Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с Артемизином .
Артемизинин
Artemisinin.svg
Артемизинин 3D шары 2.png
Клинические данные
Произношение/ Ɑːr т ɪ м ɪ с ɪ п ɪ п /
Другие именаАртемизинин, цинхаосу
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.110.458 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаС 15 Н 22 О 5
Молярная масса282,336  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Плотность1,24 ± 0,1 г / см 3
Температура плавленияОт 152 до 157 ° C (от 306 до 315 ° F)
Точка кипенияразлагается
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Артемизинин ( / ˌ ɑ т ɪ м я с ɪ п ɪ п / ) и его полусинтетические производные представляют собой группу лекарственных средств , используемых против малярии за счет Plasmodium фальципарум . [1] Он был открыт в 1972 году Ту Юю , которая разделила Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2015 года за свое открытие. [2] Лечение, содержащее производное артемизинина ( комбинированная терапия с артемизинином , АКТ), в настоящее время является стандартным лечением во всем мире дляМалярия, вызванная P. falciparum, а также малярия, вызываемая другими видами Plasmodium . [3] Артемизинин выделяют из растения Artemisia annua , сладкой полыни, травы, используемой в традиционной китайской медицине . Соединение-предшественник может быть получено с использованием дрожжей , созданных с помощью генной инженерии , что намного эффективнее, чем использование растения. [4]

По химическому составу артемизинин представляет собой сесквитерпеновый лактон, содержащий необычный перекисный мостик. Это 1,2,4-триоксановое кольцо эндопероксида отвечает за механизм действия препарата. Известно немного других природных соединений с таким перекисным мостиком. [5]

Артемизинин и его производные использовались для лечения малярийных и паразитарных червей (гельминтов) . У них есть преимущество перед другими лекарствами в том, что они способны убивать быстрее и убивать паразитов на всех стадиях жизненного цикла. [6] Но низкая биодоступность , плохие фармакокинетические свойства и высокая стоимость лекарств являются основными недостатками их использования. [7] Применение препарата само по себе в качестве монотерапии явно обескуражен Всемирной организации здравоохранения , [8] , как появились признаки того, что малярийные паразиты развиваются сопротивлениек препарату. Терапия, сочетающая артемизинин или его производные с некоторыми другими противомалярийными препаратами, является предпочтительным лечением от малярии. [9]

Медицинское использование [ править ]

Неосложненная малярия [ править ]

Артемизинины можно использовать отдельно, но это приводит к высокому уровню рецидива (возвращение паразитов), и требуются другие лекарства, чтобы очистить организм от всех паразитов и предотвратить рецидив. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оказывает давление на производителей , чтобы остановить делая несоставного препарат доступным для медицинского сообщества в целом, известно о катастрофе , которая приведет , если возбудитель малярии развилась устойчивость к артемизининов. [10]

ВОЗ рекомендовала комбинированную терапию артемизинином (АКТ) в качестве терапии первой линии от малярии, вызванной Plasmodium falciparum, во всем мире. [11] В качестве препаратов короткого действия соединения артемизинина назначают с одним или двумя препаратами длительного действия, такими как амодиахин, мефлохин, сульфадоксин / пириметамин или люмефантрин. [6] Комбинации эффективны, потому что компонент артемизинина убивает большинство паразитов в начале лечения, в то время как более медленно удаляемый препарат-партнер устраняет оставшихся паразитов. [12]

Несколько АКТ фиксированной дозы теперь доступны , содержащие компонент артемизинина и препарат партнера , который имеет длительный период полураспада , такие как мефлокина (ASMQ), [13] люмефантрин ( Коартем ), амодиахина ( ASAQ ), piperaquine (Duo-Cotecxin) , и пиронаридин ( Пирамакс ). Все чаще эти комбинации выполняются по стандарту GMP . Отдельный вопрос касается качества некоторых продуктов, содержащих артемизинин, которые продаются в Африке и Юго-Восточной Азии. [14] [15]

Артемизинины не используются для профилактики малярии из-за чрезвычайно короткого периода действия ( периода полувыведения ) препарата. Чтобы он был эффективным, его нужно вводить несколько раз в день.

Тяжелая малярия [ править ]

Артесунат вводят внутривенной или внутримышечной инъекции, оказалось выше хинина в больших, рандомизированных контролируемых исследований как у взрослых [16] и детей. [17] При объединении всех исследований, сравнивающих эти два препарата, уровень смертности артесуната примерно на 30% ниже, чем у хинина. [17] Причины этой разницы включают снижение частоты гипогликемии., более легкое введение и более быстрые действия против циркулирующих и изолированных паразитов. В настоящее время ВОЗ рекомендует артесунат для лечения всех тяжелых форм малярии. Доказано, что эффективное лечение АКТ (комбинированная терапия артемизинином) снижает заболеваемость и смертность от малярии в течение двух лет примерно на 70%. [18]

Гельминтоз [ править ]

В начале 80-х годов прошлого века в Китае при поиске новых глистогонных средств от шистосомоза было сделано случайное открытие: артемизинин эффективен против шистосом , [19, 20, 21] кровяных сосальщиков человека , которые являются вторыми по распространенности паразитарными инфекциями после малярия. Артемизинин и его производные являются сильнодействующими глистогонными средствами. [22] Позже было обнаружено, что артемизинины обладают широким спектром активности против широкого спектра трематод , включая Schistosoma japonicum , S. mansoni , S. haematobium , Clonorchis sinensis., Fasciola hepatica и Opisthorchis viverrini . Клинические испытания также были успешно проведены в Африке среди пациентов с шистосомозом. [23]

Рак [ править ]

Артемизинин и его производные проходят лабораторные исследования на предмет их потенциального противоракового действия. [24] По состоянию на 2018 год, были проведены только предварительные клинические исследования с использованием производных артемизинина при различных формах рака, без утвержденных клинических применений. [25]

Аутоиммунное заболевание [ править ]

Производные артемизинина известны своей способностью подавлять иммунные реакции, такие как воспаление. Одно из производных, SM934, было одобрено в 2015 году Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Китая для клинических испытаний в качестве лекарства от системной красной волчанки . [26] Эксперименты на животных моделях дали хорошие результаты. Он может регулировать субпопуляции Т-клеток, ингибировать активацию В-клеток, блокировать выработку воспалительных цитокинов и путь передачи сигнала NF-κB. [27]

Побочные эффекты [ править ]

