе, МНН выбираются только для активной части молекулы, которой обычно является основание, кислота или спирт. Однако в некоторых случаях активные молекулы необходимо увеличивать по разным причинам, например, для целей рецептуры, биодоступности или скорости абсорбции. В 1975 году эксперты, назначенные для выбора МНН, решили принять новую политику наименования таких молекул. В дальнейшем названия различных солей или сложных эфиров одного и того же активного вещества должны различаться только в отношении неактивной части молекулы. ... Последние называются модифицированными INN (INNM).
- ^ Б с д е е г ч I «Эвеке-амфетамина сульфат таблетка» . DailyMed . Арбор Фармасьютикалз, ООО. 14 августа 2019 . Проверено 22 декабря 2019 .
- ^ Б с д е е г ч «Результаты поиска амфетамина в национальном кодексе наркотиков» . Справочник национальных кодов лекарств . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Архивировано из оригинального 16 декабря 2013 года . Проверено 16 декабря 2013 года .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad Миллер GM (январь 2011 г.). «Возникающая роль следового аминосвязанного рецептора 1 в функциональной регуляции переносчиков моноаминов и дофаминергической активности» . Журнал нейрохимии . 116 (2): 164–176. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2010.07109.x . PMC 3005101 . PMID 21073468 .
- ^ а б в г д Гранди Д. К., Миллер Г. М., Ли Дж. Х. (февраль 2016 г.). « » TAARgeting Addiction «-The Alamo Медведи Свидетель на другую революцию: Обзор Пленарного симпозиума 2015 Behavior, биологию и химия конференция» . Наркотическая и алкогольная зависимость . 159 : 9–16. DOI : 10.1016 / j.drugalcdep.2015.11.014 . PMC 4724540 . PMID 26644139 .
При рассмотрении вместе с быстро растущей литературой в этой области возникает убедительный аргумент в пользу разработки селективных агонистов TAAR1 в качестве лекарств для предотвращения рецидива злоупотребления психостимуляторами.
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д т ы т у V ш Западный край DP, Западный край TC (2010). «Разные симпатомиметические агонисты». В Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк, США: Макгроу-Хилл. ISBN 9780071624428.
- ^ а б в г д Shoptaw SJ, Kao U, Ling W (январь 2009 г.). Шоптоу С.Дж., Али Р. (ред.). «Лечение амфетаминового психоза» . Кокрановская база данных систематических обзоров (1): CD003026. DOI : 10.1002 / 14651858.CD003026.pub3 . PMC 7004251 . PMID 19160215 .
У меньшинства людей, употребляющих амфетамины, развивается полномасштабный психоз, требующий оказания помощи в отделениях неотложной помощи или психиатрических больницах. В таких случаях симптомы амфетаминового психоза обычно включают параноидальный бред и бред преследования, а также слуховые и зрительные галлюцинации при сильном возбуждении. Чаще (около 18%) частые потребители амфетамина сообщают о психотических симптомах, которые носят субклинический характер и не требуют интенсивного вмешательства ...
Около 5-15% потребителей, у которых развивается амфетаминовый психоз, не могут полностью вылечиться. (Hofmann 1983) ...
Результаты одного исследования показывают, что использование антипсихотических препаратов эффективно устраняет симптомы острого амфетаминового психоза.
Психотические симптомы людей с амфетаминовым психозом могут быть связаны исключительно с интенсивным употреблением наркотика, или интенсивное употребление наркотика может усугубить скрытую уязвимость к шизофрении. - ^ а б в г д Брамнесс Дж. Г., Гундерсен О. Х., Гутерстам Дж., Рогнли Э. Б., Контениус М., Лёберг Е. М., Медхус С., Танум Л., Франк Дж. (Декабрь 2012 г.). «Психоз, вызванный амфетамином - отдельный диагностический объект или первичный психоз, вызываемый у уязвимых?» . BMC Psychiatry . 12 : 221. DOI : 10,1186 / 1471-244X-12-221 . PMC 3554477 . PMID 23216941 .
В этих исследованиях амфетамин давали в последовательно более высоких дозах до тех пор, пока не разразился психоз, часто после приема 100–300 мг амфетамина ... Во-вторых, психоз рассматривался как нежелательное явление, хотя и редко, у детей с СДВГ, которые лечились с помощью амфетамин
- ^ а б в Грейданус Д. «Злоупотребление стимуляторами: стратегии управления растущей проблемой» (PDF) . Американская ассоциация здоровья колледжей (обзорная статья). Программа профессионального развития ACHA. п. 20. Архивировано из оригинала (PDF) 3 ноября 2013 года . Проверено 2 ноября 2013 года .
- ^ Б с д е е г ч Хуан Ю.С., Цай М.Х. (июль 2011 г.). «Долгосрочные результаты с лекарствами от синдрома дефицита внимания с гиперактивностью: текущий уровень знаний». Препараты ЦНС . 25 (7): 539–554. DOI : 10.2165 / 11589380-000000000-00000 . PMID 21699268 . S2CID 3449435 .
Несколько других исследований [97-101], включая метааналитический обзор [98] и ретроспективное исследование [97], показали, что терапия стимуляторами в детстве связана со снижением риска последующего употребления психоактивных веществ, курения сигарет и расстройств, связанных с употреблением алкоголя. ... Недавние исследования показали, что стимуляторы, наряду с нестимуляторами атомоксетином и гуанфацином с пролонгированным высвобождением, постоянно эффективны в течение более чем 2-летних периодов лечения с небольшими и переносимыми побочными эффектами. Эффективность долгосрочной терапии включает не только основные симптомы СДВГ, но также улучшение качества жизни и академических достижений. Наиболее опасные краткосрочные побочные эффекты стимуляторов, такие как повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, в долгосрочных контрольных исследованиях ослабли. ... Текущие данные не подтверждают потенциальное влияние стимуляторов на ухудшение или развитие тиков или злоупотребления психоактивными веществами во взрослом возрасте. В самом продолжительном последующем исследовании (более 10 лет) пожизненное лечение СДВГ с помощью стимуляторов оказалось эффективным и защитным от развития неблагоприятных психических расстройств.
- ^ а б Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). «Глава 16: Закрепление и аддиктивные расстройства». Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (3-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 9780071827706.
Такие агенты также имеют важное терапевтическое применение; кокаин, например, используется в качестве местного анестетика (глава 2), а амфетамины и метилфенидат используются в низких дозах для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и в более высоких дозах для лечения нарколепсии (глава 12). Несмотря на их клиническое применение, эти препараты обладают сильным подкрепляющим действием, а их длительное использование в высоких дозах связано с потенциальной зависимостью, особенно при быстром введении или при приеме высокоактивных форм.
- ^ а б Коллинз С.Х. (май 2008 г.). «Качественный обзор вопросов, возникающих при использовании психостимулирующих препаратов у пациентов с СДВГ и сопутствующими расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ». Текущие медицинские исследования и мнения . 24 (5): 1345–1357. DOI : 10.1185 / 030079908X280707 . PMID 18384709 . S2CID 71267668 .
Когда пероральные формы психостимуляторов используются в рекомендуемых дозах и с рекомендованной частотой, они вряд ли дадут эффекты, соответствующие потенциалу злоупотребления у пациентов с СДВГ.
- ^ Б с д е е г Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 .
- ^ а б в г «Амфетамин» . Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании . Проверено 19 октября 2013 года .
- ^ а б в г Хагель Дж.М., Крижевски Р., Марсолайс Ф., Левинсон Э., Факкини П.Дж. (2012). «Биосинтез аналогов амфетамина в растениях». Тенденции в растениеводстве . 17 (7): 404–412. DOI : 10.1016 / j.tplants.2012.03.004 . PMID 22502775 .
Замещенные амфетамины, которые также называют фенилпропиламиноалкалоидами, представляют собой разнообразную группу азотсодержащих соединений, которые имеют основную цепь фенэтиламина с метильной группой в α-положении относительно азота (рис. 1). ... Помимо (1 R , 2 S ) -эфедрина и (1 S , 2 S ) -псевдоэфедрина, множество других замещенных амфетаминов имеют важные фармацевтические применения. ... Например, ( S ) -амфетамин (рис. 4b), ключевой ингредиент в Adderall и Dexedrine, используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) [79]. ...
[Рисунок 4] (b) Примеры синтетических, фармацевтически важных замещенных амфетаминов. - ^ а б Бетт WR (август 1946 г.). «Сульфат бензедрина в клинической медицине; обзор литературы» . Последипломный медицинский журнал . 22 (250): 205–218. DOI : 10.1136 / pgmj.22.250.205 . PMC 2478360 . PMID 20997404 .
- ^ а б Карвалью М., Кармо Х., Коста В.М., Капела Дж. П., Понтес Х., Ремиао Ф., Карвалью Ф., Бастос Мде Л. (август 2012 г.). «Токсичность амфетаминов: обновленная информация». Архив токсикологии . 86 (8): 1167–1231. DOI : 10.1007 / s00204-012-0815-5 . PMID 22392347 . S2CID 2873101 .
- ^ Берман С., О'Нил Дж., Страхи С., Барцокис Дж., Лондонский ED (октябрь 2008 г.). «Злоупотребление амфетаминами и структурные нарушения в головном мозге» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1141 (1): 195–220. DOI : 10.1196 / анналы.1441.031 . PMC 2769923 . PMID 18991959 .
- ^ а б Харт Х, Радуа Дж, Накао Т, Матэ-Колс Д., Рубиа К. (февраль 2013 г.). «Мета-анализ функциональной магнитно-резонансной томографии исследований торможения и внимания при синдроме дефицита внимания / гиперактивности: изучение конкретных задач, стимулирующих лекарств и возрастных эффектов» . JAMA Psychiatry . 70 (2): 185–198. DOI : 10,1001 / jamapsychiatry.2013.277 . PMID 23247506 .
- ^ а б Спенсер Т.Дж., Браун А., Сейдман Л.Дж., Валера Е.М., Макрис Н., Ломедико А., Фараоне С.В., Бидерман Дж. (Сентябрь 2013 г.). «Влияние психостимуляторов на структуру и функцию мозга при СДВГ: качественный обзор литературы по нейровизуализационным исследованиям на основе магнитно-резонансной томографии» . Журнал клинической психиатрии . 74 (9): 902–917. DOI : 10.4088 / JCP.12r08287 . PMC 3801446 . PMID 24107764 .
- ^ а б Фродл Т., Скокаускас Н. (февраль 2012 г.). «Мета-анализ структурных МРТ-исследований у детей и взрослых с синдромом дефицита внимания и гиперактивности указывает на эффективность лечения» . Acta Psychiatrica Scandinavica . 125 (2): 114–126. DOI : 10.1111 / j.1600-0447.2011.01786.x . PMID 22118249 . S2CID 25954331 .
У детей с СДВГ структурно поражены области базальных ганглиев, такие как правый бледный шар, правая скорлупа и хвостовое ядро. Эти изменения и изменения в лимбических областях, таких как АСС и миндалевидное тело, более выражены в группах населения, не получавших лечения, и, по-видимому, со временем уменьшаются от ребенка к взрослой жизни. Кажется, что лечение положительно влияет на структуру мозга.
- ^ а б в г Милличэп Дж. Г. (2010). «Глава 9: Лекарства от СДВГ». В Millichap JG (ред.). Справочник по синдрому дефицита внимания с гиперактивностью: Руководство для врача по СДВГ (2-е изд.). Нью-Йорк, США: Спрингер. С. 121–123, 125–127. ISBN 9781441913968.
Текущие исследования дали ответы на многие опасения родителей и подтвердили эффективность и безопасность длительного использования лекарств.
- ^ а б в г д Арнольд Л. Е., Ходжкинс П., Качи Х., Кале Дж., Янг С. (февраль 2015 г.). «Влияние метода лечения на отдаленные результаты при синдроме дефицита внимания / гиперактивности: систематический обзор» . PLOS ONE . 10 (2): e0116407. DOI : 10.1371 / journal.pone.0116407 . PMC 4340791 . PMID 25714373 .
Наибольшая доля улучшенных результатов была отмечена при комбинированном лечении (83% результатов). Среди значительно улучшенных результатов наибольший эффект был обнаружен при комбинированном лечении. Наибольшие улучшения были связаны с академическими результатами, самооценкой или социальными функциями.
Рисунок 3: Польза от лечения по типу лечения и группе результатов - ^ а б в Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 6: Широко распространяющиеся системы: моноамины, ацетилхолин и орексин». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. С. 154–157. ISBN 9780071481274.
- ^ а б в г д Bidwell LC, McClernon FJ, Kollins SH (август 2011 г.). «Когнитивные усилители для лечения СДВГ» . Фармакология, биохимия и поведение . 99 (2): 262–274. DOI : 10.1016 / j.pbb.2011.05.002 . PMC 3353150 . PMID 21596055 .
- ^ Паркер Дж., Уэльс Дж., Чалхуб Н., Харпин В. (сентябрь 2013 г.). «Долгосрочные результаты вмешательств по лечению синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований» . Психологические исследования и управление поведением . 6 : 87–99. DOI : 10,2147 / PRBM.S49114 . PMC 3785407 . PMID 24082796 .
Критериям обзора соответствовала
только одна работа 53, в которой рассматривались результаты за более чем 36 месяцев. ... Имеются доказательства высокого уровня, свидетельствующие о том, что фармакологическое лечение может иметь значительный положительный эффект на основные симптомы СДВГ (гиперактивность, невнимательность и импульсивность) примерно в 80% случаев по сравнению с контрольной группой плацебо в краткосрочной перспективе.
