Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ингибиторы с-Met представляют собой класс небольших молекул , которые ингибируют ферментативную активность с-Met тирозинкиназы , на рецептор из фактора роста гепатоцитов / рассеивающий фактор (HGF / SF). Эти ингибиторы могут иметь терапевтическое применение при лечении различных типов рака. [1]

Многие ингибиторы c-Met в настоящее время [ когда? ] в клинических испытаниях . Кризотиниб [2] и кабозантиниб были первыми, одобренными FDA США . Кризотиниб получил ускоренное одобрение в 2011 году для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого , в то время как кабозантиниб был одобрен в 2012 году для лечения медуллярного рака щитовидной железы [3], и он также начал клинические испытания для лечения несколько других видов рака.

c-Met стимулирует рассеяние клеток, инвазию, защиту от апоптоза и ангиогенеза . [4] с-Met , является рецептором тирозин - киназы , [5] , который может вызвать большое разнообразие различных видов рака, таких как почки , желудка и мелкоклеточный рак легких , центральной нервной системы опухолей, а также несколько сарком [6] , когда его активность не регулируется. Нацеливание на сайт связывания АТФ c-Met с помощью ингибиторов малых молекул является одной из стратегий ингибирования тирозинкиназы. [7]

История [ править ]

Рис. 3. K252a, первый низкомолекулярный ингибитор Met, который растворяется в комплексе с нефосфорилированным доменом Met киназы. Между шарниром Met и пирралокарбазолом образуются две ключевые водородные связи. [8]

В начале 1980-х годов МЕТ был описан как белковый продукт трансформирующего онкогена . [9] [10]

Рисунок 1. SU11274, ингибитор c-Met первого поколения (ядро индолин-2-она в красном кружке).
Рисунок 2. PHA665752, ингибитор c-Met второго поколения.

Первоначальные попытки определить АТФ конкурентных ингибиторов с-Met в 2002 году привело к открытию K252a , A стауроспорина -подобных ингибитора , который блокирует с-Met. [10] [11] K252a была первой структурой, которая была решена в комплексе с нефосфорилированным доменом киназы МЕТ. Он образует две водородные связи между шарниром и субъединицей пирралокарбазола. [8]

Позже была разработана серия более селективных ингибиторов c-Met, в которых ядро ​​индолин-2-она (обведено на рисунке 1) присутствовало в нескольких ингибиторах киназы. СУ-11274 был развит путем замещения в 5-положении индолинона [9] , и путем добавления 3,5-диметил пиррол группы, РНО-665752 было развит [11] - ингибитор второго поколения с лучшей активностью и активностью. [10]

Интерес к этой области быстро возрос с 2007 года, и в середине 2009 года было опубликовано более 70 патентных заявок. [10]

В фармацевтической промышленности были предприняты интенсивные усилия после того, как c-Met стал подходящей мишенью для лечения рака. Было опубликовано 20 кристаллических структур с лигандами и без них, и в 2010 году почти дюжина низкомолекулярных ингибиторов c-Met были протестированы клинически. [12]

Введение [ править ]

Рецепторные тирозинкиназы (RTK) являются жизненно важным элементом в регуляции многих путей внутриклеточной передачи сигналов. [13] Met тирозинкиназа является рецептором фактора роста гепатоцитов (HGF), также известного как фактор рассеяния (SF). HGF в основном экспрессируется на эпителиальных клетках и мезенхимальных клетках , например гладкомышечных клетках и фибробластах ). [10] [11] HGF обычно активен при заживлении ран, регенерации печени , развитии эмбрионов и нормальных млекопитающих , [10] морфогенезе органов . [11]