Артемизинины обычно хорошо переносятся в дозах, используемых для лечения малярии. [28] Побочные эффекты от препаратов класса артемизинина аналогичны симптомам малярии: тошнота , рвота , потеря аппетита и головокружение . Также были отмечены легкие отклонения от нормы крови. Редкий, но серьезный побочный эффект - аллергическая реакция . [28] [29] Сообщалось об одном случае значительного воспаления печени в связи с длительным применением относительно высоких доз артемизинина по неясной причине (у пациента не было малярии). [30]Лекарства, используемые в комбинированной терапии, могут способствовать возникновению побочных эффектов у тех, кто проходит лечение. Побочные эффекты у пациентов с острой малярией, вызванной P. falciparum, принимающих производные артемизинина, как правило, выше. [31]

Химия [ править ]

Необычным компонентом молекул артемизинина является 1,2,4-триоксановое кольцо эндопероксида. Это главный противомалярийный центр молекулы. [32] Модификации в положении углерода 10 (C10) приводят к появлению множества производных, которые являются более мощными, чем исходное соединение. [33] Поскольку физические свойства самого артемизинина, такие как низкая биодоступность, ограничивают его эффективность, были разработаны полусинтетические производные артемизинина. Производные дигидроартемизинина производятся с 1976 года. Артесунат, артэтер и артеметер были синтезированы в 1986 году. Было произведено множество производных, из которых артелиновая кислота , артемотил, артемизон, SM735, SM905, SM933, SM934 и SM1044 являются одними из самых мощных соединений. [34] [35] Также существуют упрощенные аналоги в доклинических исследованиях. [36] Было подготовлено более 120 других производных, но клинические испытания не были возможны из-за отсутствия финансовой поддержки. [32]

Артемизинин относится к классу сесквитерпеновых лактонов. Твердое вещество плохо растворяется в маслах и воде. Поэтому его чаще всего вводят через пищеварительный тракт, перорально или ректально. Некоторые химические модификации подходят для инъекций. Артесунат - единственное соединение артемизинина, доступное для всех типов процедур введения. [37] Синтетическое соединение с аналогичной триоксолановой структурой (кольцо, содержащее три атома кислорода) под названием RBx-11160 [38] показало многообещающие результаты в тестах in vitro . Тестирование фазы II у пациентов с малярией было не таким успешным, как ожидалось, но производитель все равно решил начать тестирование фазы III. [39]

Механизм действия [ править ]

По состоянию на 2018 год точный механизм действия артемизининов полностью не выяснен. [40] Сам по себе артемизинин является пролекарством биологически активного дигидроартемизинина . Этот метаболит подвергается расщеплению своего эндопероксидного кольца внутри эритроцитов . Когда молекулы лекарства вступают в контакт с гемом (связанным с гемоглобином эритроцитов), оксид железа (II) разрывает эндопероксидное кольцо. [41] Этот процесс производит свободные радикалы, которые, в свою очередь, повреждают восприимчивые белки, что приводит к гибели паразита. [42] [43]В 2016 году было показано, что артемизинин связывается с большим количеством мишеней, что позволяет предположить, что он действует беспорядочно. Однако эндопероксидный фрагмент артемизинина менее чувствителен к свободному оксиду железа (II) и, следовательно, более активен на внутриэритроцитарных стадиях P. falciparum . [44] Напротив, клиническая практика показывает, что в отличие от других противомалярийных средств, артемизинин активен на всех стадиях жизненного цикла паразита. [45]

Сопротивление [ править ]

Клинические данные о лекарственной устойчивости к артемизинину в Юго-Восточной Азии были впервые представлены в 2008 г. [46] и впоследствии были подтверждены подробным исследованием, проведенным в западной Камбодже . [47] [48] Сопротивление в соседнем Таиланде было зарегистрировано в 2012 году, [49] и в северной Камбодже, Вьетнаме и восточной Мьянме в 2014 году. [50] [51] Возникновение сопротивления было зарегистрировано в южном Лаосе , центральной Мьянме и северо-восточной Камбодже в 2014. [50] [51] Кельч паразита.ген на хромосоме 13, по-видимому, является надежным молекулярным маркером клинической устойчивости в Юго-Восточной Азии. [52]

В апреле 2011 года ВОЗ заявила, что устойчивость к самому эффективному противомалярийному препарату, артемизинину, может подорвать национальные программы борьбы с малярией в Индии, которые достигли значительного прогресса за последнее десятилетие. ВОЗ выступает за рациональное использование противомалярийных препаратов и признает решающую роль местных медицинских работников в сокращении заболеваемости малярией в регионе. [53]

Два основных механизма сопротивления привода Plasmodium устойчивость к противомалярийных препаратов. Первый - это утечка препарата из места его действия из-за мутаций в различных генах-переносчиках (например, pfcrt в устойчивости к хлорохину ) или увеличенного числа копий гена (например, числа копий pfmdr1 в устойчивости к мефлохину ). Второе изменение в мишени паразита из - за мутации в соответствующих генах (например, на уровне цитозола, DHFR и ДГП в сульфадоксине - пириметамин сопротивление или на уровне митохондрии, цитохром Ь в Atovaquone сопротивлении). СопротивлениеP. falciparum в отношении новых соединений артемизинина включает новый механизм, соответствующий феномену покоя. [54]

Синтез [ править ]

Биосинтез A. annua [ править ]

Считается, что биосинтез артемизинина включает мевалонатный путь (MVA) и циклизацию фарнезилдифосфата (FDP). Неясно, может ли немевалонатный путь также вносить 5-углеродные предшественники ( IPP или DMAPP), как и в других биосинтетических системах сесквитерпена. Пути от артемизинового спирта к артемизинину остаются противоречивыми, и они различаются, главным образом, тем, когда происходит стадия восстановления. Оба пути предполагали, что дигидроартемизиновая кислота является конечным предшественником артемизинина. Затем дигидроартемизиновая кислота подвергается фотоокислению с образованием гидропероксида дигидроартемизиновой кислоты. Расширение цикла за счет расщепления гидропероксида и второго опосредованного кислородом гидропероксидации завершают биосинтез артемизинина.

Химический синтез [ править ]

Полный синтез артемизинина был выполнен из доступных органических исходных материалов с использованием основных органических реагентов много раз. Первые два полных синтеза представляли собой «замечательный ... стереоселективный синтез» Шмида и Хофхайнца в Hoffmann-La Roche в Базеле, начиная с (-) - изопулегола (13 стадий, общий выход ~ 5%) и параллельного синтеза Чжоу и сотрудники из Шанхайского института органической химии из ( R ) - (+) - цитронеллаля (20 шагов, общий выход ~ 0,3%). [55]Ключевые шаги подхода Schmid-Hofheinz включали начальное стереоселективное гидроборирование / окисление Орлоффа для установления "внекольцевого" метил стереоцентра на пропеновой боковой цепи; два последовательных алкилирования, опосредованных литиевым реагентом, которые вводили все необходимые атомы углерода и вместе обладали высокой диастереоселективностью; и дальнейшее сокращение, окисление и этапы десилилирования выполнены на этот моно-карбоциклический промежуточного соединения, в том числе конечного синглетного кислорода -utilizing photooxygenation и реакции ена , которые после кислотной обработки закрыли три оставшихся oxacyclic кольца целевого продукта, артемизинина, в одном шаг. [55] [56] [57](По сути, заключительная операция закрытия окислительного цикла в этих синтезах завершает три завершающих этапа биосинтеза, показанных выше.)

