Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Аполипопротеин A-1 Milano (также ETC-216 , теперь MDCO-216 ) представляет собой встречающийся в природе мутированный вариант белка аполипопротеина A1, обнаруженного в человеческих HDL , липопротеиновых частицах, которые переносят холестерин из тканей в печень и связаны с защитой от сердечно-сосудистых заболеваний. болезнь . ApoA1 Milano был впервые идентифицирован доктором Чезаре Сиртори из Милана , который также продемонстрировал, что его присутствие значительно снижает сердечно-сосудистые заболевания , даже несмотря на то, что он вызывает снижение уровней ЛПВП и повышение уровней триглицеридов . [1]

Открытие [ править ]

Мутация ApoA-1 Milano была обнаружена исследователями Миланского университета после исследования в 1974 году фенотипа с низким уровнем ЛПВП / высоким уровнем триглицеридов, продемонстрированного Валерио Даньоли из Лимоне-суль-Гарда , небольшой деревни на севере Италии . [2] : 163 В то время в Лимоне проживало всего 1000 жителей, и когда были проведены анализы крови у всего населения деревни, мутация была обнаружена примерно у 3,5% местного населения. [2] : 163 Мутация была прослежена до одного человека, Джованни Помарелли [3], который родился в деревне в 1780 году и передал ее своим потомкам. [4][2] : 163 [5] Она характеризуется заменой аргинина на цистеин в положении 173 (197 для UniProt). [6] Мутация известна вноменклатуре однонуклеотидного полиморфизма (SNP) как rs28931573. [7]

В 1990-х годах исследователи из Медицинского центра Сидарс-Синай показали, что инъекция синтетической версии мутантного ApoA-1 кроликам и мышам может обратить вспять накопление сосудистых бляшек . [2] : 164

Эффективность у мышей Apo AI / Apo E null [ править ]

Было показано, что Apo AI Milano снижает атеросклероз на животных моделях и в небольшом исследовании фазы 2 на людях. Генная терапия Apo AI Milano, опосредованная рекомбинантным аденоассоциированным вирусом 8 ( AAV8 ), в сочетании с диетой с низким содержанием холестерина вызывает быструю и значительную регрессию атеросклероза у мышей. [8] [9]

Эффективность у людей [ править ]

Первое исследование использования мутанта ApoA-1 на людях было проведено в рамках трехстороннего сотрудничества между Миланским университетом и компаниями Pharmacia и Upjohn в 1996 году с упором на лечение атеросклероза . [2] : 164

Исследование ApoA-1 Milano, опубликованное в JAMA в 2003 г. [10], было первым опубликованным плацебо-контролируемым испытанием на двух уровнях доз на людях. Это было вторичное профилактическое испытание, в которое вошли люди, которые обратились в участвующую больницу с нестабильной стенокардией и согласились дать согласие на тщательное испытание, выходящее далеко за рамки обычного тестирования и лечения в клинической практике, для проверки того, является ли этот вариант белка ЛПВП, который был настолько эффективным. у животных, также будет работать у людей. Это испытание было инициировано Стивеном Ниссеном из клиники Кливленда после того, как Роджер Ньютон из Esperion предложил изучить эффекты мутантного белка с помощью внутрисосудистой ультразвуковой визуализации. [2] : 164 Esperion предоставил белок под кодовым названием ETC-216 на время испытания. [10] : 2293

Использовать как лечение [ править ]

Из-за его потенциальной эффективности предполагалось, что разработка синтетического ApoA-1 Milano может быть ключевым фактором в искоренении ишемической болезни сердца . [11]

Esperion Therapeutics , высокотехнологичный стартап с венчурным капиталом, продемонстрировал эффективность как на животных, так и на людях, потратив многие миллионы долларов за несколько лет на проведение одного испытания на людях, которое показало впечатляющую и быструю эффективность при ВСУЗИ коронарных артерий. Однако в ходе проекта они произвели достаточно ApoA-1 Milano для частичного лечения тридцати из сорока пяти человек, участвовавших в рандомизированном исследовании, давая им по одной еженедельной дозе в течение пяти недель. Результаты исследования опубликованы в JAMA (5 ноября 2003 г.). [10]

В надежде разработать более эффективное лечение, чем их текущий продукт Lipitor , Pfizer приобрела и внедрила Esperion незадолго до того, как JAMA опубликовала результаты исследования Apo A-1 Milano. [ необходима цитата ]

В настоящее время в продаже отсутствуют препараты на основе ApoA-1 Milano. Права на ApoA-1 Milano были приобретены в 2003 году компанией Pfizer . Клинически известный как ETC-216, компания Pfizer не продвигала испытания, вероятно, потому, что производство сложного белка очень дорогое и его необходимо вводить внутривенно , что ограничивает его применение по сравнению с пероральными препаратами. [12] [13]

Последующее развитие [ править ]

Pfizer, после СЕТРА агента Torcetrapib не удался в большом испытании безопасности человека, решил выйти на сердечно - сосудистый рынке в 2008 году, хотя они по- прежнему на рынок Липитор агрессивно.

