Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Прокаинамид
Procainamide.svg
Клинические данные
Произношение/ Р г oʊ к eɪ п əm aɪ д /
Торговые наименованияПронестил, Прокан, Проканбид и др.
AHFS / Drugs.comМонография
Пути
администрирования		Внутривенно , внутримышечно , внутрь
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность85% (внутрь)
Связывание с белкамиОт 15 до 20%
МетаболизмПечень ( опосредованная CYP2D6 )
Ликвидация Период полураспада~ 2,5 до 4,5 часов
ЭкскрецияПочка
Идентификаторы
  • 4-амино- N - (2-диэтиламиноэтил) бензамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.000.072 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 13 H 21 N 3 O
Молярная масса235,331  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = C (c1ccc (N) cc1) NCCN (CC) CC
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C13H21N3O / c1-3-16 (4-2) 10-9-15-13 (17) 11-5-7-12 (14) 8-6-11 / h5-8H, 3-4, 9-10,14H2,1-2H3, (H, 15,17) проверитьY
  • Ключ: REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Прокаинамид - это лекарство антиаритмического класса, используемое для лечения сердечных аритмий . Классифицируется системой классификации Vaughan Williams как класс Ia; Таким образом , она является каналом блокатор натрия в кардиомиоцитах . Помимо блокировки тока I Na , он блокирует ток K + выпрямителя I Kr . [1] Также известно, что прокаинамид вызывает блокировку потенциал-зависимых открытых каналов на натриевых каналах, активируемых батрахотоксином (BTX), в кардиомиоцитах. [2]

Использует [ редактировать ]

Медицинский [ править ]

Прокаинамид используется для лечения желудочковых аритмий : желудочковой эктопии и тахикардии и наджелудочковых аритмий: фибрилляции предсердий , а также возвратной и автоматической наджелудочковой тахикардии. [3] Например, его можно использовать для лечения впервые возникшей фибрилляции предсердий , и, хотя изначально считалось, что он не подходит для этой цели, все больше литературы в поддержку именно этой причины. [4] [5]

Его вводят внутрь, внутримышечно или внутривенно. [6] [7]

Другое [ править ]

Его также использовали в качестве смолы для хроматографии, поскольку она в некоторой степени связывает белок. [8] [9] [10] [11]

Побочные эффекты [ править ]

После введения новокаинамида возникает множество побочных эффектов. Эти побочные эффекты включают желудочковую аритмию , брадикардию , гипотензию и шок . Побочные эффекты возникают еще чаще при увеличении суточных доз. Прокаинамид также может вызывать лекарственную лихорадку и другие аллергические реакции . Также существует вероятность возникновения лекарственной красной волчанки , которая одновременно приводит к артралгии , миалгии и плевриту . Большинство этих побочных эффектов могут возникать из-за ацетилирования прокаинамида. [12]

Токсичность [ править ]

Существует тесная граница между плазменными концентрациями терапевтического и токсического действия, поэтому высок риск токсичности. [12] Многие симптомы напоминают системную красную волчанку, поскольку прокаинамид реактивирует гидроксиламин и нитрозо- метаболиты, которые связываются с белками гистонов и токсичны для лимфоцитов . Метаболиты гидроксиламина и нитрозо также токсичны для клеток костного мозга и могут вызывать агранулоцитоз . Эти метаболиты образуются за счет активации полиморфноядерных лейкоцитов . Эти лейкоциты выделяют миелопероксидазу и перекись водорода., которые окисляют первичный ароматический амин прокаинамида с образованием прокаинамида гидроксиламина. Высвобождение перекиси водорода также называется респираторным взрывом , который возникает в случае прокаинамида в моноцитах, но не в лимфоцитах . Кроме того, метаболиты могут образовываться активированными нейтрофилами . Эти метаболиты могут затем связываться с их клеточными мембранами и вызывать высвобождение аутоантител, которые вступают в реакцию с нейтрофилами. [13] Прокаинамид гидроксиламин обладает большей цитотоксичностью , препятствуя реакции лимфоцитов на митогены Т- и В-клеток . Гидроксиламин также может генерироватьметгемоглобин , белок, который может препятствовать дальнейшему обмену кислорода. [14]

Также было обнаружено, что антиаритмический препарат прокаинамид нарушает работу кардиостимуляторов. Токсический уровень новокаинамида приводит к снижению скорости желудочковой проводимости и увеличению рефрактерного периода желудочков. Это приводит к нарушению искусственного мембранного потенциала и приводит к наджелудочковой тахикардии, которая вызывает отказ кардиостимулятора и смерть. [15] Таким образом, он удлиняет интервал QT потенциала действия и увеличивает риск torsade de pointes . [1]

