Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Балоксавир марбоксил
Балоксавир marboxil.svg
Клинические данные
Торговые наименованияXofluza
Другие именаBXM (S-033188), BXA (S-033447)
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa618062
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту) [1]
  • США : только ℞ [2]
  • ЕС : только рецепты [3]
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Химические и физические данные
ФормулаC 27 H 23 F 2 N 3 O 7 S
Молярная масса571,55  г · моль -1
3D модель ( JSmol )

Baloxavir marboxil ( BXM ), выпускаемый под торговой маркой Xofluza , является противовирусный препарат для лечения гриппа А и гриппа B гриппа. [2] Он был одобрен для медицинского применения как в Японии, так и в США в 2018 году [4] [5] [6] и принимается в виде однократной дозы внутрь . [2] Он может сократить продолжительность симптомов гриппа примерно на день, но склонен к отбору устойчивых мутантов, что делает его неэффективным. [7]

Балоксавир марбоксил был разработан как пролекарство , при метаболизме которого высвобождается активный агент - балоксавирная кислота (BXA). BXA затем функционируют как фермент ингибитор , направленные на вирус гриппа Колпачок -зависимой эндонуклеазы активность, используемый в „ колпаке вырывания “ по вирусу полимераза комплекса, процесс , необходимый для его жизненного цикла. [8]

Наиболее частые побочные эффекты балоксавира марбоксила включают диарею, бронхит, тошноту, синусит и головную боль. [9]

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) считает , что это будет первый в своем классе препарат. [10]

Медицинское использование [ править ]

Baloxavir marboxil является лечением гриппа, противовирусное , [11] [2] для лиц , которые двенадцать лет или старше, [11] , которые представили симптомы этой инфекции в течение не более 48 часов. [11] [12] Эффективность балоксавира марбоксила, вводимого через 48 часов, не проверялась. [11]

В октябре 2019 года FDA утвердило обновленные показания для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте двенадцати лет и старше, подверженных риску гриппозных осложнений. [6]

В ноябре 2020 года FDA одобрило обновленное показание, включающее постконтактную профилактику гриппа (гриппа) для людей в возрасте двенадцати лет и старше после контакта с человеком, который болеет гриппом. [9]

Доступные формы [ править ]

Балоксавир марбоксил выпускается в форме таблеток и гранул для смешивания с водой. [9]

Сопротивление [ править ]

У 2,2% реципиентов балоксавира в испытании фазы II и примерно у 10% реципиентов балоксавира в испытании фазы III инфекционный штамм гриппа приобрел устойчивость к препарату из-за вариантов белка полимеразы, демонстрирующих замены изолейцина-38, в частности, мутации I38T, I38M или I38F. [13] Продолжаются исследования и клинические опасения по поводу резистентности, возникающей у пациентов в ответ на лечение этим препаратом. [14] [15] [16]

Противопоказания [ править ]

Балоксавир марбоксил не следует принимать одновременно с молочными продуктами, напитками, обогащенными кальцием, слабительными средствами, антацидами или пероральными добавками, содержащими кальций, железо, магний, селен, алюминий или цинк. [9]

Побочные эффекты [ править ]

Общие побочные эффекты после приема разовой дозы балоксавира марбоксила включают диарею, бронхит, простуду, головную боль и тошноту. [2] [12] [4] Неблагоприятные события были зарегистрированы у 21% людей, получавших балоксавир, 25% получавших плацебо и 25% людей, принимавших осельтамивир. [13]

Механизм действия [ править ]

Балоксавир марбоксил представляет собой терапевтическое средство против гриппа, в частности, ингибитор фермента, нацеленный на кэп- зависимую эндонуклеазную активность вируса гриппа , одну из активностей вирусного полимеразного комплекса. [17] В частности, он ингибирует процесс , известный как крышка хватания , [ медицинская цитации ] , с помощью которого вирус выводит короткие, блокированные праймеры из клетки - хозяина РНК - транскриптов, который затем использует для полимеразной катализируемой синтеза его необходимых вирусных мРНК . [18] Субъединица полимеразы связывается с пре-мРНК хозяина в их 5'-концах, затем с эндонуклеазой полимеразыактивность катализирует его расщепление «через 10–13 нуклеотидов». [ необходима медицинская ссылка ] Таким образом, его механизм отличается от ингибиторов нейраминидазы, таких как осельтамивир и занамивир . [18]