Большое разнообразие дальнейших маршрутов продолжает быть изучено, от ранних дней до сегодняшнего дня, в том числе общих путей синтеза из ( R ) - (+) - пулегон, isomenthene , [55] и даже 2-циклогексен-1-он , [58] а также пути, которые лучше описать как частичный или полусинтез из более обильного биосинтетического предшественника, артемизиновой кислоты - в последнем случае, включая некоторые примеры очень короткого и очень высокопродуктивного биомиметического синтеза (Рот и Актон и Хейнс и др., 3 этапа , Выход 30%), которые снова характеризуются химией синглетного кислорода и ена. [59] [55] [60] [61]

Синтез в созданных организмах [ править ]

Партнерство по разработке полусинтетического артемизинина возглавило программу PATH по разработке лекарств (через партнерство с OneWorld Health ) при финансовой поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс . Проект начался в 2004 году, и его первоначальными партнерами были Калифорнийский университет в Беркли (который предоставил технологию, на которой был основан проект - процесс, который генетически изменял дрожжи для производства артемизиновой кислоты) [62] и Amyris (биотехнологическая фирма в г. Калифорния, которая усовершенствовала процесс для обеспечения крупномасштабного производства и разработала масштабируемые процессы для передачи промышленному партнеру).

В 2006 году команда из Калифорнийского университета в Беркли сообщила, что они сконструировали дрожжи Saccharomyces cerevisiae для производства небольшого количества предшественника артемизиновой кислоты. Синтезированная артемизиновая кислота затем может быть транспортирована, очищена и химически преобразована в артемизинин, который, как они заявляют, будет стоить примерно 0,25 доллара США за дозу. В этих усилиях синтетической биологии был использован модифицированный мевалонатный путь , и дрожжевые клетки были сконструированы для экспрессии фермента аморфадиен-синтазы и цитохрома P450 монооксигеназы ( CYP71AV1 ), оба из A. annua . Трехстадийное окисление аморфо-4,11-диена дает полученную артемизиновую кислоту.[63]

Метод Беркли был дополнен технологиями других организаций. Последняя успешная технология основана на изобретениях, лицензированных Калифорнийским университетом в Беркли и Канадским институтом биотехнологии растений Национального исследовательского совета (NRC).

Коммерческое производство полусинтетического артемизинина в настоящее время ведется на предприятии Sanofi в Гарессио, Италия. Этот второй источник артемизинина призван обеспечить более стабильный поток основных противомалярийных препаратов для тех, кто в них больше всего нуждается. [64] Производственная цель установлена ​​на уровне 35 тонн на 2013 год. Ожидается, что в 2014 году он вырастет до 50-60 тонн в год, что обеспечит примерно одну треть мировой годовой потребности в артемизинине.

8 мая 2013 г. Программа преквалификации лекарственных средств ВОЗ объявила о приемлемости полусинтетического артемизинина для использования в производстве активных фармацевтических ингредиентов, представленных в ВОЗ для преквалификации или уже прошедших квалификацию ВОЗ. [65] Активный фармацевтический ингредиент (API) Sanofi, произведенный из полусинтетического артемизинина (артесунат), также прошел предварительную квалификацию ВОЗ 8 мая 2013 г., что сделало его первым предварительно прошедшим предварительную квалификацию полусинтетическим производным артемизинина.

В 2010 году команда из Университета Вагенингена сообщила, что они создали близкую родственницу табака, Nicotiana benthamiana , которая также может производить прекурсор, артемизиновую кислоту. [66]

Производство и цена [ править ]

Китай и Вьетнам обеспечивают 70% растительного сырья, а Восточная Африка - 20%. [67] Саженцы выращивают в питомниках, а затем пересаживают на поля. Для достижения полного размера им требуется около 8 месяцев. Растения собирают, листья сушат и отправляют на объекты, где артемизинин экстрагируется с использованием растворителя, обычно гексана . Были предложены альтернативные методы экстракции. [68] Рыночная цена на артемизинину колебался в широких пределах, от США $ 120 и $ 1200 за килограмм с 2005 по 2008 год [69]

Китайская компания Artepharm создала комбинированный препарат артемизинина и пиперахина, продаваемый как Artequick. Помимо клинических исследований, проведенных в Китае и Юго-Восточной Азии, Artequick использовался в крупномасштабных усилиях по искоренению малярии на Коморских островах . Эти усилия, предпринятые в 2007, 2012 и 2013–2014 годах, привели к сокращению числа случаев малярии на Коморских Островах на 95–97%. [70]

После переговоров с ВОЗ компании Novartis и Sanofi-Aventis предоставляют препараты для АКТ по ​​себестоимости на некоммерческой основе; однако эти лекарства по-прежнему дороже других средств лечения малярии. [71] Инъекция артесуната для лечения тяжелой малярии производится на фармацевтической фабрике Guilin в Китае, продукция которой прошла предварительную квалификацию ВОЗ. [72] Центром новых сельскохозяйственных продуктов Йоркского университета выращиваются высокоурожайные сорта полыни с использованием методов молекулярной селекции. [69]

Используя семена, предоставленные Action for Natural Medicine (ANAMED), Всемирный центр агролесоводства (ICRAF) разработал гибрид, получивший название A3, который может вырастать до 3 метров в высоту и производить в 20 раз больше артемизинина, чем дикие сорта. На северо-западе Мозамбика ICRAF работает вместе с медицинской организацией Médecins sans frontières , ANAMED и Министерством сельского хозяйства и развития сельских районов, чтобы обучить фермеров тому, как вырастить куст из черенков, а также собрать и высушить листья для приготовления чая из артемизии. Однако Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) не рекомендует использовать растительные материалы A. annua , включая чай, для профилактики и лечения малярии. [73]

