![7H-бензо [c] флуорен](/wiki/File:Benzocfluorene.svg) | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК 7 H -Бензо [ c ] флуорен | |
| Другие имена Тетрацикло [8.7.0.0 2,7 .0 12,17 ] гептадека-1,3,5,7,9,12,14,16-октаен [ необходима ссылка ] | |
| Идентификаторы | |
| ЧЭБИ | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.005.372  |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ | |
PubChem CID | |
| UNII | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| C 17 H 12 | |
| Молярная масса | 216,283 г · моль -1 |
| Плотность | 1,185 г / см 3 |
| Температура плавления | 125–127 ° C (257–261 ° F, 398–400 K), прогноз |
| Точка кипения | 398 ° C (748 ° F, 671 K) прогнозируемый |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 проверить ( что есть ?)  | |
| Ссылки на инфобоксы | |
Бензо [ c ] флуорен - это полициклический ароматический углеводород (ПАУ), обладающий мутагенной активностью. Он входит в состав каменноугольной смолы , сигаретного дыма и смога и считается одним из основных факторов его канцерогенных свойств. [1] Мутагенность бензо [ c ] флуорена в основном объясняется образованием метаболитов, которые являются реактивными и способны образовывать аддукты ДНК . [2] Согласно KEGG, это канцероген группы 3 (не классифицируется по его канцерогенности для человека). [3] Другие названия бензо [ c] флуорен представляют собой 7 H -бензо [ c ] флуорен, 3,4-бензофлуорен и NSC 89264. [4] [5]
Структура и реакционная способность [ править ]
Структура бензо [ c ] флуорена отображена в информационном окне справа. Это ароматическая молекула на основе флуорена с дополнительным бензольным кольцом. Это бензольное кольцо присоединено к атомам углерода 3 и 4 молекулы производного флуорена. Трехмерная структура бензо [ c ] флуорена также изображена в информационном окне справа. Он в основном плоский, потому что состоит из 3 ароматических колец. Только 2 атома водорода в 5-м кольце ориентированы в трехмерной плоскости.
Синтез [ править ]
Бензо [ c ] флуорен естественным образом встречается в гудроне, но его также можно синтезировать вручную в четырехступенчатом процессе, который изображен на рисунке ниже. Исходный продукт - 1-инданон (1). Он бромируется в реакции замещения 3-броминданона (2) с использованием реагента N- бромсукцинимид . Это вещество дегидробромировано до 2 H -инден-1-она (3) с использованием реагента триэтиламина . Бензо [ c ] флуоренон-9 (4) образуется в результате самоконденсации 2 H- инден-1-она при нагревании. Заключительный этап - восстановление этого соединения гидразингидратом., образуя бензо [ c ] флуорен (5). [7]
Метаболизм [ править ]
Обычно канцерогенез ПАУ включает активацию ферментом Р-450 в диол-эпоксидные метаболиты с эпоксидным кольцом в районе залива или фьорда. Эти метаболиты диолэпоксида реакционноспособны и способны образовывать аддукты ДНК (см. Изображение рядом). В то время как бензо [ c ] флуорен не имеет области залива или фьорда, он претерпевает аналогичное преобразование с областью псевдозалита, которая вместо этого реагирует. Предполагается, что задействованный тип цитохрома P 450 представляет собой CYP1A1. [8]
Биотрансформации изображены на рисунке ниже. Сначала бензо [ c ] флуорен (1) превращается в транс-3,4-дигидродиол (2). CYP1A1 превращает это вещество в высококанцерогенные метаболиты анти- диолепоксид (3) и син- диолепоксид (4). [2]
ADME бензо [ c ] флуорена и ПАУ в целом [ править ]
Поглощение [ править ]
Бензо [ c ] флуорен и ПАУ в целом всасываются в основном при приеме внутрь, вдыхании и контакте с кожей. Кроме того, в зависимости от транспортного средства (транспортной среды), в котором находятся ПАУ, процент абсорбции может различаться. Проглатывание бензо [ c ] флуорена делает его очень сильнодействующим канцерогеном [9]. В частности, бензо [ c ] флуорен лучше всасывается в легких. [10]
Распространение [ править ]
После абсорбции бензо [ c ] флуорен попадает в лимфу, циркулирует в крови и метаболизируется. Распределение ПАУ зависит от их липофильности, и, вероятно, бензо [ c ] флуорен может легко проникать через клеточную мембрану из-за этой липофильности. Это было доказано для подобных веществ, таких как флуорен и флуорантен , но еще предстоит исследовать для бензо [ c ] флуорен. [11]
Метаболизм и выведение [ править ]
Бензо [ c ] флуорен в основном метаболизируется ферментами CYP в печени . Есть также свидетельства того, что в легких образуется большее количество метаболитов, что может объяснить, почему бензо [ c ] флуорен является таким сильнодействующим канцерогеном. Возможно, что бензо [ c ] флуорен может иметь уникальный (и до сих пор неизвестный) механизм активации или транспортировки, который объясняет, почему легкие являются мишенью. [9] Начальные этапы метаболизма, фаза I биотрансформации , описаны выше.