Химия [ править ]

Baloxavir marboxil представляет собой замещенный пиридонкарбоновый производный полициклических семью, чей химический синтез сообщались в ряде способов , с помощью компании открывать его, Shionogi и Ко Японии (как и другие); отчеты Shionogi несколько раз появлялись в японской патентной литературе в период с 2016 по 2019 год, давая представление о возможных промышленных способах синтеза, которые могут использоваться. [19] [ необходим лучший источник ] [20] [21] [22] [23] [24]

Baloxavir marboxil (BXM) является пролекарством , чей активный агент, baloxavir кислота (BXA) быстро высвобождается в естественных условиях , так как гидролиз BXM катализируется arylacetamide деацетилазами в клетках крови, печени и просвет тонкой кишки. [25] [26] [27] Номера соединений для BXM и BXA, использованные в публикациях Shionogi и других во время открытия и разработки (до присвоения названия, принятого в США (USAN)), были, соответственно, S-033188 и S -033447. [28] Как сообщается в обзоре патентной литературы, эфир угольной кислоты(Карбонатная) составляющая пролекарства, показанная в нижнем левом углу изображения выше, была получена в ходе исследований по открытию и развитию из предшественника 2-гидрокси- 4-пиридона на поздней стадии путем обработки хлорметилметилкарбонатом. [25] [29]

Утверждение [ править ]

BXM был разработан для рынка по Shionogi Co., японской фармацевтической компания, и Швейцария - Roche AG . [30] Имена, под которыми BXM и BXA фигурируют в отчетах Shionogi об исследованиях: S-033188 и S-033447 соответственно.

Японии Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения (JMHLW) и США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) , утвержденным baloxavir marboxil на основе данных о его преимуществах и побочных эффектов от двух клинических исследований у взрослых и педиатрических больных с неосложненным гриппом (Trial 1, 1518T0821 и испытание 2, NCT02954354 [31] ), [2] с участием 1119 пациентов. [12] [32] [ необходим более качественный источник ] [ необходима проверка ] Оба испытания включали клинические центры и пациентов в Японии, а в испытании 2 были добавлены клинические центры в Соединенных Штатах. [2] [12]

По состоянию на сентябрь 2018 г. в единственном отчете рандомизированного контролируемого исследования фазы III балоксавир сокращал продолжительность симптомов гриппа у здоровых амбулаторных пациентов примерно на один день по сравнению с группой, получавшей плацебо, и сравнимо с тем, что наблюдалось при лечении осельтамивиром. группа. [12] В первый день после начала лечения балоксавиром в группе пациентов вирусная нагрузка снизилась больше, чем у пациентов в группе осельтамивира или плацебо; однако через пять дней влияние на вирусную нагрузку однократной дозы балоксавира было неотличимо от эффекта, наблюдаемого после полного 5-дневного режима приема осельтамивира в группе лечения. [13] [ требуется проверка ]

Балоксавир марбоксил был одобрен для продажи в Японии в феврале 2018 года. [33] [ необходим более качественный источник ] В октябре 2018 года FDA одобрило его для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте 12 лет и старше, у которых больше не было симптомов. чем 48 часов. [4] [5] Заявка FDA на балоксавир марбоксил получила приоритетное рассмотрение в США, а одобрение Xofluza было предоставлено Shionogi & Co., Ltd. в октябре 2018 года. [4] [5] В частности, FDA одобрило применение балоксавира марбоксила людям с высоким риском развития осложнений, связанных с гриппом. [34]В октябре 2019 года FDA утвердило обновленные показания для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте двенадцати лет и старше, подверженных риску гриппозных осложнений. [6] В ноябре 2020 года FDA одобрило обновленное показание, которое включает постконтактную профилактику гриппа (гриппа) для людей в возрасте двенадцати лет и старше после контакта с человеком, который болеет гриппом. [9]

Балоксавир марбоксил был одобрен для медицинского применения в Австралии в феврале 2020 года [1].