Прокаинамид может вызвать лейкопению и / или агранулоцитоз , которые являются серьезными гематологическими нарушениями и также известны тем, что вызывают желудочно-кишечные расстройства и усугубляют ранее существовавшие нарушения в инициировании и распространении импульсов. [3]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Прокаинамид действует как антиаритмическое средство и используется для лечения сердечной аритмии . Он индуцирует быструю блокировку натриевых каналов сердечной мышцы, активируемых батрахотоксином (BTX), и действует как антагонист по отношению к закрытию с длительными воротами. Блокировка зависит от напряжения и может возникать с обеих сторон; либо с внутриклеточной, либо с внеклеточной стороны. Блокирование с внеклеточной стороны слабее, чем с внутриклеточной, поскольку происходит через гидрофобный путь.. Прокаинамид присутствует в заряженной форме и, вероятно, требует прямого гидрофобного доступа к сайту связывания для блокирования канала. Кроме того, блокировка канала показывает пониженную чувствительность к напряжению, что может быть результатом потери зависимости напряжения от скорости блокировки. Благодаря своей заряженной и гидрофильной форме прокаинамид действует с внутренней стороны, вызывая закупорку открытых каналов, зависящих от напряжения. С увеличением концентрации прокаинамида частота длительной блокады становится меньше без изменения длительности блокады. Скорость быстрого блокирования определяется деполяризацией мембраны. Деполяризация мембраны приводит к усилению блокировки и уменьшению разблокировки каналов. Прокаинамид замедляет скорость проводимости и увеличиваетрефрактерный период , когда максимальная скорость деполяризации снижается. [2]

Метаболизм [ править ]

Прокаинамид метаболизируется разными путями. Наиболее распространенным является ацетилирование прокаинамида до менее токсичного N-ацетилпрокаинамида . [16] Скорость ацетилирования определяется генетически. Есть два фенотипа, которые возникают в результате процесса ацетилирования, а именно медленный и быстрый ацетилирование. Прокаинамид также может окисляться цитохромом Р-450 до реактивного оксидного метаболита. Но похоже, что ацетилирование азотной группы прокаинамида снижает количество химического вещества, которое будет доступно для окислительного пути. [17]Другие метаболиты прокаинамида включают дезетил-N-ацетилпрокаинамид, дезетилпрокаинамид, п-аминобензойную кислоту, которые выводятся с мочой. N-ацетил-4-аминобензойная кислота, а также N-ацетил-3-гидроксипрокаинамид, N-ацетилпрокаинамид-N-оксид и N-ацетил-4-аминогиппуровая кислота также являются метаболитами прокаинамида. [17]

Химия [ править ]

4-амино-N-2- (диэтиламин) этил-бензамид (также известный как пара-амина-N-2- (диэтиламин) этил-бензамид , потому что аминовый заместитель присоединен к пару-положению, арен замещение структуры по бензолу кольцо ) представляет собой синтетическое органическое соединение с химической формулой C13-H21-N3-O. [18]

Прокаинамид структурно подобен прокаину , но вместо сложноэфирной группы прокаинамид содержит амидную группу. Эта замена является причиной того, что прокаинамид имеет более длительный период полувыведения, чем прокаин. [19] [20]

Прокаинамид относится к аминобензамидам . Это производные ароматической карбоновой кислоты , состоящие из амида с бензамидным фрагментом и триэтиламина, присоединенного к амидному азоту . [18] [21] [22]

В некоторых строках пара- аминогруппа может стать целевым сайтом для присоединения дополнительных атрибутов, например ref. Ex18 в патенте США 7,115,750 .

История [ править ]

Прокаинамид был одобрен FDA США 2 июня 1950 г. под торговой маркой «Пронестил». [23] Он был запущен компанией Bristol-Myers Squibb в 1951 году. [24] Из-за потери Индонезии во Второй мировой войне источник алкалоидов хинного дерева , предшественника хинидина , был сокращен. Это привело к исследованию нового антиаритмического препарата . В результате был обнаружен новокаин , который оказывает такое же сердечное действие, как и хинидин. [25] В 1936 году Маутц обнаружил, что при нанесении его непосредственно на миокард желудочковый порог для электростимуляции был повышен. [24]Этот механизм отвечает за антиаритмический эффект. Однако из-за короткой продолжительности действия, вызванной быстрым ферментативным гидролизом, его терапевтическое применение было ограничено. [26] Кроме того, новокаин также вызывает тремор и угнетение дыхания . [26] [27] Все эти неблагоприятные особенности стимулировали поиск альтернативы новокаину. Были проведены исследования различных конгенеров и метаболитов, что в конечном итоге привело к открытию прокаинамида Mark et al . Было обнаружено, что прокаинамид эффективен для лечения желудочковых аритмий , но имеет тот же профиль токсичности, что и хинидин, и может вызывать синдром, подобный системной красной волчанке .[25] [27] Эти отрицательные характеристики замедлили поиск новых антиаритмических средств, основанных на химической структуре прокаинамида. В 1970 г. было сообщено только о пяти препаратах. Это были сердечные гликозиды , хинидин , пропранолол , лидокаин и дифенилгидантоин . В январе 1996 года FDA одобрило прокаинамида гидрохлорид с пролонгированным высвобождением (таблетки с пролонгированным высвобождением). [28]