- ^ Милличэп Дж. Г. (2010). «Глава 9: Лекарства от СДВГ». В Millichap JG (ред.). Справочник по синдрому дефицита внимания с гиперактивностью: Руководство для врача по СДВГ (2-е изд.). Нью-Йорк, США: Спрингер. С. 111–113. ISBN 9781441913968.
- ^ «Стимуляторы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью» . WebMD . Здорово. 12 апреля 2010 . Проверено 12 ноября 2013 года .
- ^ Схолтен Р.Дж., Кларк М., Хетерингтон Дж. (Август 2005 г.). «Кокрановское сотрудничество» . Европейский журнал клинического питания . 59 (Дополнение 1): S147 – S149, обсуждение S195 – S196. DOI : 10.1038 / sj.ejcn.1602188 . PMID 16052183 . S2CID 29410060 .
- ^ а б Castells X, Blanco-Silvente L, Cunill R (август 2018 г.). «Амфетамины для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у взрослых» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 8 : CD007813. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007813.pub3 . PMC 6513464 . PMID 30091808 .
- ^ Пунджа С., Шамсир Л., Хартлинг Л., Уричук Л., Вандермейер Б., Никлес Дж., Вохра С. (февраль 2016 г.). «Амфетамины для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей и подростков». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2 : CD009996. DOI : 10.1002 / 14651858.CD009996.pub2 . PMID 26844979 .
- ^ Osland ST, Steeves TD, Pringsheim T (июнь 2018 г.). «Фармакологическое лечение синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей с сопутствующими тикическими расстройствами» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 6 : CD007990. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007990.pub3 . PMC 6513283 . PMID 29944175 .
- ^ а б Спенсер RC, Devilbiss DM, Berridge CW (июнь 2015 г.). «Познавательные эффекты психостимуляторов вовлекают прямое действие в префронтальной коре» . Биологическая психиатрия . 77 (11): 940–950. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2014.09.013 . PMC 4377121 . PMID 25499957 .
Познавательное действие психостимуляторов связано только с низкими дозами. Удивительно, но, несмотря на почти 80-летнее клиническое использование, нейробиология прокогнитивного действия психостимуляторов систематически исследовалась лишь недавно. Результаты этого исследования недвусмысленно демонстрируют, что эффекты психостимуляторов, улучшающие познавательную способность, включают преимущественное повышение уровня катехоламинов в ПФК и последующую активацию норадреналина α2 и дофаминовых рецепторов D1. ... Эта дифференциальная модуляция PFC-зависимых процессов в зависимости от дозы, по-видимому, связана с дифференциальным участием норадренергических α2-рецепторов по сравнению с α1-рецепторами. В совокупности эти данные указывают на то, что в низких, клинически значимых дозах психостимуляторы лишены поведенческих и нейрохимических действий, которые определяют этот класс лекарств, и вместо этого действуют в основном как когнитивные усилители (улучшая PFC-зависимую функцию). ... В частности, как у животных, так и у людей более низкие дозы максимально улучшают производительность в тестах на рабочую память и торможение реакции, тогда как максимальное подавление явного поведения и облегчение процессов внимания происходит при более высоких дозах.
- ^ Илиева И.П., Крюк CJ, Фарах MJ (июнь 2015). «Эффекты рецептурных стимуляторов на здоровый ингибиторный контроль, рабочую память и эпизодическую память: метаанализ» . Журнал когнитивной неврологии . 27 (6): 1069–1089. DOI : 10.1162 / jocn_a_00776 . PMID 25591060 . S2CID 15788121 .
В частности, в серии экспериментов, ограниченных высококачественным дизайном, мы обнаружили значительное улучшение некоторых когнитивных способностей. ... Результаты этого метаанализа ... действительно подтверждают реальность эффектов улучшения когнитивных функций для нормальных здоровых взрослых в целом, а также указывают на то, что эти эффекты скромны по размеру.
- ^ Багот К.С., Каминер Ю. (апрель 2014 г.). «Эффективность стимуляторов для улучшения когнитивных функций у молодежи с синдромом дефицита внимания и гиперактивности: систематический обзор» . Зависимость . 109 (4): 547–557. DOI : 10.1111 / add.12460 . PMC 4471173 . PMID 24749160 .
Было показано, что амфетамин улучшает консолидацию информации (0,02 ≥ P ≤ 0,05), что приводит к улучшению запоминания.
- ^ Devous MD, Триведи MH, Раш AJ (апрель 2001 г.). «Реакция регионального мозгового кровотока на пероральное введение амфетамина у здоровых добровольцев». Журнал ядерной медицины . 42 (4): 535–542. PMID 11337538 .
- ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 10: Нейронный и нейроэндокринный контроль внутренней среды». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. п. 266. ISBN. 9780071481274.
Дофамин действует в прилежащем ядре, придавая мотивационное значение стимулам, связанным с вознаграждением.
- ^ а б в Вуд С., Сейдж Дж. Р., Шуман Т., Анагностарас С. Г. (январь 2014 г.). «Психостимуляторы и познание: континуум поведенческой и когнитивной активации» . Фармакологические обзоры . 66 (1): 193–221. DOI : 10,1124 / pr.112.007054 . PMC 3880463 . PMID 24344115 .
- ^ Twohey M (26 марта 2006 г.). «Таблетки становятся учебным пособием, вызывающим привыкание» . JS Online . Архивировано из оригинального 15 августа 2007 года . Проверено 2 декабря 2007 года .
- ^ Тетер CJ, McCabe SE, LaGrange K, Cranford JA, Boyd CJ (октябрь 2006 г.). «Незаконное употребление определенных рецептурных стимуляторов среди студентов колледжей: распространенность, мотивы и способы введения» . Фармакотерапия . 26 (10): 1501–1510. DOI : 10,1592 / phco.26.10.1501 . PMC 1794223 . PMID 16999660 .
- ^ Вейандт Л.Л., Остер Д.Р., Марраччини М.Э., Гудмундсдоттир Б.Г., Манро Б.А., Заврас Б.М., Кухар Б. (сентябрь 2014 г.). «Фармакологические вмешательства для подростков и взрослых с СДВГ: стимулирующие и нестимулирующие препараты и злоупотребление стимуляторами, отпускаемыми по рецепту» . Психологические исследования и управление поведением . 7 : 223–249. DOI : 10,2147 / PRBM.S47013 . PMC 4164338 . PMID 25228824 .
злоупотребление стимуляторами, отпускаемыми по рецепту, стало серьезной проблемой в университетских городках США и недавно было зарегистрировано в других странах. ... Действительно, большое количество студентов утверждают, что употребляли рецептурные стимуляторы в немедицинских целях, что отражается в показателях распространенности злоупотребления рецептурными стимуляторами в течение всей жизни в диапазоне от 5% до почти 34% студентов.
- ^ Clemow DB, Walker DJ (сентябрь 2014 г.). «Возможность неправильного использования и злоупотребления лекарствами при СДВГ: обзор». Аспирантура медицины . 126 (5): 64–81. DOI : 10,3810 / pgm.2014.09.2801 . PMID 25295651 . S2CID 207580823 .
В целом, данные свидетельствуют о том, что злоупотребление и утечка лекарств от СДВГ являются распространенными проблемами со здоровьем при приеме стимулирующих лекарств, с распространенностью, как полагают, примерно от 5% до 10% учащихся старших классов и от 5% до 35% студентов колледжей, в зависимости от исследования. .
- ^ Бракен Н.М. (январь 2012 г.). «Национальное исследование тенденций употребления психоактивных веществ среди студентов-спортсменов колледжа NCAA» (PDF) . Публикации NCAA . Национальная студенческая спортивная ассоциация . Проверено 8 октября 2013 года .
- ^ Дочерти-младший (июнь 2008 г.). «Фармакология стимуляторов, запрещенных Всемирным антидопинговым агентством (WADA)» . Британский журнал фармакологии . 154 (3): 606–622. DOI : 10.1038 / bjp.2008.124 . PMC 2439527 . PMID 18500382 .
- ^ а б в г Парр JW (июль 2011 г.). «Синдром дефицита внимания с гиперактивностью и спортсмен: новые достижения и понимание». Клиники спортивной медицины . 30 (3): 591–610. DOI : 10.1016 / j.csm.2011.03.007 . PMID 21658550 .
В 1980 году Чендлер и Блэр 47 показали значительное увеличение силы разгибания колена, ускорения, анаэробной способности, времени до истощения во время упражнений, перед тренировкой и максимальной частоты сердечных сокращений, а также времени до истощения во время тестирования максимального потребления кислорода (VO2 max) после введения 15 мг декстроамфетамина по сравнению с плацебо. Большая часть информации для ответа на этот вопрос была получена за последнее десятилетие в результате исследований усталости, а не попыток систематического изучения влияния препаратов от СДВГ на упражнения.
- ^ а б в Руландс Б., де Конинг Дж., Фостер С., Хеттинга Ф., Мееузен Р. (май 2013 г.). «Нейрофизиологические детерминанты теоретических концепций и механизмов, участвующих в стимуляции». Спортивная медицина . 43 (5): 301–311. DOI : 10.1007 / s40279-013-0030-4 . PMID 23456493 . S2CID 30392999 .
При высоких температурах окружающей среды допаминергические манипуляции явно улучшают производительность. Распределение выходной мощности показывает, что после ингибирования обратного захвата дофамина субъекты могут поддерживать более высокую выходную мощность по сравнению с плацебо. ... Допаминергические препараты, по-видимому, отменяют действие защитного переключателя и позволяют спортсменам использовать резервные возможности, которые «запрещены» в нормальной (плацебо) ситуации.
- ^ Паркер К.Л., Ламичхан Д., Каэтано М.С., Нараянан Н.С. (октябрь 2013 г.). «Исполнительная дисфункция при болезни Паркинсона и дефицит времени» . Границы интегративной неврологии . 7 : 75. DOI : 10,3389 / fnint.2013.00075 . PMC 3813949 . PMID 24198770 .
Манипуляции с дофаминергическими сигналами сильно влияют на продолжительность интервалов, что приводит к гипотезе о том, что дофамин влияет на внутренний кардиостимулятор, или «часы», активность. Например, амфетамин, который увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели, ускоряет начало реакции во время интервалов времени, тогда как антагонисты дофаминовых рецепторов типа D2 обычно замедляют время; ... Истощение дофамина у здоровых добровольцев ухудшает время, в то время как амфетамин высвобождает синаптические дофамин и ускоряет выбор времени.
- ^ Рэттрей Б., Аргус С., Мартин К., Норти Дж., Бурильщик М. (март 2015 г.). «Не пора ли обратить наше внимание на центральные механизмы стратегий восстановления и повышения производительности после нагрузки?» . Границы физиологии . 6 : 79. DOI : 10,3389 / fphys.2015.00079 . PMC 4362407 . PMID 25852568 .
Помимо учета снижения производительности психически утомленных участников, эта модель рационализирует снижение RPE и, следовательно, улучшение результатов в гонке на время у спортсменов, использующих жидкость для полоскания рта с глюкозой (Chambers et al., 2009), и более высокую выходную мощность во время езды на велосипеде, согласованного с RPE. испытание после приема амфетамина (Swart, 2009). ... Известно, что препараты, стимулирующие дофамин, улучшают некоторые аспекты выполнения упражнений (Roelands et al., 2008)
- ^ Руландс Б., Де Пау К., Мееузен Р. (июнь 2015 г.). «Нейрофизиологические эффекты физических упражнений в жару». Скандинавский журнал медицины и науки о спорте . 25 (Дополнение 1): 65–78. DOI : 10.1111 / sms.12350 . PMID 25943657 . S2CID 22782401 .
Это указывает на то, что испытуемые не чувствовали, что они производят больше энергии и, следовательно, больше тепла. Авторы пришли к выводу, что «предохранительный выключатель» или механизмы, существующие в организме для предотвращения вредных эффектов, игнорируются введением лекарства (Roelands et al., 2008b). Взятые вместе, эти данные указывают на сильные эргогенные эффекты повышенной концентрации DA в головном мозге без каких-либо изменений в восприятии усилия.
- ^ Кесслер С (январь 1996 г.). «Медикаментозная терапия синдрома дефицита внимания с гиперактивностью». Южный медицинский журнал . 89 (1): 33–38. DOI : 10.1097 / 00007611-199601000-00005 . PMID 8545689 . S2CID 12798818 .
Заявления на вкладышах не предназначены для ограничения медицинской практики. Скорее они предназначены для ограничения требований фармацевтических компаний. ... FDA прямо утверждает, и суды подтвердили, что клинические решения должны приниматься врачами и пациентами в индивидуальных ситуациях.
- ^ Б с д е е г ч я J K Heedes G, Ailakis J. «Амфетамин (PIM 934)» . INCHEM . Международная программа химической безопасности . Проверено 24 июня 2014 года .
- ^ Файнберг СС (ноябрь 2004 г.). «Комбинирование стимуляторов с ингибиторами моноаминоксидазы: обзор использования и одно возможное дополнительное показание». Журнал клинической психиатрии . 65 (11): 1520–1524. DOI : 10,4088 / jcp.v65n1113 . PMID 15554766 .
- ^ Стюарт Дж. У., Делиянидес Д. А., МакГрат П. Дж. (Июнь 2014 г.). «Насколько излечима рефрактерная депрессия?». Журнал аффективных расстройств . 167 : 148–152. DOI : 10.1016 / j.jad.2014.05.047 . PMID 24972362 .