Безопасность и эффективность балоксавира марбоксила, противовирусного препарата, принимаемого в виде однократной пероральной дозы, была продемонстрирована в двух рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с участием 1832 субъектов, в которых участникам было назначено лечение балоксавиром марбоксилом, плацебо или другим противовирусным гриппом в течение 48 часов. симптомов гриппа. [4] В обоих исследованиях у субъектов, получавших балоксавир марбоксил, было более короткое время до облегчения симптомов по сравнению с субъектами, принимавшими плацебо. [4] Во втором испытании не было разницы во времени облегчения симптомов между субъектами, получавшими балоксавир марбоксил, и теми, кто получал другое лечение гриппа. [4]

Безопасность и эффективность балоксавира марбоксила для профилактики после заражения гриппом подтверждается одним рандомизированным двойным слепым контролируемым исследованием, в котором 607 субъектов в возрасте от двенадцати лет и старше, которые контактировали с человеком, заболевшим гриппом в своей семье, получали либо разовая доза балоксавира марбоксила или разовая доза плацебо. [9] Из этих 607 субъектов 303 получали балоксавир марбоксил и 304 получали плацебо. [9] Первичной конечной точкой исследования была доля субъектов, которые были инфицированы вирусом гриппа и имели лихорадку и, по крайней мере, один респираторный симптом с 1 по 10 день. [9]Из тех, кто получал балоксавир марбоксил, 1% субъектов соответствовал этим критериям по сравнению с 13% субъектов, получавших плацебо для клинического исследования. [9]

Балоксавир марбоксил был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в январе 2021 г. [3]

Исследование [ править ]