Esperion, проданный компанией Pfizer в 2008 году [14] , вернулся в бизнес и продолжает работать над терапией миметиками ЛПВП. [15] Компания заключила соглашение с TransGenRx в качестве источника белка. [16]

Биотехнологическая компания SemBioSys Genetics Inc. из Калгари использовала сафлор для разработки коммерческих количеств ApoA-1 Milano. [ необходима цитата ] 11 октября 2011 года компания SemBioSys Genetics подписала соглашение о коммерциализации нескольких продуктов и сотрудничестве с Tasly Pharmaceuticals из Тяньцзиня (Китай). В мае 2012 года SemBioSys прекратила свою деятельность и объявила, что Tasly расторгла свое соглашение. [17]

22 декабря 2009 г. компания Medicines [2] объявила о заключении эксклюзивного всемирного лицензионного соглашения с Pfizer Inc. на ApoA-I Milano, которое затем было переименовано в MDCO-216. [18] [19]

12 июля 2010 г. Компания «Медикаменты» подписала контракт на разработку и производство фармацевтических препаратов с OctoPlus (голландская компания по доставке и разработке лекарств) на разработку процесса и клиническое производство MDCO-216. [20] После того, как пробное исследование не дало достаточно значимых результатов по сравнению с другими тестируемыми препаратами, в 2016 г. компания Medicines прекратила разработку MDCO-216. [21]

Cardigant Medical - биотехнологическая компания из Лос-Анджелеса, которая работала над коммерциализацией ApoA-1 Milano для лечения различных сосудистых заболеваний. По состоянию на 2021 год не поступало сообщений о новых испытаниях или коммерциализации, а срок действия веб-домена веб-сайта компании ( http://www.cardigant.com ) истек.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Франческини G, Сиртори CR, Капурсо А, Weisgraber КН, Mahley RW (1980). «Апопротеин A-IMilano. Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности со значительными модификациями липопротеинов и без клинического атеросклероза в итальянской семье» . J. Clin. Инвестируйте . 66 (5): 892–900. DOI : 10.1172 / JCI109956 . PMC  371523 . PMID  7430351 .
  2. ^ Б с д е е Ли, Цзе Джек (2009). Триумф сердца: история статинов . Издательство Оксфордского университета. ISBN 9780195323573.
  3. ^ Maugh II, Томас Х. (5 ноября 2003). «Лекарство от болезни сердца под названием« Прорыв »» . Лос-Анджелес Таймс .
  4. ^ "Итальянский ген надеется очистить артерии" . 17 октября 1994 г.
  5. ^ Gualandri V, Franceschini G, Sirtori CR и др. (1985). «Идентификация апопротеина AIMilano полного родства и свидетельство доминантной генетической передачи» . Являюсь. J. Hum. Genet . 37 (6): 1083–97. PMC 1684746 . PMID 3936350 .  
  6. ^ Weisgraber KH, Ралл SC, Bersot TP, Mahley RW, Franceschini G, Сиртори CR (25 февраля 1983). «Аполипопротеин A-IMilano. Обнаружение нормального AI у пораженных субъектов и доказательства наличия цистеина для замены аргинина в варианте AI» (PDF) . J. Biol. Chem . 258 (4): 2508–13. PMID 6401735 .  
  7. ^ "rs28931573 Отчет RefSNP" . dbSNP - NCBI .
  8. Перейти ↑ Wang L., Tian F., Arias A., Yang M., Sharifi BG, Shah PK (2015). «Сравнительные эффекты снижения липидов, вызванного диетой, по сравнению со снижением липидов вместе с генной терапией Apo AI Milano на регресс атеросклероза». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии . 21 (3): 320–328. DOI : 10.1177 / 1074248415610216 . PMID 26499098 . S2CID 4138666 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. Перейти ↑ Wang L, Tian F, Arias A, Yang M, Sharifi BG, Shah PK (2016). «Сравнительные эффекты снижения липидов, вызванного диетой, по сравнению со снижением липидов вместе с генной терапией Apo AI Milano на регресс атеросклероза». J Cardiovasc Pharmacol Ther . 21 (3): 320–328. DOI : 10.1177 / 1074248415610216 . PMID 26499098 . S2CID 4138666 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  10. ^ a b c Ниссен, Стивен Э .; Цунода, Таро; и другие. (5 ноября 2003 г.). «Влияние рекомбинантного ApoA-I Milano на коронарный атеросклероз у пациентов с острыми коронарными синдромами». ДЖАМА . 290 (17): 2292–300. DOI : 10,1001 / jama.290.17.2292 . PMID 14600188 . 
  11. ^ "Что делать с новым диссольвером зубного налета?" .
  12. ^ УДАЛЕНИЕ: Новый HDL Миметическое многообещающим, S Hughes, 2007 , Heartwire
  13. ^ http://www.drugdevelopment-technology.com/projects/etc/ ETC-216 - Фосфолипидная терапия для пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)
  14. ^ url = http://www.ace-event.org/RNewtonAcePresentation.pdf [ постоянная мертвая ссылка ]
  15. ^ "Кандидаты в продукты Esperion" . Архивировано из оригинала на 2009-08-17.
  16. ^ «Технология протеинотерапии TransGenRx для поддержки исследований, связанных с терапией на основе протеинов ЛПВП в Esperion» . Архивировано из оригинала на 2012-02-13.
  17. ^ «SemBioSys объявляет результаты первого квартала и предоставляет обновленную информацию о деятельности» . 15 мая 2012 г.
  18. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2010-08-08 . Проверено 24 августа 2010 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  19. ^ «Лекарственная компания приобретает ApoA-I Milano у Pfizer» . 22 декабря 2009 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  20. ^ [1]
  21. ^ «Компания по лекарствам прекращает разработку MDCO-216, своего исследуемого промотора оттока холестерина | Компания по лекарствам» . www.themedicinescompany.com . Архивировано из оригинала на 2017-10-09 . Проверено 5 июня 2018 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Time.com: Драно для сердца
  • USATODAY.com: «Новый рубеж» в сердечных заболеваниях: устранение
  • About.com: синтетический HDL уменьшает бляшки коронарных артерий