- ^ а б в г Витьелло Б (апрель 2008 г.). «Понимание риска использования лекарств для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью в отношении физического роста и сердечно-сосудистой функции» . Детские и подростковые психиатрические клиники Северной Америки . 17 (2): 459–474. DOI : 10.1016 / j.chc.2007.11.010 . PMC 2408826 . PMID 18295156 .
- ^ Рэми Дж. Т., Бейлен Э, Локки РФ (2006). «Медикаментозный ринит» (PDF) . Журнал исследовательской аллергологии и клинической иммунологии . 16 (3): 148–155. PMID 16784007 . Проверено 29 апреля 2015 года .
Таблица 2. Противоотечные средства, вызывающие медикаментозный ринит
- Назальные деконгестанты:
- Симпатомиметики:
• Амфетамин - ^ а б «Сообщение FDA по безопасности лекарств: обновление обзора безопасности лекарств, используемых для лечения синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) у детей и молодых людей» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 1 ноября 2011. Архивировано 25 августа 2019 года . Проверено 24 декабря 2019 года .
- ^ Купер В.О., Хабель Л.А., Сокс К.М., Чан К.А., Арбогаст П.Г., Читам Т.К., Мюррей К.Т., Куинн В.П., Штейн С.М., Каллахан С.Т., Файерман Б.Х., Фиш Ф.А., Киршнер Х.С., О'Даффи А., Коннелл Ф.А., Рэй В.А. ( Ноябрь 2011 г.). «Лекарства от СДВГ и серьезные сердечно-сосудистые события у детей и молодых людей» . Медицинский журнал Новой Англии . 365 (20): 1896–1904. DOI : 10.1056 / NEJMoa1110212 . PMC 4943074 . PMID 22043968 .
- ^ а б «Сообщение FDA по безопасности лекарств: обновление обзора безопасности лекарств, используемых для лечения синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) у взрослых» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 12 декабря 2011. Архивировано 14 декабря 2019 года . Проверено 24 декабря 2013 года .
- ^ Хабель Л.А., Купер В.О., Сокс К.М., Чан К.А., Файерман Б.Х., Арбогаст П.Г., Читам ТК, Куинн В.П., Дублин С., Будро Д.М., Андраде С.Е., Павлоски П.А., Рэбель М.А., Смит Д.Х., Ачакосо Н., Урацу К., Go AS , Сидни С., Нгуен-Хюин М.Н., Рэй В.А., СП Селби (декабрь 2011 г.). «Лекарства от СДВГ и риск серьезных сердечно-сосудистых событий у взрослых молодого и среднего возраста» . ДЖАМА . 306 (24): 2673–2683. DOI : 10,1001 / jama.2011.1830 . PMC 3350308 . PMID 22161946 .
- ^ О'Коннор PG (февраль 2012 г.). «Амфетамины» . Руководство Merck для специалистов в области здравоохранения . Merck . Проверено 8 мая 2012 года .
- ^ а б Чайлдс Э., де Вит Х (май 2009 г.). «Вызванное амфетамином предпочтение места у людей» . Биологическая психиатрия . 65 (10): 900–904. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2008.11.016 . PMC 2693956 . PMID 19111278 .
Это исследование демонстрирует, что люди, как и не люди, предпочитают места, связанные с приемом амфетамина. Эти данные подтверждают идею о том, что субъективные реакции на лекарство влияют на его способность устанавливать кондиционирование места.
- ^ а б Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 15: Закрепление и аддиктивные расстройства». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. С. 364–375. ISBN 9780071481274.
- ^ а б в г д Нестлер EJ (декабрь 2013 г.). «Клеточная основа памяти при зависимости» . Диалоги в клинической неврологии . 15 (4): 431–443. PMC 3898681 . PMID 24459410 .
Несмотря на важность множества психосоциальных факторов, по своей сути, наркомания включает в себя биологический процесс: способность многократного воздействия наркотика, вызываемого злоупотреблением, вызывать изменения в уязвимом мозге, которые вызывают компульсивный поиск и прием наркотиков, а также потерю контроля. над употреблением наркотиков, которые определяют состояние зависимости. ... Большое количество литературы продемонстрировало, что такая индукция ΔFosB в нейронах D1-типа [прилежащее ядро] увеличивает чувствительность животного к лекарству, а также увеличивает естественное вознаграждение и способствует самостоятельному введению лекарства, предположительно за счет процесса положительного подкрепления. Другой мишенью для ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при многократном воздействии лекарственного средства, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством чего ΔFosB селективно индуцируется в состоянии хронического лечения лекарственным средством. 41 . ... Более того, появляется все больше свидетельств того, что, несмотря на ряд генетических рисков зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительных периодов времени может превратить человека с относительно более низкой генетической нагрузкой в наркомана.
- ^ «Словарь терминов» . Медицинская школа горы Синай . Кафедра неврологии . Дата обращения 9 февраля 2015 .
- ^ Волков Н.Д., Куб Г.Ф., Маклеллан А.Т. (январь 2016 г.). «Нейробиологические достижения модели зависимости от болезни мозга» . Медицинский журнал Новой Англии . 374 (4): 363–371. DOI : 10.1056 / NEJMra1511480 . PMC 6135257 . PMID 26816013 .
Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-5), относящийся к повторяющемуся употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем, инвалидность, и невыполнение основных обязанностей на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это заболевание классифицируется как легкое, умеренное или тяжелое.
Зависимость: термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при котором наблюдается существенная потеря самоконтроля, на что указывает компульсивный прием наркотиков, несмотря на желание прекратить прием наркотика. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ. - ^ а б в Рентал В., Нестлер Э. Дж. (Сентябрь 2009 г.). «Регулирование хроматина при наркомании и депрессии» . Диалоги в клинической неврологии . 11 (3): 257–268. PMC 2834246 . PMID 19877494 .
[Психостимуляторы] повышают уровень цАМФ в полосатом теле, что активирует протеинкиназу А (ПКА) и приводит к фосфорилированию ее мишеней. Это включает белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), фосфорилирование которого индуцирует его ассоциацию с гистонацетилтрансферазой, связывающим белком CREB (CBP) для ацетилирования гистонов и облегчения активации гена. Известно, что это происходит со многими генами, включая fosB и c-fos, в ответ на воздействие психостимуляторов. ΔFosB также активируется хроническим лечением психостимуляторами и, как известно, активирует определенные гены (например, cdk5) и подавляет другие (например, c-fos ), где он задействует HDAC1 в качестве корепрессора. ... Хроническое воздействие психостимуляторов усиливает глутаматергическую [сигнальную] передачу от префронтальной коры к NAc. Передача глутаматергических сигналов повышает уровни Ca2 + в постсинаптических элементах NAc, где он активирует передачу сигналов CaMK (кальций / кальмодулин-протеинкиназы), которые, помимо фосфорилирования CREB, также фосфорилируют HDAC5.
Рисунок 2: Сигнальные события, вызванные психостимуляторами - ^ Бруссард Дж. И. (январь 2012 г.). «Совместная передача дофамина и глутамата» . Журнал общей физиологии . 139 (1): 93–96. DOI : 10,1085 / jgp.201110659 . PMC 3250102 . PMID 22200950 .
Совпадающий и конвергентный вход часто вызывает пластичность постсинаптического нейрона. NAc объединяет обработанную информацию об окружающей среде из базолатеральной миндалины, гиппокампа и префронтальной коры (ПФК), а также прогнозы дофаминовых нейронов среднего мозга. Предыдущие исследования продемонстрировали, как дофамин модулирует этот интегративный процесс. Например, высокочастотная стимуляция усиливает входы гиппокампа в NAc, одновременно подавляя синапсы PFC (Goto and Grace, 2005). Было доказано и обратное; стимуляция в PFC усиливает синапсы PFC-NAc, но подавляет синапсы гиппокампа-NAc. В свете новых функциональных доказательств совместной передачи дофамина / глутамата в среднем мозге (ссылки выше), новые эксперименты с функцией NAc должны будут проверить, смещают ли глутаматергические входы среднего мозга или фильтруют лимбические или корковые входы для управления целенаправленным поведением.
- ^ Kanehisa Laboratories (10 октября 2014 г.). «Амфетамин - Homo sapiens (человек)» . KEGG Pathway . Проверено 31 октября 2014 года .
Большинство препаратов, вызывающих привыкание, увеличивают внеклеточные концентрации дофамина (DA) в прилежащем ядре (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), областях проекции мезокортиколимбических нейронов DA и ключевых компонентах «цепи вознаграждения мозга». Амфетамин достигает этого повышения внеклеточных уровней DA, способствуя оттоку от синаптических окончаний. ... Хроническое воздействие амфетамина индуцирует уникальный фактор транскрипции дельта FosB, который играет важную роль в долгосрочных адаптивных изменениях в головном мозге.
- ^ а б в Робисон А.Дж., Нестлер Э.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости» . Обзоры природы Неврология . 12 (11): 623–637. DOI : 10.1038 / nrn3111 . PMC 3272277 . PMID 21989194 .
ΔFosB служит одним из основных контрольных белков, регулирующих эту структурную пластичность. ... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5. Конечный результат - активация гена и повышенная экспрессия CDK5. ... Напротив, ΔFosB связывается с геном c-fos и привлекает несколько корепрессоров , включая HDAC1 (гистондеацетилаза 1) и SIRT 1 (сиртуин 1). ... Конечный результат - репрессия гена c-fos .
Рисунок 4: Эпигенетические основы лекарственной регуляции экспрессии генов - ^ а б в Nestler EJ (декабрь 2012 г.). «Транскрипционные механизмы наркомании» . Клиническая психофармакология и неврология . 10 (3): 136–143. DOI : 10,9758 / cpn.2012.10.3.136 . PMC 3569166 . PMID 23430970 .
Изоформы ΔFosB с массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии лекарств из-за их чрезвычайно долгого периода полураспада. ... Благодаря своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение как минимум нескольких недель после прекращения воздействия лекарственного средства. ... Сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB ... Напротив, способность ΔFosB репрессировать ген c-Fos происходит вместе с привлечением гистондеацетилазы и, предположительно, нескольких других репрессивных белков, таких как репрессивная гистоновая метилтрансфераза.
- ^ Нестлер EJ (октябрь 2008 г.). «Транскрипционные механизмы зависимости: роль ΔFosB» . Философские труды Королевского общества B: биологические науки . 363 (1507): 3245–3255. DOI : 10.1098 / rstb.2008.0067 . PMC 2607320 . PMID 18640924 .
Недавние данные показали, что ΔFosB также репрессирует ген c-fos , который помогает создать молекулярный переключатель - от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия лекарственного средства на преимущественное накопление ΔFosB после хронического воздействия лекарственного средства.
- ^ Kanehisa Laboratories (10 октября 2014 г.). «Амфетамин - Homo sapiens (человек)» . KEGG Pathway . Проверено 31 октября 2014 года .
- ^ а б в г д е Нечифор М (март 2008 г.). «Магний при лекарственной зависимости» . Исследования магния . 21 (1): 5–15. DOI : 10,1684 / mrh.2008.0124 (неактивный 31 мая 2021). PMID 18557129 .CS1 maint: DOI неактивен с мая 2021 г. ( ссылка )
- ^ а б в г д Ruffle JK (ноябрь 2014 г.). «Молекулярная нейробиология зависимости: о чем вообще (Δ) FosB?». Американский журнал злоупотребления наркотиками и алкоголем . 40 (6): 428–437. DOI : 10.3109 / 00952990.2014.933840 . PMID 25083822 . S2CID 19157711 .
ΔFosB является важным фактором транскрипции, участвующим в молекулярных и поведенческих механизмах привыкания после многократного воздействия наркотиков.
- ^ Б с д е е г ч я J K Робисон А.Дж., Нестлер Э.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости» . Обзоры природы Неврология . 12 (11): 623–637. DOI : 10.1038 / nrn3111 . PMC 3272277 . PMID 21989194 .
ΔFosB был напрямую связан с несколькими связанными с зависимостью поведением ... Важно, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантно-отрицательного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой AP-1-опосредованной транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует их. ключевые эффекты воздействия наркотиков 14,22–24 . Это указывает на то, что ΔFosB необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием лекарств. ΔFosB также индуцируется в MSN NAc D1-типа при хроническом потреблении нескольких естественных наград, включая сахарозу, пищу с высоким содержанием жиров, секс, бег колеса, что способствует этому потреблению 14,26–30 . Это означает, что ΔFosB участвует в регуляции естественного вознаграждения в нормальных условиях и, возможно, во время состояний, подобных патологическому привыканию. ... ΔFosB служит одним из основных контрольных белков, регулирующих эту структурную пластичность.
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д т ы т у V Олсен CM (декабрь 2011 г.). «Естественные награды, нейропластичность и немедикаментозные зависимости» . Нейрофармакология . 61 (7): 1109–1122. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010 . PMC 3139704 . PMID 21459101 .
Как и в случае с обогащением окружающей среды, исследования показали, что физические упражнения уменьшают самовосстановление и рецидивы злоупотребления наркотиками (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). Есть также некоторые свидетельства того, что эти доклинические результаты применимы к человеческим популяциям, поскольку упражнения уменьшают симптомы отмены и рецидивы у воздерживающихся курильщиков (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), и одна программа восстановления от наркотиков показала успех у участников которые тренируются и соревнуются в марафоне как часть программы (Butler, 2005). ... У людей роль передачи сигналов дофамина в процессах стимулирования-сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением за синдромом дисрегуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется усилением (или навязчивым) вовлечением в немедикаментозное вознаграждение, например азартными играми, покупками или сексом, вызванным приемом лекарств (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
- ^ а б в г Линч В.Дж., Петерсон А.Б., Санчес В., Абель Дж., Смит М.А. (сентябрь 2013 г.). «Упражнения как новый метод лечения наркозависимости: нейробиологическая и стадийная гипотеза» . Неврология и биоповеденческие обзоры . 37 (8): 1622–1644. DOI : 10.1016 / j.neubiorev.2013.06.011 . PMC 3788047 . PMID 23806439 .