Было доказано, что для многих ПАУ в фазе II они конъюгированы с глюкуронидом , сульфатом или глутатионом . Для бензо [ c ] флуорена необходимы дополнительные исследования по этой теме . Глюкуронидные и сульфатные конъюгаты метаболитов ПАУ обычно выводятся с желчью и мочой . Конъюгаты глутатиона метаболизируются в почках до меркаптуровой кислоты и выводятся с мочой. Гидроксилированные метаболиты ПАУ выводятся с мочой человека как в виде свободных гидроксилированных метаболитов, так и в виде гидроксилированных метаболитов, конъюгированных с глюкуроновой кислотой и сульфатом. [8]
Механизм действия [ править ]
Канцерогенные метаболиты бензо [ c ] флуорена связываются с ДНК, что включает раскрытие эпоксидного кольца бензо [ c ] флуорена, анти- и синдиолепоксида. Метаболиты бензо [ c ] флуорена связываются с ДНК пока неизвестным образом.
Когда аддукт ДНК образуется в месте, критическом для регуляции дифференцировки или роста клеток, он может вызвать рак. Если аберрация в ДНК не исправляется NER , мутация произойдет во время репликации клетки. Кроме того, известно, что наиболее пораженные клетки, по-видимому, являются клетками с быстрой репликацией, такими как костный мозг, кожа и легочная ткань, тогда как ткани с более медленной скоростью обновления, такие как печень, менее восприимчивы. [1] [2]
Воздействие бензо [ c ] флуорена in vivo приводит к индукции в основном опухолей легких, где он действует как аддуктор ДНК. Опухоли легких возникают после местного применения у мышей каменноугольной смолы, а также при ее попадании внутрь. Ожидается , что помимо его участия в опухолях легких, бензо [ c ] флуорен и его метаболиты будут участвовать в образовании различных опухолей . Образование аддуктов ДНК в опухолях груди человека, гепатоме и аденокарциноме толстой кишки этими метаболитами было показано in vitro. Эти аддукты и те, которые наблюдались в опухолях легких мышей, были подобны, что подтверждает гипотезу о том, что клетки человека способны образовывать мутагенные метаболиты. [9] [12]
Воздействие окружающей среды [ править ]
Бензо [ c ] флуорен принадлежит к группе соединений, называемых полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ). ПАУ и их производные повсеместно присутствуют в окружающей среде и производятся в нескольких промышленных процессах и процессах сжигания . [13]
Работники промышленных предприятий или предприятий, использующих или производящих уголь , сырую нефть или угольные продукты, подвергаются наибольшему риску воздействия ПАУ. Как правило, ПАУ образуются во время этих промышленных процессов в результате неполного сгорания или пиролиза органических веществ. Чем выше температура, тем больше образуется ПАУ. [14]
Некоторые из этих ПАУ, такие как бензо [ c ] флуорен, являются канцерогенами и мутагенами и действуют как возможные эндокринные разрушители. Для оценки воздействия на здоровье ПАУ и бензо [ c ] флуорена необходимо определить концентрацию этих соединений в атмосфере. Это было сделано в исследовании Morisaki et al. 2016. Они сравнили концентрации различных ПАУ, включая бензо [ c ] флуорен, в Пекине и Канадзаве зимой и летом.