В апреле 2013 года Санофи объявила о запуске [64] производственного предприятия в Гарессио , Италия, для массового производства антиплазмодиального препарата. Партнерство по созданию нового фармацевтического производственного процесса возглавило программу PATH по разработке лекарств (через партнерство с OneWorld Health ) при финансовой поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс и на основе модифицированного процесса биосинтеза артемизиновой кислоты, первоначально разработанного Джеем Кислингом. в Калифорнийском университете в Беркли и оптимизирован Amyris . За реакцией следует фотохимическийпроцесс создания синглетного кислорода для получения конечного продукта. Санофи рассчитывает произвести 25 тонн артемизинина в 2013 году, увеличив производство до 55–60 тонн в 2014 году. Цена за килограмм составит 350–400 долларов США, что примерно соответствует стоимости растительного источника. [74] Несмотря на опасения, что этот эквивалентный источник приведет к упадку компаний, которые производят это вещество традиционным способом путем экстракции A. annuaбиомассы, увеличение предложения этого препарата, вероятно, приведет к снижению цен и, следовательно, повысит доступность лечения АКТ. В августе 2014 года Санофи объявила о выпуске первой партии полусинтетического артемизинина. 1,7 миллиона доз артесуната амодиахина винтропа (ASAQ Winthrop) от Sanofi, комбинированного препарата с фиксированной дозой артемизинина, будут отправлены в полдюжины африканских стран в течение следующих нескольких месяцев. [75]

Систематический обзор четырех исследований, проведенных в Восточной Африке в 2016 году, пришел к выводу, что субсидирование комбинации на основе артемизинина (терапия АКТ) в частном секторе розничной торговли в сочетании с обучением и маркетингом привело к увеличению доступности АКТ в магазинах, увеличению использования АКТ у детей до пяти лет с лихорадкой. лет и сокращение использования более старых, менее эффективных противомалярийных средств среди детей в возрасте до пяти лет; базовые исследования не определили, болели ли дети малярию, и не выяснили, есть ли польза для здоровья. [76]

Метаболизм [ править ]

В печени артемизинин превращается в различные неактивные метаболиты, такие как дезоксиартемизинин, дезоксидигидроартемизинин, кристалл 7 и 9,10-дигидродезоксиартемизинин. Метаболиты потеряли эндопероксидную группу и стали неэффективными. Реакция катализируется ферментом CYP2B6 , в то время как другой фермент CYP3A4 действует как вторичный катализатор. В отсутствие CYP2B6 CYP3A4 становится основным ферментом. Эти ферменты принадлежат к группе цитохрома P450, присутствующей в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Производные артемизинина метаболизируются по-разному. Сначала они превращаются в дигидроартемизинин.(ДГК). Сама DHA представляет собой сильную противомалярийную молекулу и активна в кровообращении в течение двух-трех часов. Противомалярийное действие артесуната на самом деле осуществляется только через DHA. (Артемизинин, артетер, артеметер и т. Д. Являются непосредственно противомалярийными средствами.) Артесунат превращается в DHA в течение минуты после его всасывания. Около 90% общего количества DHA обычно связывается с плазмой крови. [33] В печени ферментная система цитохрома P450 (включая CYP2A6, CYP3A4 и CYP3A5) превращает DHA в неактивные метаболиты. Все метаболиты подвергаются глюкуронизации, после чего выводятся с мочой или фекалиями. UDP-глюкуронозилтрансферазы, в частности UGT1A9 и UGT2B7, отвечают за этот процесс. DHA также удаляется с желчью в виде второстепенных глюкуронидов, таких как тетрагидрофураноцетат. Из-за быстрого метаболизма артемизинины являются относительно безопасными препаратами. [6]

История [ править ]

Этимология [ править ]

Артемизинин - это противомалярийный лактон, полученный из цинхао (青蒿, Artemisia annua или сладкой полыни ). Лекарственная ценность этого растения известна китайцам не менее 2000 лет. В 1596 году Ли Шичжэнь рекомендовал чай из цинхао специально для лечения симптомов малярии в своем « Компендиуме Materia Medica» . Название рода происходит от греческой богини Артемиды, а точнее, возможно, он был назван в честь королевы Карии Артемизии II , ботаника и медицинского исследователя в четвертом веке до нашей эры. [77]

Открытие [ править ]

Основная статья: Проект 523

Artemisia annua - распространенное растение, которое встречается во многих частях мира и уже более 2000 лет используется китайскими травниками для лечения малярии. Самая ранняя запись относится к 200 г. до н. Э. В 52 рецептах, обнаруженных в Мавандуй . [78] Его противомалярийное применение было впервые описано в книге Чжоу Бейджи Фан ( «Справочник рецептов для оказания неотложной помощи» , китайский :肘 後備 急 方), изданной в середине 4-го века нашей эры Ге Хун ; в этой книге было записано 43 метода лечения малярии. [79]Изображения оригинальных научных работ, в которых описана история открытия, доступны в Интернете с 2006 года [80].

Полынь однолетняя

В 1967 году Народно-освободительная армия учредила программу исследования растений в рамках секретной военной программы под кодовым названием «Проект 523», чтобы найти адекватное лечение малярии; Программа и ранняя клиническая работа были заказаны Мао Цзэдуну по просьбе руководителей Северного Вьетнама для оказания помощи их пораженной малярией армии. [81] В ходе этого исследования в 1972 году Ту Юю обнаружил артемизинин в листьях Artemisia annua . [82]

Названный qinghaosu ( китайский :青蒿素; букв. «Соединение зелено-синей полыни») [82] [83], он был одним из многих кандидатов, испытанных китайскими учеными в качестве возможных методов лечения малярии , из списка почти 5000 традиционных Китайские лекарства . [ необходима цитата ] Ту Юйоу также обнаружил, что процесс низкотемпературной экстракции может быть использован для выделения эффективного противомалярийного вещества из растения. Тот говорит , что она была под влияние традиционного китайского травяной медицины источник Справочник по Предписаниям по чрезвычайной Обработкенаписано в 340 г. н.э. Ге Хонгом, где говорится, что эту траву нужно замачивать в холодной воде. [84] Эта книга содержала полезное упоминание о траве: «Горсть цинхао, погруженная в два литра воды, отожмите сок и выпейте все это».

Команда Ту впоследствии выделила полезный отрывок. [82] Результаты были опубликованы в Китайском медицинском журнале в 1979 году. [82] [85] [5] Экстрагированное вещество, подвергшееся очистке, оказалось полезной отправной точкой для получения очищенного артемизинина. [82] В обзоре 2012 года сообщается, что в то время препараты на основе артемизинина были наиболее эффективными лекарствами для лечения малярии; [86] также сообщалось, что малярийные паразиты удаляются из организма пациентов быстрее, чем другие лекарства. Помимо артемизинина, Project 523 разработал ряд продуктов, которые можно использовать в комбинации с артемизинином, включая люмефантрин , пиперахин., и пиронаридин . [82]

В конце 1990-х годов Novartis подала новый китайский патент на комбинированное лечение артеметером и люмефантрином , предоставив Всемирной организации здравоохранения первые комбинированные препараты на основе артемизинина (Coartem) по сниженным ценам . [87] В 2006 году, после того как артемизинин стал препаратом выбора от малярии, ВОЗ призвала к немедленному прекращению использования препаратов артемизинина с одним лекарством в пользу комбинаций артемизинина с другим лекарством от малярии, чтобы снизить риск развития резистентности паразитов. [88]