Эти данные свидетельствуют о том, что физические упражнения могут «по величине» предотвратить развитие зависимого фенотипа, возможно, путем блокирования / обращения вспять поведенческих и нейроадаптивных изменений, которые развиваются во время и после расширенного доступа к препарату. ... Упражнения были предложены в качестве лечения наркозависимости, которые могут уменьшить тягу к наркотикам и риск рецидива. Хотя несколько клинических исследований изучали эффективность упражнений для предотвращения рецидива, несколько проведенных исследований в целом сообщают о снижении тяги к наркотикам и улучшении результатов лечения ... Взятые вместе, эти данные предполагают, что потенциальные преимущества упражнений во время рецидива, особенно в случае рецидива при приеме психостимуляторов, он может быть опосредован ремоделированием хроматина и, возможно, привести к лучшим результатам лечения.
- ^ а б в Чжоу Ю., Чжао М., Чжоу С., Ли Р. (июль 2015 г.). «Половые различия в наркозависимости и реакция на упражнения: исследования на людях и животных» . Границы нейроэндокринологии . 40 : 24–41. DOI : 10.1016 / j.yfrne.2015.07.001 . PMC 4712120 . PMID 26182835 .
В совокупности эти результаты демонстрируют, что физические упражнения могут служить заменой злоупотребления наркотиками или конкуренции за счет изменения иммунореактивности ΔFosB или cFos в системе вознаграждения для защиты от более позднего или предыдущего употребления наркотиков. ... Постулат о том, что упражнения служат идеальным средством лечения наркозависимости, получил широкое признание и используется в реабилитации людей и животных.
- ^ а б в Линке С.Е., Ашер М. (январь 2015 г.). «Лечение расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, на основе физических упражнений: доказательства, теория и практика» . Американский журнал злоупотребления наркотиками и алкоголем . 41 (1): 7–15. DOI : 10.3109 / 00952990.2014.976708 . PMC 4831948 . PMID 25397661 .
Проведенные ограниченные исследования показывают, что упражнения могут быть эффективным дополнительным лечением SUD. В отличие от немногочисленных на сегодняшний день интервенционных исследований, опубликовано относительно большое количество литературы по теоретическим и практическим причинам, поддерживающим исследование этой темы. ... многочисленные теоретические и практические причины поддерживают методы лечения SUD на основе физических упражнений, включая психологические, поведенческие, нейробиологические, почти универсальный профиль безопасности и общие положительные эффекты для здоровья.
- ^ Хайман С.Е., Маленка Р.С., Нестлер Е.Дж. (июль 2006 г.). «Нейронные механизмы зависимости: роль обучения и памяти, связанных с вознаграждением» (PDF) . Ежегодный обзор неврологии . 29 : 565–598. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 . PMID 16776597 . S2CID 15139406 . Архивировано из оригинального (PDF) 19 сентября 2018 года.
- ^ а б в г д Штайнер Х., Ван Вэйс В. (январь 2013 г.). «Регулирование генов, связанных с зависимостью: риски воздействия когнитивных усилителей по сравнению с другими психостимуляторами» . Прогресс нейробиологии . 100 : 60–80. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2012.10.001 . PMC 3525776 . PMID 23085425 .
- ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 4: Передача сигналов в головном мозге». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. п. 94. ISBN 9780071481274.
- ^ Kanehisa Laboratories (29 октября 2014 г.). «Алкоголизм - Homo sapiens (человек)» . KEGG Pathway . Проверено 31 октября 2014 года .
- ^ Ким И., Тейлан М.А., Барон М., Сэндс А., Нэрн А.С., Грингард П. (февраль 2009 г.). «Метилфенидат-индуцированное образование дендритных шипов и экспрессия DeltaFosB в прилежащем ядре» . Труды Национальной академии наук . 106 (8): 2915–2920. Bibcode : 2009PNAS..106.2915K . DOI : 10.1073 / pnas.0813179106 . PMC 2650365 . PMID 19202072 .
- ^ а б Нестлер EJ (январь 2014 г.). «Эпигенетические механизмы наркомании» . Нейрофармакология . 76 Pt B: 259–268. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.004 . PMC 3766384 . PMID 23643695 .
- ^ а б Билински П., Войтыла А., Капка-Скшипчак Л., Хведорович Р., Циранка М., Студзинский Т. (2012). «Эпигенетическая регуляция при наркозависимости» . Летопись сельскохозяйственной и экологической медицины . 19 (3): 491–496. PMID 23020045 .
- ^ Кеннеди П.Дж., Фенг Дж., Робисон А.Дж., Лабиринт I, Бадимон А., Музон Э., Чаудхури Д., Дамес-Верно Д.М., Хаггарти С.Дж., Хан М.Х., Бассел-Дуби Р., Олсон Е.Н., Нестлер Э.Дж. (апрель 2013 г.). «Ингибирование HDAC класса I блокирует вызванную кокаином пластичность за счет целенаправленных изменений метилирования гистонов» . Природа Неврологии . 16 (4): 434–440. DOI : 10.1038 / nn.3354 . PMC 3609040 . PMID 23475113 .
- ^ Уолли К. (декабрь 2014 г.). «Психиатрические расстройства: подвиг эпигенетической инженерии». Обзоры природы. Неврология . 15 (12): 768–769. DOI : 10.1038 / nrn3869 . PMID 25409693 . S2CID 11513288 .
- ^ а б Блюм К., Вернер Т., Карнес С., Карнес П., Бовиррат А., Джордано Дж., Оскар-Берман М., Голд М. (март 2012 г.). «Секс, наркотики и рок-н-ролл: гипотеза общей мезолимбической активации как функция полиморфизма генов вознаграждения» . Журнал психоактивных препаратов . 44 (1): 38–55. DOI : 10.1080 / 02791072.2012.662112 . PMC 4040958 . PMID 22641964 .
Было обнаружено, что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффектов сексуального вознаграждения. Pitchers и коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатую часть и скорлупу, но не в медиальном преоптическом ядре. ... эти данные подтверждают критическую роль экспрессии DeltaFosB в NAc в усиливающих эффектах сексуального поведения и индуцированного сексуальным опытом облегчения сексуальной активности. ... и наркомания, и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с появлением аберрантного поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, главным образом в цепях вознаграждения мозга.
- ^ Кувшины К.К., Виалоу В., Нестлер Э.Дж., Лавиолетт С.Р., Леман М.Н., Кулен Л.М. (февраль 2013 г.). «Естественные и лекарственные вознаграждения действуют на общие механизмы нейронной пластичности с ΔFosB в качестве ключевого посредника» . Журнал неврологии . 33 (8): 3434–3442. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 . PMC 3865508 . PMID 23426671 .
- ^ Белоат Л.Н., Уимс П.В., Кейси Г.Р., Уэбб И.С., Кулен Л.М. (февраль 2016 г.). «Активация NMDA рецептора Nucleus accumbens регулирует перекрестную сенсибилизацию амфетамина и экспрессию deltaFosB после сексуального опыта у самцов крыс». Нейрофармакология . 101 : 154–164. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2015.09.023 . PMID 26391065 . S2CID 25317397 .
- ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). «Глава 16: Закрепление и аддиктивные расстройства». Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (3-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 9780071827706.
Фармакологическое лечение зависимости от психостимуляторов обычно неудовлетворительно. Как обсуждалось ранее, прекращение употребления кокаина и использование других психостимуляторов у лиц с зависимостью не вызывает синдрома физической абстиненции, но может вызвать дисфорию, ангедонию и сильное желание возобновить употребление наркотиков.
- ^ а б в г Чан Б., Фриман М., Кондо К., Эйерс С., Монтгомери Дж., Пейнтер Р., Канзагара Д. (декабрь 2019 г.). «Фармакотерапия расстройства, связанного с употреблением метамфетамина / амфетамина - систематический обзор и метаанализ». Наркомания (Абингдон, Англия) . 114 (12): 2122–2136. DOI : 10.1111 / add.14755 . PMID 31328345 .
- ^ Stoops WW, Rush CR (май 2014 г.). «Комбинированная фармакотерапия при расстройстве, связанном с употреблением стимуляторов: обзор клинических данных и рекомендации для будущих исследований» . Обзор клинической фармакологии . 7 (3): 363–374. DOI : 10.1586 / 17512433.2014.909283 . PMC 4017926 . PMID 24716825 .
Несмотря на согласованные усилия по определению фармакотерапии для лечения расстройств, связанных с употреблением стимуляторов, никаких широко эффективных лекарств не было одобрено.
- ^ а б Цзин Л., Ли Дж. Х (август 2015 г.). «Следы амино-ассоциированного рецептора 1: многообещающая цель для лечения зависимости от психостимуляторов» . Европейский журнал фармакологии . 761 : 345–352. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.06.019 . PMC 4532615 . PMID 26092759 .
Существующие данные предоставили надежные доклинические доказательства, подтверждающие разработку агонистов TAAR1 в качестве потенциального лечения злоупотребления психостимуляторами и зависимости.
- ^ а б Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 5: возбуждающие и ингибирующие аминокислоты». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. С. 124–125. ISBN 9780071481274.
- ^ а б в Кэрролл М.Э., Сметеллс-младший (февраль 2016 г.). «Половые различия в поведенческом расстройстве: роль в наркозависимости и новых методах лечения» . Границы в психиатрии . 6 : 175. DOI : 10,3389 / fpsyt.2015.00175 . PMC 4745113 . PMID 26903885 .
Физические упражнения
Все чаще появляются свидетельства того, что физические упражнения являются полезным лечением для предотвращения и снижения наркозависимости ... У некоторых людей упражнения имеют свои собственные положительные эффекты, и может происходить поведенческое экономическое взаимодействие, так что физические и социальные упражнения могут быть вознаграждены. заменяет положительные эффекты злоупотребления наркотиками. ... Ценность этой формы лечения наркозависимости у лабораторных животных и людей заключается в том, что упражнения, если они могут заменить полезные эффекты лекарств, могут обеспечиваться самостоятельно в течение длительного периода времени. На сегодняшний день исследования [лабораторных животных и людей] по изучению физических упражнений для лечения наркозависимости подтверждают эту гипотезу. ... Исследования на животных и людях, посвященные физическим упражнениям как лечению зависимости от стимуляторов, показывают, что это одно из самых многообещающих методов лечения на горизонте. - ^ Перес-Мана К., Кастельс X, Торренс М., Капелла Д., Фарре М. (сентябрь 2013 г.). «Эффективность психостимуляторов при злоупотреблении амфетамином или зависимости». Кокрановская база данных систематических обзоров . 9 (9): CD009695. DOI : 10.1002 / 14651858.CD009695.pub2 . PMID 23996457 .
- ^ «Амфетамины: употребление наркотиков и злоупотребление ими» . Руководство Merck, домашнее издание . Merck. Февраль 2003 Архивировано из оригинала 17 февраля 2007 года . Проверено 28 февраля 2007 года .
- ^ а б в г Shoptaw SJ, Kao U, Heinzerling K, Ling W (апрель 2009 г.). Shoptaw SJ (ред.). «Лечение отмены амфетамина» . Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD003021. DOI : 10.1002 / 14651858.CD003021.pub2 . PMC 7138250 . PMID 19370579 .
Распространенность этого синдрома отмены чрезвычайно распространена (Cantwell 1998; Gossop 1982): 87,6% из 647 лиц с амфетаминовой зависимостью сообщают о шести или более признаках отмены амфетамина, перечисленных в DSM, когда наркотик недоступен (Schuckit 1999) ... Тяжесть абстинентного синдрома выше у лиц, зависимых от амфетамина, которые старше и имеют более обширные расстройства, связанные с употреблением амфетамина (McGregor 2005). Симптомы отмены обычно проявляются в течение 24 часов после последнего приема амфетамина, при этом синдром отмены включает две общие фазы, которые могут длиться 3 недели и более. Первая фаза этого синдрома - это начальный «крах», который проходит примерно в течение недели (Gossop 1982; McGregor 2005) ...
- ^ а б Spiller HA, Hays HL, Aleguas A (июнь 2013 г.). «Передозировка препаратов для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью: клинические проявления, механизмы токсичности и лечение». Препараты ЦНС . 27 (7): 531–543. DOI : 10.1007 / s40263-013-0084-8 . PMID 23757186 . S2CID 40931380 .
Амфетамин, декстроамфетамин и метилфенидат действуют как субстраты для клеточного переносчика моноаминов, особенно переносчика дофамина (DAT) и, в меньшей степени, переносчика норадреналина (NET) и серотонина. Механизм токсичности в первую очередь связан с избыточным внеклеточным дофамином, норадреналином и серотонином.
- ^ Соавторы (2015). «Глобальная, региональная и национальная смертность от всех причин и причин смерти с разбивкой по возрасту и полу от 240 причин смерти, 1990–2013 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2013 г.» . Ланцет . 385 (9963): 117–171. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (14) 61682-2 . hdl : 11655/15525 . PMC 4340604 . PMID 25530442 .