RPF | Пекин | Канадзава | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
зима | летом | зима | летом | ||||||
пг / м 3 | BaPeq | пг / м 3 | BaPeq | пг / м 3 | BaPeq | пг / м 3 | BaPeq | ||
Флуорен | 0,08 | 46000 ± 28000 | 3,7 | 550 ± 140 | 0,04 | 160 ± 72 | 0,013 | 57 ± 22 | 0,005 |
B [ a ] P | 1 | 27000 ± 20000 | 26,9 | 960 ± 320 | 0,96 | 93 ± 49 | 0,093 | 99 ± 18 | 0,099 |
B [ c ] F | 20 | 11000 ± 6100 | 215,5 | 40 ± 12 | 0,79 | 13 ± 5 | 0,254 | 2,7 ± 0,52 | 0,053 |
... | |||||||||
Общий | 360000 ± 23000 | 292,8 | 8500 ± 2100 | 3,05 | 1600 ± 710 | 0,58 | 890 ± 170 | 0,29 | |
Исследователи внесли поправку на относительную мутагенность соединений по сравнению с бензо [ a ] пиреном . [15] Результаты представлены в виде BaPeq, который равен концентрации соединения, умноженной на эффективность соединения по сравнению с бензо [ a ] пиреном (RPF). Хотя измеренные концентрации бензо [ c ] флуорена довольно низкие, с поправкой на мутагенность бензо [ c ] флуорен является наиболее важным ПАУ из тех, которые были измерены с точки зрения возможного риска для здоровья. [13]
Безопасность [ править ]
Канцерогенность [ править ]
В одном исследовании тест Эймса проводился с бензо [ c ] флуореном. Использовали два разных штамма, ТА100 и ТА98. Одна группа каждого штамма имела фракцию печени крысы, а одна группа - нет. Различие между TA100 и TA98 состоит в том, что штамм TA98 имеет мутацию сдвига рамки считывания, а TA100 имеет мутацию с заменой оснований. Когда количество бензо [ c ] флуорена увеличивается в дрожжевом штамме ТА 100, количество ревертантов на чашку не увеличивается. Только в планшете со штаммом TA98, который содержал часть печени крысы, более высокая доза бензо [ c ] флуорена, по-видимому, соответствует большему количеству ревертантов. Это указывает на то, что бензо [ c] флуорен метаболизируется ферментами в печени крыс в более сильные мутагенные соединения. Эти соединения действовали только на штамм TA98. Это указывает на то, что аддукты, образованные метаболитами бензо [ c ] флуорена, вызывают мутации сдвига рамки считывания , а не точечные мутации . [16]
| Кривую доза-ответ бензо [ c ] флуорена наносили на кожу мышей. Данные взяты из [17] | Тест Эймса на бензо [ c ] флуорен. Данные взяты из [16] |
Воздействие на животных [ править ]
В одном исследовании на животных у мышей, которых кормили каменноугольной смолой, развились опухоли легких. Аддукты ДНК у этих мышей были проанализированы, и их можно проследить до бензо [ c ] флуорена. Это и другое подобное исследование предполагает вклад бензо [ c ] флуорена в канцерогенное действие каменноугольной смолы при пероральном введении. [1] [18]
Другое исследование показало, что бензо [ c ] флуорен также канцерогенен для мышей при местном применении , вызывая рак легких и кожи. По результатам этого исследования была построена кривая доза-реакция , см. Изображение выше.
На этом рисунке показан уровень аддукта ДНК после нанесения определенной дозы бензо [ c ] флуорена на кожу мышей. Этот уровень аналогичен в легких и в коже, что означает, что бензо [ c ] флуорен является системным мутагеном . [17]
Эффекты воздействия бензо [ c ] флуорена были также исследованы на крысах. В одном из этих исследований было установлено, что печень является основным местом утилизации бензо [ c ] флуорена после однократной пероральной дозы, независимо от размера дозы. Было обнаружено, что 55–69% меченого бензо [ c ] флуорена выводится с калом, а 8–10% выводится с мочой. Хотя бензо [ c ] флуорен, обнаруженный в кале, не подвергался биотрансформации, образцы мочи в основном показали полярные метаболиты бензо [ c ] флуорена. [19]
См. Также [ править ]
- Бензо [ а ] флуорен
Ссылки [ править ]
- ^ a b c Коганти А., Сингх Р., Розетт К., Моди Н., Голдштейн Л.С., Рой Т.А., Чжан Ф.Дж., Харви Р.Г., Вейанд Э.Х. (2000). «7 H -бензо [ c ] флуорен: основной компонент каменноугольной смолы, образующий аддукт ДНК» . Канцерогенез . 21 (8): 1601–1609. DOI : 10.1093 / carcin / 21.8.1601 . Проверено 7 марта +2016 .
- ^ a b c Ван Дж. К., Вейанд Э. Х., Харви Р. Г. (2002). «Синтез предполагаемых канцерогенных метаболитов 7 H -бензо [ c ] флуорена, компонента каменноугольной смолы, участвующего в возникновении опухолей легких». J Org Chem . 67 (17): 6216–6219. DOI : 10.1021 / jo011149b . PMID 12182663 .
- ^ "7H-Бензо [c] флуорен" . Pubchem . Проверено 7 марта +2016 .
- ^ "Бензо [ c ] флуорен на Chemspider" . Chemspider . Проверено 7 марта +2016 .