В 2011 году Ту Юю была удостоена награды Ласкера-Дебейки за клинические медицинские исследования за ее роль в открытии и разработке артемизинина. [82] [89] 5 октября 2015 года ей была присуждена половина Нобелевской премии по физиологии и медицине 2015 года за открытие артемизинина, «препарата, который значительно снизил уровень смертности пациентов, страдающих от малярии». [2] Другая половина премии была присуждена совместно Уильяму Кэмпбеллу и Сатоши Омуре за открытие авермектина , «производные которого радикально снизили заболеваемость речной слепотой иЛимфатический филяриатоз , а также демонстрирует эффективность против растущего числа других паразитарных заболеваний ». [2]

См. Также [ править ]

  • Artemisia (род) , выносливые травянистые растения и кустарники, известные мощными химическими компонентами в своих эфирных маслах.
  • Артемизин , гидроксилированное производное сантонина
  • Сантонин , глистогонное средство , лекарство, изгоняющее паразитических червей ( гельминтов ), парализуя их

Ссылки [ править ]

Эта статья содержит текст из общественного достояния от CDC, как указано

  1. ↑ White NJ (июль 1997 г.). «Оценка фармакодинамических свойств противомалярийных препаратов in vivo» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 41 (7): 1413–22. DOI : 10.1128 / AAC.41.7.1413 . PMC  163932 . PMID  9210658 .
  2. ^ a b c «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2015 г.» . Нобелевский фонд . Проверено 12 октября 2020 .
  3. ^ ВОЗ (2015). Руководство по лечению малярии . Всемирная организация здравоохранения (Третье изд.). Женева. С. 9–11. ISBN 978-92-4-154912-7. OCLC  908628497 .
  4. ^ Arsenault PR, Wobbe KK, Weathers PJ (2008). «Последние достижения в производстве артемизинина за счет гетерологичной экспрессии» . Современная лекарственная химия . 15 (27): 2886–96. DOI : 10.2174 / 092986708786242813 . PMC 2821817 . PMID 18991643 .  
  5. ^ a b Brown G (июль 2006 г.). «Артемизинин и противомалярийные препараты нового поколения» . Образование в области химии . Vol. 43 нет. 4. Королевское химическое общество . С. 97–99 . Проверено 9 марта 2018 .
  6. ^ a b c Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF и др. (Октябрь 2012 г.). «Знания фармакогеномики для персонализированной медицины» . Клиническая фармакология и терапия . 92 (4): 414–7. DOI : 10.1038 / clpt.2012.96 . PMC 3660037 . PMID 22992668 .  
  7. ^ «Разработка новых противомалярийных препаратов» . MalariaWorld . 6 сентября 2010 . Проверено 22 октября 2016 .
  8. ^ «ВОЗ призывает к немедленному прекращению поставок противомалярийных таблеток с артемизинином для одного лекарства» . ВОЗ. 19 января 2006 г.
  9. ^ Pelfrene E, Пиньейр MH, Cavaleri M (июль 2015). «Комбинированная терапия на основе артемизинина в лечении неосложненной малярии: обзор недавнего опыта регулирования Европейского агентства по лекарственным средствам» . Международное здоровье . 7 (4): 239–46. DOI : 10.1093 / inthealth / ihv017 . PMC 4492341 . PMID 25855638 .  
  10. ^ Rehwagen C (май 2006). «Ультиматум ВОЗ по монотерапии артемизинином дает результаты» . BMJ . 332 (7551): 1176. DOI : 10.1136 / bmj.332.7551.1176-б . PMC 1463909 . PMID 16709988 .  
  11. ^ Рекомендации по лечению малярии . Женева: Всемирная организация здравоохранения. 2006. ISBN 978-92-4-154694-2.
  12. ↑ White NJ (апрель 2004 г.). «Устойчивость к противомалярийным препаратам» . Журнал клинических исследований . 113 (8): 1084–92. DOI : 10.1172 / JCI21682 . PMC 385418 . PMID 15085184 .  
  13. ^ Krudsood S, Looareesuwan S, Tangpukdee N, Wilairatana P, Phumratanaprapin W, Leowattana W, et al. (Сентябрь 2010 г.). «Новая композиция артесуната-мефлохина с фиксированной дозой против Plasmodium falciparum с множественной лекарственной устойчивостью у взрослых: сравнительное исследование безопасности и фармакокинетики фазы IIb со стандартной дозой нефиксированного артесуната плюс мефлохин» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 54 (9): 3730–7. DOI : 10,1128 / AAC.01187-09 . PMC 2935027 . PMID 20547795 .  
  14. ^ «В Кении отозвали лекарства от малярии» . BBC News . 17 августа 2007 г.
  15. ^ Newton P, Proux S, Green M, Smithuis F, Rozendaal J, Prakongpan S и др. (Июнь 2001 г.). «Поддельный артесунат в Юго-Восточной Азии». Ланцет . 357 (9272): 1948–50. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (00) 05085-6 . PMID 11425421 . S2CID 27929151 .  
  16. ^ Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, день N, N White (2005). «Артесунат против хинина для лечения тяжелой малярии, вызванной falciparum: рандомизированное испытание». Ланцет . 366 (9487): 717–25. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (05) 67176-0 . PMID 16125588 . S2CID 173027 .  
  17. ^ a b Дондорп А.М., Фанелло К.И., Хендриксен И.К., Гомес Э., Сени А., Чхаганлал К.Д. и др. (Ноябрь 2010 г.). «Артесунат по сравнению с хинином в лечении тяжелой формы малярии, вызванной falciparum, у африканских детей (AQUAMAT): открытое рандомизированное исследование» . Ланцет . 376 (9753): 1647–57. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (10) 61924-1 . PMC 3033534 . PMID 21062666 .  
  18. ^ Бхаттарай А., Али А.С., Качур С.П., Мартенссон А., Аббас А.К., Хатиб Р. и др. (Ноябрь 2007 г.). «Влияние комбинированной терапии на основе артемизинина и обработанных инсектицидами сеток на бремя малярии на Занзибаре» . PLOS Medicine . 4 (11): e309. DOI : 10.1371 / journal.pmed.0040309 . PMC 2062481 . PMID 17988171 .  