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Осадчий О.Е. (август 2014 г.). «Прокаинамид и лидокаин вызывают несходные изменения реполяризации желудочков и аритмогенности у морских свинок». Фундаментальная и клиническая фармакология . 28 (4): 382–93. DOI : 10.1111 / fcp.12046 . PMID  23952942 . S2CID  5086017 .
  2. ^ a b Zamponi GW, Sui X, Codding PW, French RJ (декабрь 1993 г.). «Двойное действие прокаинамида на натриевые каналы, активируемые батрахотоксином: блокировка открытых каналов и предотвращение инактивации» . Биофизический журнал . 65 (6): 2324–34. Bibcode : 1993BpJ .... 65.2324Z . DOI : 10.1016 / S0006-3495 (93) 81291-8 . PMC 1225974 . PMID 8312472 .  
  3. ^ a b Гулд Л.А., изд. (1983). Медикаментозное лечение аритмий сердца . Гора Киско: Издательская компания Futura. С. 73–74. ISBN 0879931906.
  4. ^ Stiell, Ян G .; Сивилотти, Марко Л. А .; Тальяард, Моника; Бирни, Дэвид; Vadeboncoeur, Ален; Hohl, Corinne M .; Макрей, Эндрю Д.; Роу, Брайан Х .; Брисон, Роберт Дж .; Тируганасамбандамурти, Венкатеш; Макл, Лоран; Боргундвааг, Бюг; Моррис, Джуди; Мерсье, Эрик; Климент, Екатерина М .; Бринкхерст, Дженнифер; Шиэн, Коннор; Браун, Эрика; Немном, Мари-Джо; Уэллс, Джордж А .; Перри, Джеффри Дж. (2020). «Электрическая кардиоверсия против фармакологической для пациентов отделения неотложной помощи с острой фибрилляцией предсердий (RAFF2): частичное факторное рандомизированное исследование» . Ланцет . 395 (10221): 339–349. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (19) 32994-0 . PMID 32007169 . S2CID  210978499 .
  5. ^ Fenster PE, Comess KA, Marsh R, Катценберг C, Hager WD (сентябрь 1983). «Преобразование мерцательной аритмии в синусовый ритм при острой внутривенной инфузии прокаинамида». Американский журнал сердца . 106 (3): 501–4. DOI : 10.1016 / 0002-8703 (83) 90692-0 . PMID 6881022 . 
  6. Перейти ↑ Koch-Weser J, Klein SW (март 1971). «Графики дозировки прокаинамида, концентрации в плазме и клинические эффекты». ДЖАМА . 215 (9): 1454–60. DOI : 10,1001 / jama.1971.03180220036006 . PMID 5107621 . 
  7. ^ Antman EM, Sabatine MS, ред. (2013). Сердечно-сосудистая терапия: спутник болезни сердца Браунвальда (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер / Сондерс. п. 410. ISBN 978-1-4557-0101-8.
  8. ^ «Прокаинамид-сефароза 4 Fast Flow» . GE Healthcare Life Sciences .
  9. ^ Де ла Ос D, доктор BP, Ролстон JS, Rush RS, Wolfe AD (июль 1986). «Упрощенная процедура очистки больших количеств ацетилхолинэстеразы фетальной бычьей сыворотки». Науки о жизни . 39 (3): 195–9. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (86) 90530-8 . PMID 3736320 . 
  10. ^ Ролстон JS, Main AR, Килпатрик BF, Chasson AL (апрель 1983). «Использование прокаинамидных гелей для очистки холинэстераз сыворотки крови человека и лошади» . Биохимический журнал . 211 (1): 243–50. DOI : 10.1042 / bj2110243 . PMC 1154348 . PMID 6870822 .  
  11. ^ Саксен А, Ли C, доктор BP (октябрь 2008). «Разработка процедур крупномасштабной очистки бутирилхолинэстеразы сыворотки человека». Экспрессия и очистка белков . 61 (2): 191–6. DOI : 10.1016 / j.pep.2008.05.021 . PMID 18602477 . 