Расстройства, связанные с употреблением амфетамина ... 3 788 (3 425–4 145)
- ^ Альбертсон TE (2011). «Амфетамины». В Olson KR, Anderson IB, Benowitz NL, Blanc PD, Kearney TE, Kim-Katz SY, Wu AH (ред.). Отравление и передозировка наркотиками (6-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. С. 77–79. ISBN 9780071668330.
- ^ Адвокат C (июль 2007 г.). «Обновленная информация о нейротоксичности амфетамина и его значении для лечения СДВГ». Журнал нарушений внимания . 11 (1): 8–16. DOI : 10.1177 / 1087054706295605 . PMID 17606768 . S2CID 7582744 .
- ^ а б в г Bowyer JF, Hanig JP (ноябрь 2014 г.). «Гипертермия, вызванная амфетамином и метамфетамином: влияние эффектов, возникающих в сосудистой сети мозга и периферических органах, на нейротоксичность переднего мозга» . Температура . 1 (3): 172–182. DOI : 10.4161 / 23328940.2014.982049 . PMC 5008711 . PMID 27626044 .
Сама по себе гипертермия не вызывает нейротоксичности амфетаминового ряда, но воздействие AMPH и METH, не вызывающее гипертермии (≥40 ° C), минимально нейротоксично. Гипертермия, вероятно, усиливает нейротоксичность AMPH и METH непосредственно за счет нарушения функции белков, ионных каналов и увеличения производства ROS. ... Гипертермия и гипертония, вызванные высокими дозами амфетаминов, являются основной причиной временных нарушений гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), приводящих к сопутствующей региональной нейродегенерации и нейровоспалению у лабораторных животных. ... В моделях на животных, которые оценивают нейротоксичность AMPH и METH, совершенно ясно, что гипертермия является одним из основных компонентов, необходимых для получения гистологических признаков дофаминового терминального повреждения и нейродегенерации в коре головного мозга, полосатом теле, таламусе и гиппокампе.
- ^ «Амфетамин» . Национальная медицинская библиотека США - сеть токсикологических данных . Банк данных по опасным веществам. Архивировано из оригинального 2 -го октября 2017 года . Проверено 2 октября 2017 года .
Прямое токсическое повреждение сосудов маловероятно из-за растворения, которое происходит до того, как лекарство попадает в мозговое кровообращение.
- ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 15: Закрепление и аддиктивные расстройства». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. п. 370. ISBN 9780071481274.
В отличие от кокаина и амфетамина, метамфетамин напрямую токсичен для дофаминовых нейронов среднего мозга.
- ^ Зульцер Д., Зекка Л. (февраль 2000 г.). «Интранейрональный синтез дофамин-хинона: обзор». Исследование нейротоксичности . 1 (3): 181–195. DOI : 10.1007 / BF03033289 . PMID 12835101 . S2CID 21892355 .
- ^ Миядзаки I, Асанума М (июнь 2008 г.). «Дофаминергический нейрон-специфический окислительный стресс, вызванный самим дофамином» (PDF) . Acta Medica Okayama . 62 (3): 141–150. DOI : 10.18926 / AMO / 30942 . PMID 18596830 .
- ^ Хофманн Ф.Г. (1983). Справочник по злоупотреблению наркотиками и алкоголем: биомедицинские аспекты (2-е изд.). Нью-Йорк, США: Издательство Оксфордского университета. п. 329 . ISBN 9780195030570.
- ^ Hasenhuetl PS, Bhat S, Freissmuth M, Sandtner W (март 2019 г.). «Функциональная селективность и частичная эффективность переносчиков моноаминов: унифицированная модель аллостерической модуляции и высвобождения субстрата, индуцированного амфетамином» . Молекулярная фармакология . 95 (3): 303–312. DOI : 10,1124 / mol.118.114793 . PMID 30567955 . S2CID 58557130 .
Хотя цикл транспорта моноаминов изучен достаточно подробно, кинетические знания о молекулярном действии синтетических аллостерических модуляторов все еще недостаточны. К счастью, каталитический цикл DAT аллостерически модулируется эндогенным лигандом (а именно, Zn 2+ ; Norregaard et al., 1998). Стоит обратиться к Zn 2+ в качестве поучительного примера, потому что его действие на каталитический цикл DAT в значительной степени расшифровано ... Связывание Zn + стабилизирует обращенную наружу конформацию DAT ... Это усиливает как прямой транспорт режим (т.е. поглощение DA; Li et al., 2015) и режим субстратного обмена (т.е. вызванное амфетамином высвобождение DA; Meinild et al., 2004; Li et al., 2015). Важно отметить, что усиливающий эффект на поглощение субстрата очевиден только тогда, когда внутренние концентрации Na + низкие ... Если внутренние концентрации Na + повышаются во время эксперимента, преобладает режим обмена субстрата и общий эффект Zn 2+ на поглощение является ингибирующим. Напротив, Zn 2+ ускоряет вызванное амфетамином высвобождение субстрата посредством DAT. ... Важно подчеркнуть, что Zn 2+, как было показано, снижает поглощение дофамина в условиях, которые способствуют внутриклеточному накоплению Na +.
Рис. 3. Функциональная селективность за счет конформационного отбора. - ^ Краузе Дж (апрель 2008 г.). «ОФЭКТ и ПЭТ транспортера дофамина при синдроме дефицита внимания / гиперактивности». Экспертный обзор нейротерапии . 8 (4): 611–625. DOI : 10.1586 / 14737175.8.4.611 . PMID 18416663 . S2CID 24589993 .
Цинк связывается во внеклеточных сайтах DAT [103], выступая в качестве ингибитора DAT. В этом контексте представляют интерес контролируемые двойные слепые исследования у детей, которые показали положительное влияние цинка [добавок] на симптомы СДВГ [105,106]. Следует отметить, что в настоящее время [добавки] цинка не интегрированы ни в один алгоритм лечения СДВГ.
- ^ а б Scholze P, Nørregaard L, Singer EA, Freissmuth M, Gether U, Sitte HH (июнь 2002 г.). «Роль ионов цинка в обратном транспорте, опосредованном переносчиками моноаминов» . Журнал биологической химии . 277 (24): 21505–21513. DOI : 10.1074 / jbc.M112265200 . PMID 11940571 . S2CID 10521850 .
Переносчик дофамина человека (hDAT) содержит эндогенный высокоаффинный сайт связывания Zn 2+ с тремя координирующими остатками на его внеклеточной поверхности (His193, His375 и Glu396). ... Хотя Zn 2+ ингибировал захват, Zn 2+ облегчал высвобождение [3H] MPP +, индуцированное амфетамином, MPP + или K + -индуцированной деполяризацией, специфически в hDAT, но не в серотонине человека и переносчике норэпинефрина (hNET). ... Неожиданно, этот отток, вызванный амфетамином, был заметно усилен, а не подавлен добавлением 10 мкМ Zn 2+ к буферу для суперфузии (рис. 2 A, пустые квадраты). ... Показанные в этом исследовании концентрации Zn 2+ , необходимые для стимуляции высвобождения дофамина (а также ингибирования поглощения), охватывают этот физиологически значимый диапазон с максимальной стимуляцией при 3–30 мкМ. ... Таким образом, когда Zn 2+ высвобождается вместе с глутаматом, он может значительно усилить отток дофамина.
- ^ Калиг KM, Lute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, Galli A (август 2006 г.). «Регулирование транспорта переносчика дофамина с помощью внутриклеточного амфетамина». Молекулярная фармакология . 70 (2): 542–548. DOI : 10,1124 / mol.106.023952 . PMID 16684900 . S2CID 10317113 .
Совместное введение Zn (2+) и AMPH последовательно снижало трафик WT-hDAT
- ^ Scassellati C, Bonvicini C, Faraone SV, Gennarelli M (октябрь 2012 г.). «Биомаркеры и синдром дефицита внимания / гиперактивности: систематический обзор и метаанализы». Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 51 (10): 1003–1019.e20. DOI : 10.1016 / j.jaac.2012.08.015 . PMID 23021477 .
Что касается добавок цинка, то в плацебо-контролируемом исследовании сообщалось, что дозы цинка до 30 мг / день были безопасными в течение как минимум 8 недель, но клинический эффект был неоднозначным, за исключением обнаружения снижения оптимальной дозы амфетамина на 37% с 30 мг цинка в день. 110
- ^ Б с д е е г ч я J к л м н Эйден ЛЭ, Вэйхэ Э (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор моноаминергической нейрональной функции мозга, взаимодействующий с наркотиками, вызывающими злоупотребление» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1216 (1): 86–98. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2010.05906.x . PMC 4183197 . PMID 21272013 .
VMAT2 является везикулярным переносчиком ЦНС не только для биогенных аминов DA, NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR) ... [Следы аминергических] нейронов в ЦНС млекопитающих можно идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения, и биосинтетический фермент декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC). ... Для высвобождения DA из синапсов AMPH требуется как действие на VMAT2 для высвобождения DA в цитоплазму, так и согласованное высвобождение DA из цитоплазмы посредством «обратного транспорта» через DAT.
- ^ а б в г Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (август 2016 г.). «Стриатальная нейротрансмиссия допамина: регуляция высвобождения и захвата» . Базальные ганглии . 6 (3): 123–148. DOI : 10.1016 / j.baga.2016.02.001 . PMC 4850498 . PMID 27141430 .
Несмотря на проблемы с определением pH синаптических везикул, градиент протонов через мембрану везикул имеет фундаментальное значение для его функции. Воздействие протонофоров на изолированные катехоламиновые везикулы снижает градиент pH и быстро перераспределяет медиатор изнутри наружу везикулы. ... Амфетамин и его производные, такие как метамфетамин, представляют собой слабые основные соединения, которые являются единственным широко используемым классом лекарств, которые, как известно, вызывают высвобождение медиатора по неэкзоцитарному механизму. В качестве субстратов как для DAT, так и для VMAT амфетамины могут попадать в цитозоль и затем секвестрироваться в везикулах, где они действуют, разрушая везикулярный градиент pH.
- ^ а б Ледонн А., Берретта Н., Даволи А., Риццо Г. Р., Бернарди Г., Меркури Н. Б. (июль 2011 г.). «Электрофизиологические эффекты следовых аминов на дофаминергических нейронах мезэнцефала» . Границы системной нейробиологии . 5 : 56. DOI : 10,3389 / fnsys.2011.00056 . PMC 3131148 . PMID 21772817 .
Недавно были выявлены три новых важных аспекта действия ТА: (а) ингибирование возбуждения из-за повышенного высвобождения дофамина; (b) снижение ингибирующих ответов, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты из-за растормаживания); и (c) прямая опосредованная рецептором TA1 активация каналов GIRK, которая вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны.
- ^ а б «ТААР1» . GenAtlas . Парижский университет. 28 января 2012 . Проверено 29 мая 2014 .
• тонически активирует внутренне выпрямляющие K (+) каналы, что снижает базальную частоту возбуждения дофаминовых (DA) нейронов вентральной тегментальной области (VTA)
- ^ а б в г д е Андерхилл С.М., Уиллер Д.С., Ли М., Уоттс С.Д., Инграм С.Л., Амара С.Г. (июль 2014 г.). «Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах» . Нейрон . 83 (2): 404–416. DOI : 10.1016 / j.neuron.2014.05.043 . PMC 4159050 . PMID 25033183 .
AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), который связан с активацией кальмодулина / CamKII (Wei et al., 2007), а также модуляцией и перемещением DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ). ... Например, AMPH увеличивает уровень внеклеточного глутамата в различных областях мозга, включая полосатое тело, VTA и NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996) , но не установлено, можно ли объяснить это изменение повышенным синаптическим высвобождением или снижением клиренса глутамата. ... DHK-чувствительный, поглощение EAAT2 не было изменено AMPH (рис. 1A). Оставшийся транспорт глутамата в этих культурах среднего мозга, вероятно, опосредуется EAAT3, и этот компонент был значительно снижен AMPH.
- ^ а б Воан Р.А., Фостер Д.Д. (сентябрь 2013 г.). «Механизмы регуляции переносчика дофамина при нормальных и болезненных состояниях» . Направления фармакологических наук . 34 (9): 489–496. DOI : 10.1016 / j.tips.2013.07.005 . PMC 3831354 . PMID 23968642 .
AMPH и METH также стимулируют отток DA, который считается ключевым элементом их аддиктивных свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81]. Эти процессы являются PKCβ– и CaMK-зависимыми [72, 82], и мыши с нокаутом PKCβ обнаруживают снижение индуцированного AMPH оттока, что коррелирует со снижением индуцированной AMPH локомоции [72].
- ^ а б Магуайр Дж. Дж., Давенпорт А. П. (2 декабря 2014 г.). « Рецептор ТА 1 » . База данных IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 8 декабря 2014 .
- ^ Боровски Б., Адхам Н., Джонс К.А., Раддац Р., Артимышин Р., Огозалек К.Л., Дуркин М.М., Лахлани П.П., Бонини Д.А., Патирана С., Бойл Н., Пу X, Коуранова Е., Лихтблау Х., Очоа Ф.Й., Бранчек Т.А., Джеральд С. (Июль 2001 г.). «Следы аминов: идентификация семейства рецепторов, связанных с G-белком млекопитающих» . Труды Национальной академии наук . 98 (16): 8966–8971. Bibcode : 2001PNAS ... 98.8966B . DOI : 10.1073 / pnas.151105198 . PMC 55357 . PMID 11459929 .
- ^ а б «Семейство везикулярных переносчиков амина SLC18» . База данных IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 13 ноября 2015 года .