  19. ↑ Le WJ, You JQ, Mei JY, Wang GF, Xie RR (август 1981). «[Антишистосомное действие некоторых производных Qing Hao Su на инфицированных мышей (перевод автора)]» . Яо Сюэ Сюэ Бао = Acta Pharmaceutica Sinica . 16 (8): 561–3. PMID 7324954 . 
  20. ^ Le WJ, Вы JQ, Ян Уо, Мэй JY, Го HF, Ян HZ, Чжан CW (1982). «[Исследования эффективности артеметера при экспериментальном шистосомозе (авторский перевод)]» . Яо Сюэ Сюэ Бао . 17 (3): 187–93. PMID 7115549 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  21. ↑ Le WJ, You JQ, Mei JY (август 1983). «[Химиотерапевтический эффект артесуната при экспериментальном шистосомозе]» . Яо Сюэ Сюэ Бао = Acta Pharmaceutica Sinica . 18 (8): 619–21. PMID 6677044 . 
  22. ^ Сяо SH (2005). «Разработка антишистосомных препаратов в Китае с особым вниманием к празиквантелу и артемизининам». Acta Tropica . 96 (2–3): 153–67. DOI : 10.1016 / j.actatropica.2005.07.010 . PMID 16112072 . 
  23. ^ Кайзер J, Utzinger J (декабрь 2007). «Артемизинины и синтетические триоксоланы в лечении гельминтозов». Современное мнение об инфекционных заболеваниях . 20 (6): 605–12. DOI : 10.1097 / QCO.0b013e3282f19ec4 . PMID 17975411 . S2CID 34591129 .  
  24. ^ Konstat-Korzenny Е, Ascencio-Арагон JA, Niezen-Луго S, Васкес-Лопес R (февраль 2018). «Артемизинин и его синтетические производные как возможная терапия рака» . Медицинские науки . 6 (1): 19. DOI : 10,3390 / medsci6010019 . PMC 5872176 . PMID 29495461 .  
  25. ^ Raffetin А, Bruneel Ж, Руссель С, Телье М, Р стол, Caumes Е, Jauréguiberry S (июнь 2018). «Использование артесуната при немалярийных показаниях» (PDF) . Médecine et Maladies Infectieuses . 48 (4): 238–249. DOI : 10.1016 / j.medmal.2018.01.004 . PMID 29422423 .  
  26. Перейти ↑ Shi C, Li H, Yang Y, Hou L (2015). «Противовоспалительные и иммунорегуляторные функции артемизинина и его производных» . Медиаторы воспаления . 2015 : 435713. дои : 10,1155 / 2015/435713 . PMC 4415672 . PMID 25960615 .  
  27. ↑ Mu X, Wang C (июль 2018 г.). «Артемизинины - новый многообещающий метод лечения системной красной волчанки: описательный обзор». Текущие отчеты ревматологии . 20 (9): 55. DOI : 10.1007 / s11926-018-0764-у . PMID 30056574 . S2CID 51866562 .  
  28. ^ a b Тейлор WR, Белый NJ (2004). «Антималярийная токсичность лекарств: обзор». Безопасность лекарств . 27 (1): 25–61. DOI : 10.2165 / 00002018-200427010-00003 . PMID 14720085 . S2CID 28284347 .  
  29. ^ Leonardi E, G Гилвари, Белый NJ, Nosten F (2001). «Тяжелые аллергические реакции на пероральный артесунат: сообщение о двух случаях». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 95 (2): 182–3. DOI : 10.1016 / S0035-9203 (01) 90157-9 . PMID 11355556 . 
  30. ^ «Гепатит, временно связанный с травяными добавками, содержащими артемизинин - Вашингтон, 2008» . CDC.
  31. ^ Прайс Р., ван Вугт М., Фаипун Л., Люксембург С., Симпсон Дж., МакГриди Р. и др. (Апрель 1999 г.). «Побочные эффекты у пациентов с острой малярией falciparum, получавших лечение производными артемизинина» . Американский журнал тропической медицины и гигиены . 60 (4): 547–55. DOI : 10,4269 / ajtmh.1999.60.547 . PMID 10348227 . 
  32. ^ a b Роберт А., Бенуа-Викаль Ф, Лю Y, Менье Б. (январь 2019 г.). Сигель А., Фрайзингер Э., Сигель Р.К., Карвер П.Л. (ред.). «Малые молекулы: прошлое или будущее в области лекарственных инноваций?». Ионы металлов в науках о жизни . de Gruyter mbH. 19 : 17–48. DOI : 10.1515 / 9783110527872-008 . ISBN 978-3-11-052691-2. PMID  30855103 .
  33. ^ a b Вудро CJ, Хейнс РК, Кришна S (февраль 2005 г.). «Артемизинины» . Последипломный медицинский журнал . 81 (952): 71–8. DOI : 10.1136 / pgmj.2004.028399 . PMC 1743191 . PMID 15701735 .  
  34. ↑ Li Y (сентябрь 2012 г.). «Цинхаосу (артемизинин): химия и фармакология» . Acta Pharmacologica Sinica . 33 (9): 1141–6. DOI : 10.1038 / aps.2012.104 . PMC 4003104 . PMID 22922345 .  
  35. ^ Aderibigbe BA (февраль 2017). «Разработка систем доставки лекарств, содержащих артемизинин и его производные» . Молекулы . 22 (2): 323. DOI : 10.3390 / modules22020323 . PMC 6155641 . PMID 28230749 .  
  36. ^ Познер GH , Паркер MH, Northrop J, Элиас JS, Ploypradith P, Xie S, Shapiro TA (январь 1999). «Перорально активные, гидролитически стабильные, полусинтетические противомалярийные триоксаны в семействе артемизининов». Журнал медицинской химии . 42 (2): 300–4. DOI : 10.1021 / jm980529v . PMID 9925735 . 
  37. ^ Моррис CA, Duparc S, Borghini-фюрер I, Юнг D, Shin CS, Fleckenstein L (сентябрь 2011). «Обзор клинической фармакокинетики артесуната и его активного метаболита дигидроартемизинина после внутривенного, внутримышечного, перорального или ректального введения» . Журнал Малярии . 10 (1): 263. DOI : 10,1186 / 1475-2875-10-263 . PMC 3180444 . PMID 21914160 .  
  38. ^ Vennerstrom JL, Arbe-Barnes S, Brun R, Charman SA, Chiu FC, Chollet J, et al. (Август 2004 г.). «Идентификация кандидата на разработку противомалярийного синтетического триоксолана». Природа . 430 (7002): 900–4. Bibcode : 2004Natur.430..900V . DOI : 10,1038 / природа02779 . PMID 15318224 . S2CID 4320974 .  
  39. ^ Унникришнан CH (21 сентября 2007). «Удар по планам исследования наркотиков Ranbaxy» . livemint.com .
  40. ^ Кригер J, Smeilus Т, Кайзер М, Seo Е.Ю., Efferth Т, Джианнис А (июль 2018). «Полный синтез и биологическое исследование (-) - артемизинина: антималярийная активность артемизинина не является стереоспецифической». Angewandte Chemie . 57 (27): 8293–8296. DOI : 10.1002 / anie.201802015 . PMID 29723442 . 
