В медицинской химии , bioisosteres представляют собой химические заместители или группы с аналогичными физическими или химическими свойствами , которые производят в целом аналогичные биологические свойства к другому химическому соединению. В разработке лекарственных препаратов , [1] с целью обмен одного биоизостера для другого являются повышение желаемых биологических или физических свойств соединения без внесения существенных изменений в химической структуре. Основное использование этого термина и его методов связано с фармацевтическими науками. Биоизостеризм используется для снижения токсичности, изменения биодоступности или модификации активности соединения-свинца и может изменить метаболизм свинца.
Примеры [ править ]
Классические биоизостеры [ править ]
Классический биоизостеризм был первоначально сформулирован Джеймсом Мойром и уточнен Ирвингом Ленгмюром [2] как ответ на наблюдение, что разные атомы с одинаковой структурой валентных электронов обладают схожими биологическими свойствами.
Например, замена атома водорода на атом фтора в месте метаболического окисления в кандидате в лекарство может предотвратить такой метаболизм. Поскольку атом фтора по размеру подобен атому водорода, общая топология молекулы существенно не изменяется, оставляя неизменной желаемую биологическую активность. Однако из-за заблокированного пути метаболизма кандидат в лекарство может иметь более длительный период полувыведения.
- Прокаинамида , амид , имеет большую продолжительность действия , чем прокаин , в сложном эфире , из-за заменами изостерических эфира кислорода с азотом атомом. [3] Прокаинамид является классическим биоизостером, поскольку валентная электронная структура двузамещенного атома кислорода такая же, как и у тризамещенного атома азота, как показал Ленгмюр.
Другой пример - биоизостеры халконов . Изменяя определенные заместители, также изменяются фармакологическая активность халкона и его токсичность. [4]
Неклассические биоизостеры [ править ]
Неклассические биоизостеры могут во многих отношениях отличаться от классических биоизостеров, но сохраняют фокус на обеспечении аналогичных стерических свойств и электронного профиля исходной функциональной группе. В то время как классические биоизостеры обычно сохраняют многие из тех же структурных свойств, неклассические биоизостеры гораздо больше зависят от специфических потребностей связывания рассматриваемого лиганда и могут заменять линейную функциональную группу на циклический фрагмент, алкильную группу на сложный гетероатомный фрагмент или другие изменения, выходящие далеко за рамки простого переключения атома на атом.
Например, группа хлора -Cl часто может быть заменена группой трифторметил -CF 3 или циано-группой -C≡N, но в зависимости от конкретной используемой молекулы замещение может привести к небольшому изменению активности или увеличению или снизить сродство или эффективность в зависимости от того, какие факторы важны для связывания лиганда с целевым белком. Другой пример - ароматические кольца, фенил- C 6 H 5 кольцо часто может быть заменено другим ароматическим кольцом, таким как тиофен или нафталин, что может повысить эффективность, изменить специфичность связывания или уменьшить метаболически лабильные сайты в молекуле, что приведет к лучшему фармакокинетические свойства.
- Аллоксантин - ингибитор ксантиноксидазы . Это также изостера ксантина , нормального субстрата для фермента . [5] Аллоксантин считается неклассическим биоизостером из-за изменения каркаса.
- Силафлуфен представляет собой кремнийорганический аналог пиретроидного инсектицида Etofenprox , в котором углеродный центр заменен изостерическим кремнием, и, кроме того, один атом водорода заменен изостерическим атомом фтора. [6]
Другие приложения [ править ]
Биоизостеры некоторых запатентованных соединений могут быть обнаружены автоматически и использованы для обхода патентных притязаний на структуру Маркуша . Было предложено вместо этого запатентовать ключевые особенности силового поля , а именно фармакофор . [7]
Ссылки [ править ]
- ^ Натан Браун. Биоизостеры в медицинской химии . Вайли-ВЧ, 2012 , с. 237. ISBN 978-3-527-33015-7.
- ^ Мэнвелл, Николас А. (2011). «Сводка некоторых недавних тактических применений Bioisosteres в дизайне лекарств». J. Med. Chem . 54 (8): 2529–2591. DOI : 10.1021 / jm1013693 . PMID 21413808 .
- ^ Всесторонний обзор аптек, 6-е издание, Леон Шаргель, Алан Х. Мутник, стр.264
- Перейти ↑ Gomes, Marcelo N. (2017). «Производные халкона: многообещающие отправные точки для разработки лекарств» . Молекулы . 22 (8): 1210. DOI : 10.3390 / modules22081210 . PMC 6152227 . PMID 28757583 .
- ^ Всесторонний обзор аптек, 6-е издание, Леон Шаргель, Алан Х. Мутник, стр.264
- ^ Шоуэлл, Джорджия; Миллс, Дж.С. (2003). «Проблемы химии в оптимизации свинца: изостеры кремния в открытии лекарств». Открытие наркотиков сегодня . 8 (12): 551–556. DOI : 10.1016 / S1359-6446 (03) 02726-0 .
- ^ Гарднер, Стив; Винтер, Энди. «Помимо Маркуша - Защитное действие, а не химическая структура» (PDF) . Cresset Group . Архивировано из оригинального (PDF) 4 марта 2016 года . Дата обращения 15 января 2015 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