- ^ а б в г «Семейство 1 носителей растворенного вещества SLC1A1 (нейрональный / эпителиальный транспортер глутамата с высоким сродством, система Xag), член 1 [Homo sapiens (человек)]» . NCBI Gene . Национальная медицинская библиотека США - Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 11 ноября 2014 года .
Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах. ... интернализация EAAT3, вызванная амфетамином, увеличивает глутаматергическую передачу сигналов и, таким образом, способствует влиянию амфетамина на нейротрансмиссию.
- ^ Чжу Х. Дж., Аппель Д. И., Грюндеманн Д., Марковиц Дж. С. (июль 2010 г.). «Взаимодействие переносчика органических катионов 3 (SLC22A3) и амфетамина» . Журнал нейрохимии . 114 (1): 142–149. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2010.06738.x . PMC 3775896 . PMID 20402963 .
- ^ Риттинг Э., Аудус К.Л. (январь 2005 г.). «Новый органический переносчик катионов 2-опосредованный захват карнитина клетками плацентарной хориокарциномы (BeWo)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 312 (1): 192–198. DOI : 10,1124 / jpet.104.072363 . PMID 15316089 . S2CID 31465243 .
- ^ Иназу М., Такеда Х., Мацумия Т. (август 2003 г.). «[Роль глиальных переносчиков моноаминов в центральной нервной системе]». Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi (на японском языке). 23 (4): 171–178. PMID 13677912 .
- ^ а б в Висентич А., Джонс, округ Колумбия (февраль 2007 г.). «Система CART (транскрипция, регулируемая кокаином и амфетамином) при аппетите и наркомании». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (2): 499–506. DOI : 10,1124 / jpet.105.091512 . PMID 16840648 . S2CID 14212763 .
Физиологическое значение CART было дополнительно подтверждено в многочисленных исследованиях на людях, демонстрирующих роль CART как в кормлении, так и в зависимости от психостимуляторов. ... Исследования колокализации также подтверждают роль CART в действии психостимуляторов. ... Транскрипты рецепторов CART и DA колокализуются (Beaudry et al., 2004). Во-вторых, дофаминергические нервные окончания в синапсе NAc на нейронах, содержащих CART (Koylu et al., 1999), тем самым обеспечивая близость, необходимую для передачи сигналов нейротрансмиттера. Эти исследования предполагают, что DA играет роль в регуляции экспрессии гена CART, возможно, посредством активации CREB.
- ^ Чжан М., Хань Л., Сюй Ю. (июнь 2012 г.). «Роли регулируемых кокаином и амфетамином транскриптов в центральной нервной системе». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 39 (6): 586–592. DOI : 10.1111 / j.1440-1681.2011.05642.x . PMID 22077697 . S2CID 25134612 .
Недавно было продемонстрировано, что CART как нейротрофический пептид обладает церебропротектором против очагового ишемического инсульта и ингибирует нейротоксичность β-амилоидного белка, что акцентирует внимание на роли CART в центральной нервной системе (ЦНС) и неврологических заболеваниях. ... Литература указывает на то, что существует множество факторов, таких как регуляция иммунологической системы и защита от энергетического сбоя, которые могут быть задействованы в церебропротекции, обеспечиваемой CART.
- ^ а б Rogge G, Jones D, Hubert GW, Lin Y, Kuhar MJ (октябрь 2008 г.). «Пептиды CART: регуляторы массы тела, вознаграждения и других функций» . Обзоры природы Неврология . 9 (10): 747–758. DOI : 10.1038 / nrn2493 . PMC 4418456 . PMID 18802445 .
Несколько исследований клеточной передачи сигналов, индуцированной CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином) пептидом, продемонстрировали, что пептиды CART активируют по крайней мере три сигнальных механизма. Во-первых, CART 55–102 заблокировал потенциал-управляемые каналы Ca2 + L-типа ...
- ^ Лин Й, Холл РА, Кухар MJ (октябрь 2011 г.). «CART-пептидная стимуляция передачи сигналов, опосредованной G-белком, в дифференцированных клетках PC12: идентификация PACAP 6–38 как антагониста рецептора CART» . Нейропептиды . 45 (5): 351–358. DOI : 10.1016 / j.npep.2011.07.006 . PMC 3170513 . PMID 21855138 .
- ^ «Моноаминоксидаза (Homo sapiens)» . BRENDA . Technische Universität Braunschweig. 1 января 2014 . Дата обращения 4 мая 2014 .
- ^ а б в «Мишени». Амфетамин . T3DB . Университет Альберты . Проверено 24 февраля 2015 года .
- ^ а б Толл Л., Берзетей-Гурске И.П., Полгар В.Е., Брандт С.Р., Адапа И.Д., Родригес Л., Шварц Р.В., Хаггарт Д., О'Брайен А., Уайт А., Кеннеди Дж. М., Краймер К., Фаррингтон Л., Ау Дж. С. (март 1998 г.). «Стандартные связывающие и функциональные анализы, относящиеся к тестированию отдела разработки лекарств для потенциальных лекарств для лечения кокаина и опиатных наркотиков». Монография исследований NIDA . 178 : 440–466. PMID 9686407 .
- ^ а б Finnema SJ, Scheinin M, Shahid M, Lehto J, Borroni E, Bang-Andersen B, Sallinen J, Wong E, Farde L, Halldin C, Grimwood S (ноябрь 2015 г.). «Применение межвидовой ПЭТ-визуализации для оценки высвобождения нейромедиаторов в головном мозге» . Психофармакология . 232 (21–22): 4129–4157. DOI : 10.1007 / s00213-015-3938-6 . PMC 4600473 . PMID 25921033 .
Совсем недавно Коласанти и его коллеги сообщили, что фармакологически индуцированное повышение высвобождения эндогенных опиоидов снижает связывание [ 11 C] карфентанила в нескольких областях человеческого мозга, включая базальные ганглии, лобную кору и таламус (Colasanti et al. 2012). Пероральное введение d-амфетамина, 0,5 мг / кг, за 3 часа до инъекции [ 11 C] карфентанила, снизило значения BPND на 2–10%. Результаты были подтверждены в другой группе испытуемых (Mick et al., 2014). Однако Гутерстам и его коллеги не наблюдали изменений в связывании [ 11 C] карфентанила при внутривенном введении d-амфетамина в дозе 0,3 мг / кг непосредственно перед инъекцией [ 11 C] карфентанила (Guterstam et al. 2013). Было высказано предположение, что это несоответствие может быть связано с замедленным увеличением внеклеточных концентраций опиоидных пептидов после вызванного амфетамином высвобождения моноаминов (Colasanti et al. 2012; Mick et al. 2014).
- ^ а б Лосет Г.Е., Эллингсен Д.М., Лекнес С. (декабрь 2014 г.). «Зависимая от состояния μ-опиоидная модуляция социальной мотивации» . Границы поведенческой нейробиологии . 8 : 430. DOI : 10,3389 / fnbeh.2014.00430 . PMC 4264475 . PMID 25565999 .
О похожих паттернах активации MOR сообщалось во время положительного настроения, вызванного забавным видеоклипом (Koepp et al., 2009), и после введения амфетамина людям (Colasanti et al., 2012).
- ^ а б Colasanti A, Searle GE, Long CJ, Hill SP, Reiley RR, Quelch D, Erritzoe D, Tziortzi AC, Reed LJ, Lingford-Hughes AR, Waldman AD, Schruers KR, Matthews PM, Gunn RN, Nutt DJ, Rabiner EA ( Сентябрь 2012 г.). «Высвобождение эндогенных опиоидов в системе вознаграждения человеческого мозга, вызванное острым введением амфетамина». Биологическая психиатрия . 72 (5): 371–377. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2012.01.027 . PMID 22386378 . S2CID 18555036 .
- ^ а б в Гунн Л.М. (2013). «Эффекты амфетаминов у людей» . Наркомания II: амфетамин, психотоген и зависимость от марихуаны . Берлин, Германия; Гейдельберг, Германия: Springer. С. 247–260. ISBN 9783642667091. Проверено 4 декабря 2015 года .
- ^ а б в Освальд Л.М., Вонг Д.Ф., МакКол М., Чжоу Ю., Кувабара Х., Чой Л., Бразич Дж., Ванд Г.С. (апрель 2005 г.). «Взаимосвязь между высвобождением дофамина в вентральном полосатом теле, секрецией кортизола и субъективными реакциями на амфетамин» . Нейропсихофармакология . 30 (4): 821–832. DOI : 10.1038 / sj.npp.1300667 . PMID 15702139 . S2CID 12302237 .
Результаты нескольких предыдущих исследований показали, что уровни глюкокортикоидов и АКТГ в плазме повышаются при однократном введении AMPH как у грызунов, так и у людей.
- ^ Б с д е е г ч я J Анджели А., Вайано Ф., Мари Ф., Бертол Э., Супуран К. Т. (декабрь 2017 г.). «Психоактивные вещества, принадлежащие к классу амфетаминов, сильно активируют изоформы карбоангидразы мозга VA, VB, VII и XII» . Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 32 (1): 1253–1259. DOI : 10.1080 / 14756366.2017.1375485 . PMC 6009978 . PMID 28936885 .
Здесь мы сообщаем о первом таком исследовании, показывающем, что амфетамин, метамфетамин, фентермин, мефентермин и хлорфентерамин, мощно активируют несколько изоформ CA, некоторые из которых очень распространены в головном мозге, где они играют важные функции, связанные с познанием и памятью, в том числе другие26,27. ... Мы исследовали психотропные амины на основе фенетиламинового каркаса, такие как амфетамин 5, метамфетамин 6, фентермин 7, мефентермин 8 и структурно разнообразный хлорфентерамин 9, на предмет их активирующего действия на 11 изоформ CA человеческого происхождения ... hCA I и II, секретируемый hCA VI, а также цитозольный hCA XIII и мембраносвязанный hCA IX и XIV были слабо активированы этими аминами, тогда как внеклеточный hCA IV, митохондриальные ферменты hCA VA / VB, цитозольный hCA VII , и трансмембранная изоформа hCA XII были сильно активированы. Некоторые из этих ферментов (hCA VII, VA, VB, XII) в изобилии присутствуют в мозге, что повышает вероятность того, что некоторые когнитивные эффекты таких психоактивных веществ могут быть связаны с активацией этих ферментов. ... CAA начали рассматривать только недавно для возможного фармакологического применения в терапии памяти / когнитивной терапии27. Эта работа может пролить свет на сложную взаимосвязь между активацией КА этим типом соединений и множеством фармакологических эффектов, которые они могут вызвать.
Таблица 1: Активация СА изоформ hCA I, II, IV, VII и XIII [5: амфетамин]
Таблица 2: Активация СА изоформ hCA VA, VB, VI, IX, XII и XIV [5: амфетамин] - ^ а б Левин А.Х., Миллер GM, Гилмор Б. (декабрь 2011 г.). «Рецептор 1, связанный со следами аминов, представляет собой стереоселективный сайт связывания для соединений класса амфетаминов» . Биоорганическая и медицинская химия . 19 (23): 7044–7048. DOI : 10.1016 / j.bmc.2011.10.007 . PMC 3236098 . PMID 22037049 .
- ^ а б Магуайр Дж. Дж., Паркер В. А., Фурд С. М., Боннер Т. И., Нойбиг Р. Р., Давенпорт А. П. (март 2009 г.). «Международный союз фармакологии. LXXII. Рекомендации по номенклатуре следовых аминовых рецепторов» . Фармакологические обзоры . 61 (1): 1–8. DOI : 10,1124 / pr.109.001107 . PMC 2830119 . PMID 19325074 .
- ^ Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Bradaia A, Сотникова Т.Д., Mory R, Durkin S, Zbinden KG, Norcross R, Meyer CA, Metzler V, Chaboz S, Ozmen L, Trube G, Pouzet B, Bettler B, Caron MG , Wettstein JG, Hoener MC (май 2011 г.). «Активация TAAR1 модулирует моноаминергическую нейротрансмиссию, предотвращая гипердофаминергическую и гипоглутаматергическую активность» . Труды Национальной академии наук . 108 (20): 8485–8490. DOI : 10.1073 / pnas.1103029108 . PMC 3101002 . PMID 21525407 .
- ^ а б «Амфетамин: биологическая активность» . Руководство по фармакологии IUPHAR / BPS . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 31 декабря 2019 года .
- ^ а б Боздаг М., Альтамими А.А., Вулло Д., Супуран С.Т., Карта F (2019). «Современное состояние модуляторов карбоангидразы для биомедицинских целей». Современная лекарственная химия . 26 (15): 2558–2573. DOI : 10.2174 / 0929867325666180622120625 . PMID 29932025 .
ИНГИБИТОРЫ УГЛЕРОДНОЙ АНГИДРАЗЫ (CAI). Проектирование и разработка CAI представляют собой наиболее плодотворную область в области исследований CA. С момента внедрения CAI в клиническую практику в 40 'они по-прежнему являются препаратами первого выбора для лечения отеков [9], высотной болезни [9], глаукомы [7] и эпилепсии [31]. ... АКТИВАТОРЫ УГЛЕРОДНЫХ АНГИДРАЗ (CAA) ... Появляющийся класс CAA недавно приобрел привлекательность, поскольку на животных моделях было доказано, что усиление кинетических свойств hCA, экспрессируемых в ЦНС, полезно для лечения как когнитивных функций, так и памяти. обесценения. Таким образом, CAA обладают огромным потенциалом в медицинской химии для лечения симптомов, связанных со старением, травмой или разрушением тканей ЦНС.