  41. ^ Тилли L, Straimer J, Gnädig NF, Ральф С. А., Fidock DA (сентябрь 2016). «Действие и устойчивость к артемизинину у Plasmodium falciparum» . Тенденции в паразитологии . 32 (9): 682–696. DOI : 10.1016 / j.pt.2016.05.010 . PMC 5007624 . PMID 27289273 .  
  42. ^ Winzeler EA, Manary MJ (ноябрь 2014 г.). «Геномика лекарственной устойчивости противомалярийного препарата артемизинин» . Геномная биология . 15 (11): 544. DOI : 10.1186 / s13059-014-0544-6 . PMC 4283579 . PMID 25470531 .  
  43. ^ Краво Р, Наполитано Н, Culleton Р (август 2015 г.). «Как геномика способствует борьбе с устойчивыми к артемизинину малярийными паразитами». Acta Tropica . 148 : 1–7. DOI : 10.1016 / j.actatropica.2015.04.007 . PMID 25910626 . 
  44. ^ Wang J, Zhang CJ, Chia WN, Loh CC, Li Z, Lee YM и др. (Декабрь 2015 г.). «Активированное гемом беспорядочное нацеливание артемизинина в Plasmodium falciparum» . Nature Communications . 6 : 10111. Bibcode : 2015NatCo ... 610111W . DOI : 10.1038 / ncomms10111 . PMC 4703832 . PMID 26694030 .  
  45. ^ Немецкий PI, Aweeka FT (2008). «Клиническая фармакология комбинированной терапии на основе артемизинина». Клиническая фармакокинетика . 47 (2): 91–102. DOI : 10.2165 / 00003088-200847020-00002 . PMID 18193915 . S2CID 24983411 .  
  46. ^ Noedl H, Se Y, Schaecher K, Smith BL, Socheat D, Фукуда MM (декабрь 2008). «Доказательства устойчивости к артемизинину малярии в западной Камбодже». Медицинский журнал Новой Англии . 359 (24): 2619–20. DOI : 10.1056 / NEJMc0805011 . PMID 19064625 . 
  47. ^ Morelle R (20 октября 2015). «Устойчивая к лекарствам малярия может заразить африканских комаров» . BBC News . Проверено 20 октября 2015 года .
  48. ^ Дондорп AM, Nosten F, Yi P, Das D, Phyo AP, Tarning J, et al. (Июль 2009 г.). «Устойчивость к артемизинину при малярии, вызванной Plasmodium falciparum» . Медицинский журнал Новой Англии . 361 (5): 455–67. DOI : 10.1056 / NEJMoa0808859 . PMC 3495232 . PMID 19641202 .  
  49. ^ Phyo AP, Nkhoma S, Stepniewska K, Ashley EA, Nair S, McGready R и др. (Май 2012 г.). «Появление устойчивой к артемизинину малярии на западной границе Таиланда: продольное исследование» . Ланцет . 379 (9830): 1960–6. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (12) 60484-X . PMC 3525980 . PMID 22484134 .  
  50. ^ a b Briggs H (30 июля 2014 г.). «Призыв к« радикальным действиям »против лекарственно-устойчивой малярии» . BBC News . Проверено 30 июля 2013 .
  51. ^ а б Эшли Э.А., Дорда М., Фэрхерст Р.М., Амаратунга С., Лим П., Суон С. и др. (Июль 2014 г.). «Распространение устойчивости к артемизинину при малярии Plasmodium falciparum» . Медицинский журнал Новой Англии . 371 (5): 411–23. DOI : 10.1056 / NEJMoa1314981 . PMC 4143591 . PMID 25075834 .  
  52. ^ Ariey F, Witkowski B, Amaratunga C, Beghain J, Langlois AC, Khim N и др. (Январь 2014). «Молекулярный маркер малярии, устойчивой к артемизинину, Plasmodium falciparum» . Природа . 505 (7481): 50–5. Bibcode : 2014Natur.505 ... 50A . DOI : 10,1038 / природа12876 . PMC 5007947 . PMID 24352242 .  
  53. ^ «Drugs иммунитет„может“терпеть неудачу малярии боя» . The Jakarta Post . 23 апреля 2011 года Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года.
  54. ^ Ouji М, Ожеро JM, Paloque л, Benoit-Vical F (2018). «Устойчивость Plasmodium falciparum к комбинированной терапии на основе артемизинина: дамоклов меч на пути к ликвидации малярии» . Паразит . 25 : 24. DOI : 10,1051 / паразит / 2018021 . PMC 5909375 . PMID 29676250 .  
  55. ^ a b c d Pirrung MC, Morehead AT Jr (1997). "Sesquidecade of Sesquiterpenes, 1980–1994: Part A. Ациклические и моноциклические сесквитерпены, Часть 1". В Goldsmith D (ред.). Полный синтез натуральных продуктов . 10 . Нью-Йорк: Джон Вили и сыновья. С. 90–96. ISBN 978-0-470-12962-3.
  56. ^ Schmid G, Hofheinz W (1983). «Полный синтез цинхаосу». Журнал Американского химического общества . 105 (3): 624–625. DOI : 10.1021 / ja00341a054 .
  57. ^ Актон N, Klayman DL (октябрь 1985). «Артемизитен, новый эндопероксид сесквитерпенового лактона из Artemisia annua». Planta Medica . 51 (5): 441–2. DOI : 10,1055 / с-2007-969543 . PMID 17342606 . 
  58. Перейти ↑ Zhu C, Cook SP (август 2012). «Краткий синтез (+) - артемизинина». Журнал Американского химического общества . 134 (33): 13577–9. DOI : 10.1021 / ja3061479 . PMID 22866604 . 
  59. ^ "Химические составляющие от Artemisia annua". Китайский журнал китайской Материа Медика . 2014-12-15. DOI : 10,4268 / cjcmm20142423 . ISSN 1001-5302 . 
  60. ^ Lévesque F, Seeberger PH (февраль 2012). «Непрерывный синтез противомалярийного препарата артемизинина». Angewandte Chemie . 51 (7): 1706–9. DOI : 10.1002 / anie.201107446 . PMID 22250044 . 
  61. ^ Turconi J, Griolet F, Guevel R, Oddon G, Villa R, Geatti A и др. (2014). «Полусинтетический артемизинин - химический путь к промышленному производству». Исследования и разработки в области органических процессов . 18 (3): 417–422. DOI : 10.1021 / op4003196 .
  62. Перейти ↑ Ball P (2016). «Сделано Человеком: История синтетической жизни» . Дистилляции . 2 (1): 15–23 . Проверено 20 марта 2018 года .
  63. ^ Ro DK, Paradise EM, Ouellet M, Fisher KJ, Newman KL, Ndungu JM и др. (Апрель 2006 г.). «Производство противомалярийного препарата-предшественника артемизиновой кислоты в модифицированных дрожжах». Природа . 440 (7086): 940–3. Бибкод : 2006Natur.440..940R . DOI : 10,1038 / природа04640 . PMID 16612385 . S2CID 3199654 .  