  12. ^ a b Лоусон Д.Х., Джик Х. (октябрь 1977 г.). «Побочные реакции на прокаинамид» . Британский журнал клинической фармакологии . 4 (5): 507–11. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.1977.tb00777.x . PMC 1429167 . PMID 911600 .  
  13. ^ Uetrecht Дж, Захид Н, Рубин Р (январь 1988). «Метаболизм прокаинамида в гидроксиламин нейтрофилами человека и мононуклеарными лейкоцитами». Химические исследования в токсикологии . 1 (1): 74–8. DOI : 10.1021 / tx00001a013 . PMID 2979715 . 
  14. ↑ Робертс С.М., Адамс Л.Е., Донован-Бранд Р., Будинский Р., Скулис Н.П., Циммер Н., Гесс Е.В. (1989). «Прокаинамид-гидроксиламин-лимфоцитарная токсичность - I. Доказательства участия гемоглобина». Международный журнал иммунофармакологии . 11 (4): 419–27. DOI : 10.1016 / 0192-0561 (89) 90089-1 . PMID 2476407 . 
  15. ^ Gay RJ, Brown DF (ноябрь 1974). «Отказ кардиостимулятора из-за токсичности новокаинамида». Американский журнал кардиологии . 34 (6): 728–32. DOI : 10.1016 / 0002-9149 (74) 90164-7 . PMID 4422040 . 
  16. ^ Роден DM, Reele SB, Хиггинс SB, Wilkinson GR, Smith РФ, Оутс JA, Вусли RL (сентябрь 1980). «Антиаритмическая эффективность, фармакокинетика и безопасность N-ацетилпрокаинамида у людей: сравнение с прокаинамидом». Американский журнал кардиологии . 46 (3): 463–8. DOI : 10.1016 / 0002-9149 (80) 90016-8 . PMID 6158263 . 
  17. ^ a b Утрехт Дж. П., Фриман Р. В., Вусли Р. Л. (август 1981 г.). «Последствия метаболизма прокаинамида для его индукции волчанки». Артрит и ревматизм . 24 (8): 994–1003. DOI : 10.1002 / art.1780240803 . PMID 6169352 . 
  18. ^ a b «Прокаинамид» . www.drugbank.ca . 27 июня 2018 . Проверено 28 июня 2018 .
  19. ^ Адамс HR (1995). Лекарства, действующие на сердечно-сосудистую систему. Ветеринарная фармакология и терапия (7-е изд.). С. 451–500.
  20. ^ Отвеса DC (1999). Справочник ветеринарных препаратов . Уайт Бэар Лейк, США: PharmaVet Publishing.
  21. ^ Веб-команда EBI. «ЧЕБИ: 8428 - прокаинамид» . www.ebi.ac.uk . Проверено 28 июня 2018 .
  22. ^ DeRuiter J (2005). «Амиды и родственные функциональные группы». Принципы действия лекарств . п. 1.
  23. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . «Лекарства в FDA: одобренные FDA лекарственные препараты» . США: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 13 августа 2012 .
  24. ^ a b Hollman A (февраль 1992 г.). «Прокаин и новокаинамид» . Британский журнал сердца . 67 (2): 143. DOI : 10.1136 / hrt.67.2.143 . PMC 1024743 . PMID 18610401 .  
  25. ^ a b Уокер MJ (январь 2006 г.). «Исследование антиаритмических препаратов» . Британский журнал фармакологии . 147 Приложение 1: S222-31. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706500 . PMC 1760742 . PMID 16402108 .  
  26. ^ а б Мо ГК, Абильдсков А (1965). «Антиаритмические препараты». В Goodman LS, Gilman A (ред.). Гудман и Гилман Фармакологические основы терапии (3-е изд.). Нью-Йорк: Макмиллан. С. 699–715.
  27. ^ a b Людериц BB, изд. (2002). «Историческое развитие антиаритмической лекарственной терапии». История нарушений сердечного ритма (3-е изд.). Нью-Йорк: Вили-Блэквелл. С. 87–114.
  28. ^ Мишина Е, Marroum P (2002). «Пакет одобрения Центра оценки лекарственных средств и исследований для: Номер заявки NDA 20-545 / S007» (PDF) . Обзор клинической фармакологии и биогармацевтики .

Внешние ссылки [ править ]