- ^ а б в г д е «Выванселисдексамфетамин димезилат в капсулах. Выванселисдексамфетамин димезилат в таблетках, жевательные» . DailyMed . Шире США Inc. 30 октября 2019 . Проверено 22 декабря 2019 .
- ^ «Составное резюме» . п-Гидроксиамфетамин . База данных PubChem Compound . Национальная медицинская библиотека США - Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 15 октября 2013 года .
- ^ «Составное резюме» . п-Гидроксиноэфедрин . База данных PubChem Compound . Национальная медицинская библиотека США - Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 15 октября 2013 года .
- ^ «Составное резюме» . Фенилпропаноламин . База данных PubChem Compound . Национальная медицинская библиотека США - Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 15 октября 2013 года .
- ^ «Фармакология и биохимия» . Амфетамин . База данных Pubchem Compound . Национальная медицинская библиотека США - Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 12 октября 2013 года .
- ^ а б в Sjoerdsma A, von Studnitz W (апрель 1963 г.). «Активность дофамин-бета-оксидазы у человека с использованием гидроксиамфетамина в качестве субстрата» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 20 : 278–284. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1963.tb01467.x . PMC 1703637 . PMID 13977820 .
Гидроксиамфетамин вводили перорально пяти людям ... Поскольку превращение гидроксиамфетамина в гидроксинорефедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предлагается простой метод измерения активности этого фермента и действия его ингибиторов у человека. . ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту свидетельствует о том, что в тканях организма происходит гидроксилирование. ... большая часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в тканях, не относящихся к надпочечникам. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным в том, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин.
- ^ а б Badenhorst CP, van der Sluis R, Erasmus E, van Dijk AA (сентябрь 2013 г.). «Конъюгация глицина: важность в метаболизме, роль глицин-N-ацилтрансферазы и факторы, влияющие на индивидуальные различия». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарств . 9 (9): 1139–1153. DOI : 10.1517 / 17425255.2013.796929 . PMID 23650932 .
Рисунок 1. Конъюгация бензойной кислоты глицином. Путь конъюгации глицина состоит из двух этапов. Первый бензоат связывается с CoASH с образованием высокоэнергетического тиоэфира бензоил-CoA. Эта реакция катализируется кислотами HXM-A и HXM-B со средней длиной цепи: лигазами CoA и требует энергии в виде АТФ. ... Бензоил-КоА затем конъюгируется с глицином с помощью GLYAT с образованием гиппуровой кислоты, высвобождая CoASH. В дополнение к факторам, перечисленным в рамках, уровни АТФ, CoASH и глицина могут влиять на общую скорость пути конъюгации глицина.
- ^ Хорвиц Д., Александр Р. В., Ловенберг В., Кейзер HR (май 1973 г.). «Человеческая сыворотка дофамин-β-гидроксилазы. Связь с гипертонией и симпатической активностью». Циркуляционные исследования . 32 (5): 594–599. DOI : 10.1161 / 01.RES.32.5.594 . PMID 4713201 .
Биологическое значение различных уровней сывороточной активности DβH изучали двумя способами. Во-первых, способность in vivo к β-гидроксилированию синтетического субстрата гидроксиамфетамина сравнивалась у двух субъектов с низкой активностью DβH в сыворотке и двух субъектов со средней активностью. ... В одном исследовании гидроксиамфетамин (паредрин), синтетический субстрат для DβH, вводили субъектам с низким или средним уровнем активности DβH в сыворотке. Процент препарата, гидроксилированного до гидроксиноэфедрина, был сопоставим у всех субъектов (6,5–9,62) (таблица 3).
- ^ Фримен Дж. Дж., Салсер Ф (декабрь 1974 г.). «Образование п-гидроксиноэфедрина в головном мозге после внутрижелудочкового введения п-гидроксиамфетамина». Нейрофармакология . 13 (12): 1187–1190. DOI : 10.1016 / 0028-3908 (74) 90069-0 . PMID 4457764 .
У видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является основным метаболическим путем, п- гидроксиамфетамин (POH) и п- гидроксиноэфедрин (PHN) могут вносить вклад в фармакологический профиль исходного лекарственного средства. ... Местоположение реакций п- гидроксилирования и бета-гидроксилирования важно для видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является преобладающим путем метаболизма. После системного введения крысам амфетамина ПОГ было обнаружено в моче и плазме.
Наблюдаемое отсутствие значительного накопления PHN в головном мозге после внутрижелудочкового введения (+) - амфетамина и образования значительных количеств PHN из (+) - POH в ткани мозга in vivo подтверждает мнение о том, что ароматическое гидроксилирование амфетамина происходит после его системное введение происходит преимущественно на периферии, и этот POH затем транспортируется через гематоэнцефалический барьер, поглощается норадренергическими нейронами в головном мозге, где (+) - POH превращается в везикулах хранения с помощью дофамин-β-гидроксилазы в PHN. - ^ Мацуда Л.А., Хэнсон Г.Р., Гибб Дж.В. (декабрь 1989 г.). «Нейрохимические эффекты метаболитов амфетамина на центральную дофаминергическую и серотонинергическую системы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 251 (3): 901–908. PMID 2600821 .
Метаболизм p -OHA в p -OHNor хорошо документирован, и допамин-β-гидроксилаза, присутствующая в норадренергических нейронах, может легко преобразовывать p -OHA в p -OHor после внутрижелудочкового введения.
- ^ а б в г д е ElRakaiby M, Dutilh BE, Rizkallah MR, Boleij A, Cole JN, Aziz RK (июль 2014 г.). «Фармакомикробиомика: влияние изменений микробиома человека на системную фармакологию и персонализированную терапию» . Омикс . 18 (7): 402–414. DOI : 10.1089 / omi.2014.0018 . PMC 4086029 . PMID 24785449 .
Сотни триллионов микробов и вирусов, обитающих в каждом человеческом теле, которых больше, чем человеческие клетки, и вносят, по крайней мере, в 100 раз больше генов, чем те, которые закодированы в геноме человека (Ley et al., 2006), предлагают огромный вспомогательный пул для генетических вариация, которая была недооценена и в значительной степени неизучена (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012). ... Между тем, уже давно существует огромное количество литературы о биотрансформации ксенобиотиков, особенно кишечными бактериями (обзор в Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser and Turnbaugh). , 2013). Эта ценная информация в основном касается метаболизма лекарств неизвестными микробами, связанными с человеком; однако задокументировано лишь несколько случаев межличностных вариаций микробиома [например, дигоксин (Mathan et al., 1989) и ацетаминофен (Clayton et al., 2009)].
- ^ а б в Чо И, Блазер MJ (март 2012 г.). «Микробиом человека: на стыке здоровья и болезни» . Природа Обзоры Генетики . 13 (4): 260–270. DOI : 10.1038 / nrg3182 . PMC 3418802 . PMID 22411464 .
Состав микробиома варьируется в зависимости от анатомического участка (рис. 1). Первичной детерминантой состава сообщества является анатомическое местоположение: межличностная вариабельность значительна 23,24 и выше, чем временная вариабельность, наблюдаемая в большинстве мест у одного человека 25 . ... Как микробиом влияет на фармакологию лекарств? Можем ли мы «создать микротип» для улучшения фармакокинетики и / или снижения токсичности? Можем ли мы манипулировать микробиомом для улучшения фармакокинетической стабильности?
- ^ Хаттер Т., Гимберт С., Бушар Ф., Лапойнт Ф.Дж. (2015). «Быть человеком - это внутреннее чувство» . Микробиом . 3 : 9. дои : 10,1186 / s40168-015-0076-7 . PMC 4359430 . PMID 25774294 .
Некоторые метагеномные исследования показали, что менее 10% клеток, составляющих наши тела, являются клетками Homo sapiens. Остальные 90% - это бактериальные клетки. Описание этого так называемого микробиома человека представляет большой интерес и важность по нескольким причинам. Во-первых, это помогает нам заново определить, что такое биологический человек. Мы предполагаем, что человеческую особь сейчас лучше всего описать как супер-индивидуум, в котором сосуществует большое количество различных видов (включая Homo sapiens).
- ^ а б в г Кумар К., Дхоке Г.В., Шарма А.К., Джайсвал С.К., Шарма В.К. (январь 2019 г.). «Механистическое выяснение метаболизма амфетамина с помощью тираминоксидазы из микробиоты кишечника человека с использованием моделирования молекулярной динамики». Журнал клеточной биохимии . 120 (7): 11206–11215. DOI : 10.1002 / jcb.28396 . PMID 30701587 . S2CID 73413138 .
В частности, в случае кишечника человека, в котором обитает большое разнообразие видов бактерий, различия в микробном составе могут значительно изменить метаболическую активность в просвете кишечника. 4 Различная метаболическая активность из-за различий в видах кишечных микробов недавно была связана с различными метаболическими нарушениями и заболеваниями. 5–12 В дополнение к влиянию разнообразия кишечных микробов или дисбактериоза на различные заболевания человека, появляется все больше доказательств того, что кишечные микробы могут влиять на биодоступность и эффективность различных перорально вводимых молекул лекарств посредством беспорядочного ферментативного метаболизма. 13,14 ... Настоящее исследование атомистических деталей связывания амфетамина и сродства связывания с тираминоксидазой наряду со сравнением с двумя природными субстратами этого фермента, а именно тирамином и фенилаланином, предоставляет убедительные доказательства беспорядочного метаболизма амфетамина посредством фермент тираминоксидаза E. coli. Полученные результаты будут иметь решающее значение при разработке суррогатной молекулы амфетамина, которая может помочь либо в повышении эффективности и биодоступности амфетаминового препарата посредством конкурентного ингибирования, либо в изменении конструкции препарата для улучшения фармакологических эффектов. Это исследование также будет иметь полезные клинические последствия в снижении микробиоты кишечника, вызванной вариабельностью ответа на лекарства среди разных групп населения.
- ^ а б Хан MZ, Nawaz W (октябрь 2016 г.). «Новые роли человеческих следовых аминов и человеческих следовых амино-ассоциированных рецепторов (hTAAR) в центральной нервной системе». Биомедицина и фармакотерапия . 83 : 439–449. DOI : 10.1016 / j.biopha.2016.07.002 . PMID 27424325 .
- ^ а б в г д Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Направления фармакологических наук . 26 (5): 274–281. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 .
- ^ «Определение того, что таблетки и капсулы Delcobese (амфетамина адипат, сульфат амфетамина, адипат декстроамфетамина, сульфат декстроамфетамина) не были изъяты из продажи по причинам безопасности или эффективности» . Федеральный регистр . 10 ноября 2003 . Дата обращения 3 января 2020 .
- ^ «Амфетамина гидрохлорид» . База данных Pubchem Compound . Национальная медицинская библиотека США - Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 8 ноября 2013 года .
- ^ «Фосфат амфетамина» . База данных Pubchem Compound . Национальная медицинская библиотека США - Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 8 ноября 2013 года .
- ^ Каваллито, Джон (23 августа 1960). «Амфетамин Таннат. Заявка на патент № 2,950,309» (PDF) . Патентное ведомство США .
- ^ Брюсси Дж., Янсен А.С. (май 1983 г.). «Высокостереоселективный синтез s (-) - [1,1'-бинафталин] -2,2'-диола». Буквы тетраэдра . 24 (31): 3261–3262. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 88151-4 .
- ^ а б Schep LJ, Slaughter RJ, Beasley DM (август 2010 г.). «Клиническая токсикология метамфетамина». Клиническая токсикология . 48 (7): 675–694. DOI : 10.3109 / 15563650.2010.516752 . ISSN 1556-3650 . PMID 20849327 . S2CID 42588722 .
- ^ Lillsunde P, Korte T (март 1991 г.). «Определение кольцевых и N- замещенных амфетаминов как производных гептафторбутирила». Международная криминалистическая экспертиза . 49 (2): 205–213. DOI : 10.1016 / 0379-0738 (91) 90081-S . PMID 1855720 .
- ^ а б в г «Исторический обзор метамфетамина» . Департамент здравоохранения Вермонта . Правительство Вермонта. Архивировано из оригинала на 5 октября 2012 года . Проверено 29 января 2012 года .
- ^ а б в Аллен А., Эли Р. (апрель 2009 г.). «Обзор: синтетические методы получения амфетамина» (PDF) . Место преступления . Северо-западная ассоциация судебных экспертов. 37 (2): 15–25 . Проверено 6 декабря 2014 .
- ^ а б в Аллен А., Кантрелл Т.С. (август 1989 г.). "Синтетические сокращения в подпольных лабораториях амфетамина и метамфетамина: обзор". Международная криминалистическая экспертиза . 42 (3): 183–199. DOI : 10.1016 / 0379-0738 (89) 90086-8 .
- ^ а б в г «Рекомендуемые методы идентификации и анализа амфетамина, метамфетамина и их замещенных по кольцу аналогов в изъятых материалах» (PDF) . Управление ООН по наркотикам и преступности . Организация Объединенных Наций. 2006. С. 9–12 . Проверено 14 октября 2013 года .
- ^ Поллард CB, Молодой округ Колумбия (май 1951). «Механизм реакции Лейкарта». Журнал органической химии . 16 (5): 661–672. DOI : 10.1021 / jo01145a001 .
- ^ Патент США 2276508 , Nabenhauer FP, «Метод разделения оптический активный альфа-метилфенэтиламин», опубликованное 17 марта 1942, присвоенное Smith Kline французского
- ^ а б Грей DL (2007). «Утвержденные методы лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью: амфетамин (Adderall), метилфенидат (риталин) и атомоксетин (Straterra)» . В Johnson DS, Li JJ (ред.). Искусство синтеза наркотиков . Нью-Йорк, США: Wiley-Interscience. п. 247. ISBN. 9780471752158.