  64. ^ a b Пантюшенко Э. «Санофи и PATH объявляют о запуске масштабного производства полусинтетического артемизинина против малярии» . ДОРОЖКА.
  65. ^ Пантюшенко Э. «Полусинтетический артемизинин прошел преквалификацию ВОЗ» . ПУТЬ . Проверено 8 февраля 2014 года .
  66. ^ Ван Herpen TW, Цанкар К, М Ногейра, Bosch D, Bouwmeester HJ, Beekwilder J (декабрь 2010 г.). Ян Х (ред.). «Nicotiana benthamiana как производственная платформа для прекурсоров артемизинина» . PLOS ONE . 5 (12): e14222. Bibcode : 2010PLoSO ... 514222V . DOI : 10.1371 / journal.pone.0014222 . PMC 2997059 . PMID 21151979 .  
  67. ^ оле-МойЙой, К; Родригес, В. (2011). "Инвестиции в глобальное здоровье: ООО" Ботанические экстракты " (PDF) . Глобальный проект предоставления медицинских услуг .
  68. ^ Лапкин А.А., Петерс М, Грейнер л, Chemat S, Леонарда К, Liauw М.А., Leitner Вт (2010). «Скрининг новых растворителей для процесса экстракции артемизинина с использованием методологии ab initio ». Зеленая химия . 12 (2): 241–251. DOI : 10.1039 / b922001a . и цитируемая там литература
  69. ^ a b "Отчет о конференции Artemisinin Enterprise 2008" (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 17 июня 2014 года . Проверено 12 июля 2011 .
  70. ^ "Вылечить все?" . Экономист . 25 января 2014 . Проверено 22 октября 2016 .
  71. ^ "Комбинированная терапия с артемизинином" . Проект CNAP Artemisia . Йоркский университет. Архивировано из оригинала на 2012-10-05 . Проверено 12 июля 2011 .
  72. ^ "Guilin Pharmaceutical ─ Первый в мире производитель преквалифицированного ВОЗ артесуната для инъекций при тяжелой малярии" . mmv.org . 2010. Архивировано из оригинала на 2016-10-22 . Проверено 22 октября 2016 .
  73. ^ «Эффективность нефармацевтических форм Artemisia annua L. против малярии» . Всемирная организация здоровья. Глобальная программа борьбы с малярией. Заявление о позиции (июнь 2012 г.). Проверено апрель 2020.
  74. ^ Peplow M (апрель 2013). «Санофи запускает производство лекарств от малярии, чтобы поддерживать стабильную доступность артемизинина» . Chemistryworld Интернет . RSC . Проверено 19 апреля 2013 .
  75. ↑ Палмер Э (19 августа 2014 г.). «Санофи грузить новый метод лечения малярии , изготовленный из„полусинтетического артемизинина “ » . Фиерс Фарма Производство . Проверено 14 сентября 2014 .
  76. ^ Opiyo N, Yamey G, Garner P (март 2016). «Субсидирование комбинированной терапии на основе артемизинина в частном секторе розничной торговли» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 3 : CD009926. DOI : 10.1002 / 14651858.cd009926.pub2 . PMC 4916935 . PMID 26954551 .  
  77. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) (июль 2014 г.). «Этимология: Артемизинин» . Возникающие инфекционные заболевания . 20 (7): 1217. DOI : 10,3201 / eid2007.ET2007 . PMC 4073852 . 
  78. ^ "Медицинские рукописи от Ма Ван Дуй" . Проект Цинхаосу .
  79. ^ Бернс В. "Чжоу Хоу Бей Джи Фанг" [Удобные методы лечения в чрезвычайных ситуациях]. Проект Цинхаосу .
  80. ^ Бернс В. "Веб-сайт проекта Qinghaosu" . Blogspot . Проверено 8 августа 2014 года .
  81. ^ Jianfang Z (2006). Подробная хронологическая запись проекта 523 и открытия и развития Цинхаосу (Артемисинин) . ISBN 9781622121649.
  82. ^ Б с д е е г Miller LH, Су X (сентябрь 2011). «Артемизинин: открытие из китайского травяного сада» . Cell . 146 (6): 855–8. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.08.024 . PMC 3414217 . PMID 21907397 .  
  83. ^ Китайская академия наук , изд. (Ноябрь 1999 г.). Сяндай Ханью Сидиан 现代 汉语 词典[ Contemporary Chinese Dictionary ] (на китайском языке) (3-е (исправленное) изд.). Пекин: Коммерческая пресса . п. 1204. ISBN 7-100-01777-7. OCLC  41467509 .素: ... 5. 带有 根本 性质 的 物质 'вещество с фундаментальными свойствами'
  84. Перейти ↑ Hao C (2011-09-29). «Премия Ласкера возрождает дебаты по поводу открытия Артемизинина» . Наука . Проверено 7 января 2014 .
  85. ^ Кингхаос противомалярийная координационная Research Group (декабрь 1979). «Антималярийные исследования на Цинхаосу». Китайский медицинский журнал . 92 (12): 811–6. PMID 117984 . 
  86. ^ Фэрхерст Р.М., Найяр Г.М., Breman Ю.Г., Халлет R, Vennerstrom ДЛ, Дыонг С, и др. (Август 2012 г.). «Малярия, устойчивая к артемизинину: исследовательские задачи, возможности и значение для общественного здравоохранения» . Американский журнал тропической медицины и гигиены . 87 (2): 231–241. DOI : 10.4269 / ajtmh.2012.12-0025 . PMC 3414557 . PMID 22855752 .  
  87. Перейти ↑ Neil DM (17 января 2012 г.). "За интриги лекарство от малярии получает премию" . Нью-Йорк Таймс . Проверено 20 апреля 2013 года .
  88. ^ «ВОЗ призывает к немедленному прекращению поставок монотерапии противомалярийными таблетками с артемизинином» (пресс-релиз). Всемирная организация здоровья. 19 января 2006 г.
  89. ↑ Weise E (12 сентября 2011 г.). « ' Америки Нобеля присуждена китайскому ученому» . USA Today . Проверено 12 сентября 2011 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дэвис Б. (2005). «Малярия, наука и социальная ответственность: некоммерческое партнерство по разработке лекарств стремится излечить болезни развивающихся стран» . Ученый . 19 (6): 42.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Победа над проклятием» . BBC Horizon . Артемизинин оказался наиболее эффективным противомалярийным препаратом из когда-либо созданных.