Хотя он изучается на COVID-19 , по состоянию на 8 апреля 2020 года нет опубликованных доказательств его использования. [35] [36]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c «Краткое изложение решения по рецепту австралийского препарата Xofluza» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 2 марта 2020 . Дата обращения 16 августа 2020 .
  2. ^ a b c d e f g «Ксофлузабалоксавир марбоксил в таблетках, покрытых пленочной оболочкой» . DailyMed . 28 октября 2019 . Дата обращения 9 января 2020 .
  3. ^ a b "Xofluza EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 9 ноября 2020 . Проверено 25 января 2021 года .
  4. ^ a b c d e f g «FDA одобряет новый препарат для лечения гриппа» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 24 октября 2018 года. Архивировано 24 октября 2019 года . Проверено 23 октября 2019 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  5. ^ a b c «Пакет утверждения препарата: таблетки с пленочной оболочкой Xofluza (балоксавир марбоксил)» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 7 декабря 2018 . Дата обращения 10 мая 2020 .
  6. ^ a b c «Пакет одобрения FDA для 210854Orig1s001» (PDF) . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 16 октября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  7. ^ «Балоксавир Марбоксил при неосложненном гриппе: механизм действия и побочные эффекты» . Huateng Pharma . Дата обращения 29 мая 2020 .
  8. ^ Ноши Т., Китано М., Танигучи К. и др. (Декабрь 2018 г.). «Исследование in vitro балоксавировой кислоты, первого в своем классе кэп-зависимого ингибитора эндонуклеаз субъединицы PA полимеразы вируса гриппа» . Antiviral Res . 160 : 109–117. DOI : 10.1016 / j.antiviral.2018.10.008 . PMID 30316915 . 
  9. ^ a b c d e f g h i «FDA расширяет одобрение лечения гриппа на профилактику после контакта» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 23 ноября 2020 . Дата обращения 23 ноября 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  10. ^ Новые разрешения на лекарственную терапию 2018 (PDF) . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (доклад). Январь 2019 . Дата обращения 16 сентября 2020 .
  11. ^ a b c d "Монография Балоксавира Марбоксила для профессионалов" . Drugs.com . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. 19 августа 2019 . Дата обращения 9 января 2020 .
  12. ^ a b c d e Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (23 июля 2019 г.). «Снимок испытания препарата: Ксофлуза» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Дата обращения 7 января 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  13. ^ a b c Хайден Ф.Г., Сугая Н., Хироцу Н. и др. (Сентябрь 2018 г.). «Балоксавир Марбоксил для лечения неосложненного гриппа у взрослых и подростков» . N. Engl. J. Med . 379 (10): 913–923. DOI : 10.1056 / NEJMoa1716197 . PMID 30184455 . S2CID 52173453 .  
  14. ^ «Препарат Рош против гриппа Xofluza вызывает лекарственную устойчивость и может быть плохим выбором для детей, - говорится в исследовании» . FiercePharma .
  15. ^ «Новое лекарство от гриппа вызывает лекарственную устойчивость вирусов гриппа» . EurekAlert! .
  16. ^ Имаи М., Ямасита М., Сакаи-Тагава Y и др. (Январь 2020 г.). «Варианты гриппа А с пониженной чувствительностью к балоксавиру, выделенные от японских пациентов, подходят и передаются через дыхательные пути». Природная микробиология . 5 (1): 27–33. DOI : 10.1038 / s41564-019-0609-0 . PMID 31768027 . S2CID 208279215 .  
  17. ^ Eisfeld AJ, Neumann G, Kawaoka Y (январь 2015). «В центре: рибонуклеопротеины вируса гриппа А» . Обзоры природы. Микробиология . 13 (1): 28–41. DOI : 10.1038 / nrmicro3367 . PMC 5619696 . PMID 25417656 .  
  18. ^ а б О'Хэнлон, Райан; Шоу, Меган Л. (апрель 2019 г.). «Балоксавир марбоксил: новый препарат от гриппа на рынке» . Текущее мнение в вирусологии . 35 : 14–18. DOI : 10.1016 / j.coviro.2019.01.006 . ISSN 1879-6265 . PMID 30852344 .  
  19. ^ MedKoo персонала (8 января 2020). «Балоксавир марбоксил: синтетические пути [пять вкладок]» . Hodoodo.com . Моррисвилл, Северная Каролина: MedKoo Biosciences . Проверено 8 января 2020 года .
  20. ^ WO 2019070059 , Okamoto K, Ueno T, Hato Y, Hakogi T, Majima S, «Способ стереоселективного получения замещенного полициклического производного пиридона.», Опубликовано в 2019 году, переуступлено Shionogi & Co., Ltd., Япония. 