- ^ Патрик TM, Макби ET, Хасс HB (июнь 1946 г.). «Синтез арилпропиламинов из аллилхлорида». Журнал Американского химического общества . 68 (6): 1009–1011. DOI : 10.1021 / ja01210a032 . PMID 20985610 .
- ^ Риттер Дж. Дж., Калиш Дж. (Декабрь 1948 г.). «Новая реакция нитрилов; синтез т-карбинаминов». Журнал Американского химического общества . 70 (12): 4048–4050. DOI : 10.1021 / ja01192a023 . PMID 18105933 .
- ^ Кримен Л.И., Cota DJ (март 2011). «Реакция Риттера». Органические реакции . 17 . п. 216. DOI : 10.1002 / 0471264180.or017.03 . ISBN 9780471264187.
- ^ Патент США 2413493 , Bitler РГ, Flisik переменного ток, Леонард Н, «Синтез - изомер-бензил свободного метил ацетоуксусный метиловый эфир», опубликованный 31 декабря 1946, присвоен Kay Fries Chemicals Inc.
- ^ Коллинз М., Салоурос Х, Коули А.Т., Робертсон Дж., Хигни А.С., Аренас-Керальт А (июнь 2010 г.). « Соотношения изотопов δ 13 C и δ 2 H в амфетамине, синтезированном из бензальдегида и нитроэтана». Быстрые коммуникации в масс-спектрометрии . 24 (11): 1653–1658. DOI : 10.1002 / rcm.4563 . PMID 20486262 .
- ^ Kraemer T, Maurer HH (август 1998 г.). «Определение амфетамина, метамфетамина и дизайнерских наркотиков или медикаментов на основе амфетамина в крови и моче». Журнал хроматографии B . 713 (1): 163–187. DOI : 10.1016 / S0378-4347 (97) 00515-X . PMID 9700558 .
- ^ Кремер Т., Пол Л.Д. (август 2007 г.). «Биоаналитические процедуры для определения злоупотребления наркотиками в крови». Аналитическая и биоаналитическая химия . 388 (7): 1415–1435. DOI : 10.1007 / s00216-007-1271-6 . PMID 17468860 . S2CID 32917584 .
- ^ Гольдбергер Б.А., Кон EJ (июль 1994 г.). «Подтверждающие испытания на наркотики на рабочем месте методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии». Журнал хроматографии A . 674 (1–2): 73–86. DOI : 10.1016 / 0021-9673 (94) 85218-9 . PMID 8075776 .
- ^ а б «Клинические испытания лекарств в первичной медико-санитарной помощи» (PDF) . Колорадский университет в Денвере . Серия публикаций технической помощи 32. Министерство здравоохранения и социальных служб США - Управление служб психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами. 2012. с. 55. Архивировано 14 мая 2018 года (PDF) . Проверено 31 октября 2013 года .
Однократная доза амфетамина или метамфетамина может быть обнаружена в моче примерно в течение 24 часов, в зависимости от pH мочи и индивидуальных различий в метаболизме. У людей, которые употребляют постоянно и в высоких дозах, могут оставаться положительные результаты анализа мочи в течение 2–4 дней после последнего употребления (SAMHSA, 2010b).
- ^ а б в г д Пол Б.Д., Джемионек Дж., Лессер Д., Джейкобс А., Сирлз Д.А. (сентябрь 2004 г.). «Энантиомерное разделение и количественное определение (±) -амфетамина, (±) -метамфетамина, (±) -MDA, (±) -MDMA и (±) -MDEA в образцах мочи с помощью GC-EI-MS после дериватизации с ( R ) - (-) - или ( S ) - (+) - α-метокси-α- (трифторметил) фенилацетилхлорид (MTPA) » . Журнал аналитической токсикологии . 28 (6): 449–455. DOI : 10.1093 / JAT / 28.6.449 . PMID 15516295 .
- ^ «Часть 341 - лекарства от простуды, кашля, аллергии, бронхолитики и противоастматические средства, отпускаемые без рецепта людьми» . Свод федеральных нормативных актов, раздел 21: подраздел D - Лекарственные препараты для человека . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 1 апреля 2019 года. Архивировано 25 декабря 2019 года . Проверено 24 декабря 2019 года .
Назальные деконгестанты для местного применения - (i) Для продуктов, содержащих левметамфетамин, идентифицированный в 341.20 (b) (1), при использовании в лекарственной форме для ингаляции. Продукт доставляет на каждые 800 миллилитров воздуха от 0,04 до 0,150 миллиграмма левметамфетамина.
- ^ «Идентификация» . Левометамфетамин . База данных Pubchem Compound . Национальная медицинская библиотека США - Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 2 января 2014 года .
- ^ а б Verstraete AG, Heyden FV (август 2005 г.). «Сравнение чувствительности и специфичности шести иммуноанализов для обнаружения амфетаминов в моче» . Журнал аналитической токсикологии . 29 (5): 359–364. DOI : 10.1093 / JAT / 29.5.359 . PMID 16105261 .
- ^ Baselt RC (2011). Удаление токсичных лекарств и химических веществ в человеке (9-е изд.). Сил-Бич, США: биомедицинские публикации. С. 85–88. ISBN 9780962652387.
- ^ а б Musshoff F (февраль 2000 г.). «Незаконное или законное использование? Соединения-прекурсоры амфетамина и метамфетамина». Обзоры метаболизма лекарств . 32 (1): 15–44. DOI : 10,1081 / DMR-100100562 . PMID 10711406 . S2CID 20012024 .
- ^ а б Коди Дж. Т. (май 2002 г.). «Препараты-прекурсоры как источник метамфетамина и / или амфетамина положительные результаты тестирования на наркотики». Журнал профессиональной и экологической медицины . 44 (5): 435–450. DOI : 10.1097 / 00043764-200205000-00012 . PMID 12024689 . S2CID 44614179 .
- ^ «Годовая распространенность употребления наркотиков по регионам и в мире, 2016 г.» . Всемирный доклад о наркотиках 2018 . Управление ООН по наркотикам и преступности. 2018 . Проверено 7 июля 2018 .
- ^ Rassool GH (2009). Злоупотребление алкоголем и наркотиками: Справочник для студентов и медицинских работников . Лондон, Англия: Рутледж. п. 113. ISBN 9780203871171.
- ^ а б Зульцер Д., Сондерс М.С., Поульсен Н.В., Галли А. (апрель 2005 г.). «Механизмы высвобождения нейромедиаторов амфетаминами: обзор». Прогресс нейробиологии . 75 (6): 406–433. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2005.04.003 . PMID 15955613 . S2CID 2359509 .
- ^ Расмуссен Н. (август 2011 г.). «Медицинская наука и военные: использование союзниками амфетамина во время Второй мировой войны». Журнал междисциплинарной истории . 42 (2): 205–233. DOI : 10.1162 / JINH_a_00212 . PMID 22073434 . S2CID 34332132 .
- ^ Defalque RJ, Райт AJ (апрель 2011 г.). «Метамфетамин для гитлеровской Германии: 1937-1945». Вестник истории анестезии . 29 (2): 21-24, 32. DOI : 10.1016 / s1522-8649 (11) 50016-2 . PMID 22849208 .
- ^ «Закон о контролируемых веществах» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 11 июня 2009 года Архивировано из оригинала 2 -го марта 2017 года . Проверено 4 ноября 2013 года .
- ^ «Таблицы контролируемых веществ» . Отдел управления переадресацией DEA . Проверено 25 декабря 2019 .
- ^ Генис А. "Сорок лет в дороге 1957–1997" . wordsareimportant.com . ДХАРМА била. Архивировано из оригинального 14 февраля 2008 года . Проверено 18 марта 2008 года .
- ^ Уилсон А (2008). «Смешивание лекарств: непреднамеренное последствие контроля амфетамина на Северной сцене души» (PDF) . Интернет-журнал криминологии . Архивировано из оригинального (PDF) 13 июля 2011 года . Проверено 25 мая 2013 года .
- ^ Hill J (4 июня 2004 г.). «Пол Эрдос, математический гений, человек (в таком порядке)» (PDF) . Проверено 2 ноября 2013 года .
- ^ а б в Мохан Дж, изд. (Июнь 2014 г.). «Всемирный доклад о наркотиках 2014» (PDF) . Управление ООН по наркотикам и преступности . п. 3 . Проверено 18 августа 2014 .
- ^ «Статистический бюллетень 2018 - распространенность употребления наркотиков» . Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании . Проверено 5 февраля 2019 .
- ^ а б Европейский отчет о наркотиках 2014: тенденции и разработки (PDF) (Отчет). Лиссабон, Португалия: Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании. Май 2014. С. 13, 24.. Дои : 10,2810 / 32306 . ISSN 2314-9086 . Проверено 18 августа 2014 .
1,2 миллиона или 0,9% молодых людей (15–34 лет) употребляли амфетамины в прошлом году.
- ^ Управление ООН по наркотикам и преступности (2007 г.). Предотвращение употребления стимуляторов амфетаминового ряда среди молодежи: Руководство по политике и программированию (PDF) . Нью-Йорк, США: Организация Объединенных Наций. ISBN 9789211482232. Проверено 11 ноября 2013 года .
- ^ «Список психотропных веществ, находящихся под международным контролем» (PDF) . Международный комитет по контролю над наркотиками . Организация Объединенных Наций. Август 2003. Архивировано из оригинального (PDF) 5 декабря 2005 года . Источник +19 ноября 2005 .
- ^ «Импорт или ввоз в Японию лекарств для личного пользования» . Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии . 1 апреля 2004 . Проверено 3 ноября 2013 года .
- ^ «Закон о контролируемых наркотиках и веществах» . Веб-сайт канадских законов о правосудии . Правительство Канады. Архивировано из оригинального 22 ноября 2013 года . Проверено 11 ноября 2013 года .
- ^ «Opiumwet» . Правительство Нидерландов . Проверено 3 апреля 2015 года .
- ^ «График 8» . Стандарт ядов . Министерство здравоохранения Австралии. Октябрь 2015 . Проверено 15 декабря 2015 года .
- ^ «Таблица контролируемых наркотических средств в соответствии с Законом Таиланда о наркотиках» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Таиланда . 22 мая 2013 г. Архивировано из оригинального (PDF) 8 марта 2014 года . Проверено 11 ноября 2013 года .
- ^ «Препараты классов А, В и С» . Министерство внутренних дел, правительство Соединенного Королевства . Архивировано из оригинала 4 августа 2007 года . Проверено 23 июля 2007 года .
- ^ а б «Адзенис XR-ODT - таблетка амфетамина, распадающаяся при пероральном введении» . DailyMed . Neos Therapeutics, Inc. 9 февраля 2018 . Проверено 22 декабря 2019 .
ADZENYS XR-ODT (таблетка для перорального введения с пролонгированным высвобождением амфетамина) содержит d- и l-амфетамин в соотношении 3: 1, стимулятор центральной нервной системы.
- ^ «Mydayis - сульфат декстроамфетамина, сахарат декстроамфетамина, моногидрат аспартата амфетамина и капсула сульфата амфетамина, пролонгированного действия» . DailyMed . Шире США Inc. 11 октября 2019 . Проверено 22 декабря 2019 .
- ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Mydayis (смешанные соли одного продукта амфетамина)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 6 июня 2018 . Проверено 22 декабря 2019 .
- ^ «Адзенис ЭР - суспензия амфетамина пролонгированного действия» . DailyMed . Neos Therapeutics, Inc. 8 декабря 2017 . Проверено 25 декабря 2019 .
- ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Adzenys XR-ODT (амфетамин)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 22 декабря 2019 .
- ^ «Евекео» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Дата обращения 11 августа 2015 .
- ^ «Evekeo ODT - таблетка сульфата амфетамина, распадающаяся при пероральном введении» . DailyMed . Арбор Фармасьютикалз, ООО. 7 июня 2019 . Проверено 25 декабря 2019 .
- ^ «Зензедидекстроамфетамин сульфат таблетка» . DailyMed . Арбор Фармасьютикалз, ООО. 14 августа 2019 . Проверено 22 декабря 2019 .
- ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Vyvanse (лиздексамфетамин димезилат) NDA № 021977» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 24 декабря 1999 . Проверено 22 декабря 2019 .
- ^ «Калькулятор молекулярной массы» . Lenntech . Дата обращения 19 августа 2015 .
- ^ а б «Декстроамфетамин сульфат USP» . Mallinckrodt Pharmaceuticals. Март 2014 года . Дата обращения 19 августа 2015 .
- ^ а б «Сульфат D-амфетамина» . Токрис. 2015 . Дата обращения 19 августа 2015 .
- ^ а б «Амфетамин сульфат USP» . Mallinckrodt Pharmaceuticals. Март 2014 года . Дата обращения 19 августа 2015 .
- ^ «Сахарат декстроамфетамина» . Mallinckrodt Pharmaceuticals. Март 2014 года . Дата обращения 19 августа 2015 .
- ^ «Амфетамин аспартат» . Mallinckrodt Pharmaceuticals. Март 2014 года . Дата обращения 19 августа 2015 .
Внешние ссылки
- «Амфетамин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- CID 5826 от PubChem - Декстроамфетамин
- CID 32893 от PubChem - Левоамфетамин
- Запись в базе данных сравнительной токсикогеномики: Амфетамин
- Запись в базе данных сравнительной токсикогеномики: CARTPT