- ^ "7 H- Бензо [ c ] флуорен" . trc-canada.com . Химикаты исследования Торонто Химикаты исследования Торонто . Проверено 7 марта +2016 .
- ^ Создано из PDB 1JDG
- ^ Kazlauskas К, Kreiza G, Radiunas Е, Адоменас Р, Adomeniene О, Karpavicius К, Bucevicius Дж, Янкаускас В, Юршенас S (2015). «Влияние концентрации на спонтанное и усиленное излучение бензо [ c ] флуоренов». Физическая химия Химическая физика . 17 (19): 12935–12948. DOI : 10.1039 / C5CP01325A . PMID 25912324 .
- ^ a b Агентство регистрации токсичных веществ и заболеваний (ATSDR) (2009 г.). «Токсичность полициклических ароматических углеводородов (ПАУ)» . Проверено 10 марта 2016 . Цитировать журнал требует
|journal=( помощь ) - ^ a b c Weyand EH, Parimoo B, Reuhl KR, Goldstein LS, Wang JQ, Harvey RG (2004). "7H-BENZO [C] FLUORENE: МОЩНЫЙ СИСТЕМНЫЙ КАНЦЕРОГ ЛЕГКИХ". Полициклические ароматические соединения . 24 (1): 1–20. DOI : 10.1080 / 10406630490426942 .
- ^ Сето Н, Ohkubo Т, Т Kanoh, Койка М, Накамур К, Кавахар Y (1993). «Определение полициклических ароматических углеводородов в легких». Arch Environ Contam Toxicol . 24 (4): 498–503. DOI : 10.1007 / bf01146169 . PMID 8507106 .
- ^ Либранд V, Sarpietro MG, Кастелли F (2003). «Роль липофильной среды в абсорбции полициклических ароматических соединений биомембранами». Экологическая токсикология и фармакология . 14 (1–2): 25–32. DOI : 10.1016 / s1382-6689 (03) 00007-3 . PMID 21782659 .
- ^ Гот-Гольдштейн, Регина; Марион Л. Рассел; Бхама Париму и Эрик Х. Вейанд (2002). «Образование аддукта ДНК 7H-бензо [c] флуорен в различных клетках человека в культуре» . Проверено 10 марта 2016 . Цитировать журнал требует
|journal=( помощь ) - ^ a b c Морисаки Х, Накамура С, Тан Н, Ториба А, Хаякава К. (2016). «Бензо [ c ] флуорен в городском воздухе: определение ВЭЖХ и мутагенный вклад по отношению к бензо [a] пирену» . Анальная наука . 32 (2): 233–23. DOI : 10.2116 / analsci.32.233 . PMID 26860571 .
- ^ «БаП и ПАУ из угольных источников» (PDF) . gezondheidsraad.nl . Совет здравоохранения Нидерландов . Проверено 7 марта +2016 . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ «Агентство по охране окружающей среды США. Разработка подхода на основе фактора относительной эффективности (RPF) для смесей полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) (проект внешнего обзора)» . epa.gov . Агентство по охране окружающей среды США . Проверено 7 марта +2016 .
- ^ a b Lavoie EJ, Tulley L, Bedenko V, Hoffmann D (1981). «Мутагенность метилированных флуоренов и бензофлуоренов». Mutat Res . 91 (3): 167–176. DOI : 10.1016 / 0165-7992 (81) 90027-0 . PMID 7017394 .
- ^ a b Cizmas L; Чжоу Б-г; Сейф SH; Макдональд ТиДжей; Zhu L; Доннелли К.С. (2004). «Сравнительная генотоксичность in vitro и in vivo 7 H -бензо [ c ] флуорена, остатков промышленных газовых заводов (MGP) и фракций MGP». Экологический и молекулярный мутагенез . 43 (3): 159–168. DOI : 10.1002 / em.20011 . PMID 15065203 .
- ^ Koganti A, Singh R, Ма BL, Weyand EH (2001). «Сравнительный анализ ПАУ: аддукты ДНК, образовавшиеся в легких мышей, подвергшихся воздействию чистой каменноугольной смолы и почвы, загрязненной каменноугольной смолой». Environ Sci Technol . 35 (13): 2704–2709. DOI : 10.1021 / es001532i . PMID 11452595 .
- ^ Chopard-Lallier М, Perdu Е, Иамин Е, BROCHOT С, жаждал J (2014). «Распределение бензо [ c ] флуорена у крыс» . Письма токсикологии . 229 (дополнение): 4141. doi : 10.1016 / j.toxlet.2014.06.838 . Проверено 7 марта +2016 .