  21. ^ JPWO 2018030463 , Kawai M, Tomita K, Akiyama T, Okano A, Miyagawa M, «Фармацевтическая композиция, содержащая полициклические производные пиридона в качестве ингибиторов кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN)», опубликовано в 2017 году, передано Shionogi and Co., Ltd. , Япония. 
  22. ^ JPWO 2017221869 , Shibahara S, Fukui N, Maki T, «Полициклическое производное пиридона, кристаллы и способ его получения.», Опубликовано в 2017 году, переуступлено Shionogi and Co., Ltd., Япония. 
  23. ^ JPWO 2016175224 , Kawai M, Tomita K, Akiyama T, Okano A, Miyagawa M, «Получение полициклических производных пиридона в качестве ингибиторов кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN) и их пролекарств.», Опубликовано в 2016 году, передано Shionogi and Co., Ltd., Япония 
  24. ^ CN 108440564 , Чжу Х, Цзян W, «Способ получения замещенных полициклических производного carbamoylpyridone и его пролекарства.», Опубликованной в 2018 году 
  25. ^ a b Hughes DL (21 июня 2019 г.). «Обзор патентной литературы: синтез и конечные формы противовирусных препаратов Тековиримат и Балоксавир Марбоксил». Исследования и разработки в области органических процессов . 23 (7): 1298–1307. DOI : 10.1021 / acs.oprd.9b00144 .
  26. ^ Йошино R, Ясуо N, Sekijima М (ноябрь 2019). «Моделирование молекулярной динамики раскрывает механизм, с помощью которого Cap-зависимая эндонуклеаза гриппа приобретает устойчивость к балоксавиру марбоксилу» . Научные отчеты . 9 (1): 17464. Bibcode : 2019NatSR ... 917464Y . DOI : 10.1038 / s41598-019-53945-1 . PMC 6877583 . PMID 31767949 .  
  27. ^ Кавагути Н, Koshimichi Н, Ишибаши Т, Вадзима Т (ноябрь 2018). «Оценка потенциала лекарственного взаимодействия между балоксавиром, марбоксилом и осельтамивиром у здоровых субъектов» . Клинические исследования лекарств . 38 (11): 1053–1060. DOI : 10.1007 / s40261-018-0697-2 . PMID 30203386 . 
  28. Перейти ↑ Yang J, Huang Y, Liu S (май 2019 г.). «Исследовательские противовирусные препараты для лечения гриппа». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 28 (5): 481–488. DOI : 10.1080 / 13543784.2019.1606210 . PMID 31018720 . S2CID 131775842 .  
  29. ^ "Балоксавир Марбоксил" . Фармацевтические вещества .
  30. ^ Branswell H (27 июня 2018). «Препарат от гриппа, снижающий продолжительность симптомов, может полностью изменить лечение в США» . Стат .
  31. ^ Номер клинического испытания NCT02954354 для "Исследование S-033188 (балоксавир марбоксил) по сравнению с плацебо или осельтамивиром у здоровых пациентов с гриппом (КАПТОН 1)" на ClinicalTrials.gov
  32. ↑ Otake T (24 февраля 2018 г.). «Однодозный препарат от гриппа Xofluza получил одобрение Министерства здравоохранения» . Japan Times Online .
  33. ^ «Таблетки Xofluza (балоксавир марбоксил) 10 мг / 20 мг, одобренные для лечения гриппа типов A и B в Японии» (пресс-релиз). Shionogi & Co., Ltd. 23 февраля 2018 г. - через publicnow.com.
  34. ^ «Genentech объявляет об одобрении FDA препарата Xofluza (балоксавир марбоксил) для людей с высоким риском развития осложнений, связанных с гриппом» (пресс-релиз). Genentech . 17 октября 2019 года. Архивировано 24 октября 2019 года . Проверено 23 октября 2019 г. - через Business Wire.
  35. ^ «Оценка доказательств для лечения, связанного с COVID-19: обновлено 4/3/2020» . АШП . Проверено 7 апреля 2020 .
  36. ^ «Коронавирус COVID-19 (SARS-CoV-2)» . Руководство Джонса Хопкинса ABX . Проверено 12 апреля 2020 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Ikematsu H, Hayden FG, Kawaguchi K, Kinoshita M, de Jong MD, Lee N и др. (Июль 2020 г.). «Балоксавир Марбоксил для профилактики гриппа в домашних условиях». N. Engl. J. Med . 383 (4): 309–320. DOI : 10.1056 / NEJMoa1915341 . PMID  32640124 .
  • Муштак А (декабрь 2018 г.). «Балоксавир: изменит правила игры или много шума из ничего?» . Ланцет Респир Мед . 6 (12): 903–904. DOI : 10.1016 / S2213-2600 (18) 30469-7 . PMID  30420246 . Краткий обзор, характеризующий сильные и слабые стороны лекарства, включая вопросы однократной дозы и выбранной устойчивости.
  • Рана П. (10 февраля 2018 г.). «Экспериментальный препарат обещает убить вирус гриппа за день» . The Wall Street Journal . Дата обращения 7 января 2020 . Ранний отчет в деловых новостях, завышающий претензии и завышенные ожидания от лечения.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Балоксавир марбоксил» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Балоксавир марбоксил» . СПС - специализированная аптечная служба .