Нарушение регуляции c-Met может быть следствием сверхэкспрессии, амплификации гена, мутации , лиганд-зависимой ауто- или паракринной петли или несвоевременной активации RTK. [10] [13] Все эти факторы влияют на выживаемость клеток, их пролиферацию и подвижность. Они также приводят к раку и устойчивости к лечению. [13] Пациенты с аномальной активностью c-Met обычно имеют плохой прогноз , агрессивное заболевание, повышенное метастазирование и сокращенную выживаемость. [10] Вот почему нацеливание на сигнальный путь HGF / c-MET не было принято в качестве лечения рака, [10] [13]и несколько различных терапевтических подходов проходят клинические испытания. Для нацеливания на c-Met использовались различные подходы, каждый из которых фокусировался на одном из последовательных этапов, которые регулируют активацию c-Met антителами , пептидными агонистами , [4] [10] рецепторами-ловушками и другими биологическими ингибиторами [14] или небольшими ингибиторы молекул. [10]

Структура и функции [ править ]

Рисунок 4. Схематическая структура некоторых возможностей ингибирования Met: Антитела и антагонисты (такие как NK4) связываются с внеклеточным доменом. Фрагменты Met внеклеточного домена также могут связываться с HGF и действовать как ловушка Met. Низкомолекулярные ингибиторы связываются с внутриклеточной киназой Met. Функциональные домены Met: P в кружке (фосфатная группа), SS ( дисульфидная связь ), Sema-домен (семафориноподобный), PSI (плексины, семафорины, интегрины), IPT-домен (иммуноглобулин-подобные, плексины, факторы транскрипции) и PTK ( Протеин тирозинкиназа). [15]
Рисунок 5. Топографические особенности сайта связывания Met ATP. A: тирозин в петле активации , B: гидрофобный суб-карман C: центральный гидрофобный участок, D: шарнирный участок, E: гидрофобный суб-карман. [16]

Подсемейство c-Met RTK отличается по структуре от многих других семейств RTK: зрелая форма имеет внеклеточную α-цепь (50 кДа) и трансмембранную β-цепь (140 кДа), которые связаны между собой дисульфидной связью. Бета-цепь содержит внутриклеточный домен тирозинкиназы и хвост на С-конце, который жизненно важен для стыковки субстратов и передачи сигналов ниже по течению. [10] [17]

HGF является природным лигандом с высоким сродством к Met. [10] [11] [17] Его N-концевой участок связывается с Met, и димеризация рецептора, а также аутофосфорилирование двух тирозинов происходит в петле активации (A-петле) в киназном домене Met. [10]

Фосфорилирование происходит в тирозинах рядом с С-концом, создавая многофункциональный сайт стыковки [10] [18], который рекрутирует адаптерные белки и приводит к передаче сигналов ниже по течению. Передача сигналов опосредуется Ras / Mapk, PI3K / Akt, c-Src и STAT3 / 5 и включает пролиферацию клеток, снижение апоптоза, изменение функции цитоскелета и многое другое.

Киназный домен обычно состоит из двухлепестковой структуры, в которой доли соединены шарнирной областью, смежной с очень консервативным сайтом связывания АТФ. [10]

Развитие [ править ]

Используя информацию из сокристаллической структуры PHA-66752 и c-Met, был разработан селективный ингибитор PF-2341066. Это проходил фазу I / II клинических испытаний в 2010 году Изменение серии 4-phenoxyquinoline соединений с ацил тиомочевины группы привела к соединениям с активностью с-Met, например хинолином . [10] Это был ключевой шаг в развитии ингибитора c-Met в том смысле, что связывание ацила дает концевой арильной группе способность проникать в глубокий гидрофобный карман и, таким образом, усиливает эффективность соединений. Были найдены альтернативы связи ацилтиомочевины, которые имеют пиримидоновую группу, как в AM7. [19]

AM7 и SU11274 представили первое доказательство того, что относительно селективные ингибиторы c-Met могут быть идентифицированы и что ингибирование приводит к противоопухолевому эффекту in vivo . При сравнении сокристаллических структур AM7 и SU11274 с c-Met было обнаружено, что они разные: SU-11274 связывается рядом с шарнирной областью с U-образной конформацией; но AM7 связывается с c-Met в расширенной конформации, которая охватывает область от шарнирной области до C-спирали. Затем он связывается в гидрофобном кармане. c-Met принимает неактивную, нефосфорилированную конформацию с AM7, которая может связываться как с фосфорилированными, так и с нефосфорилированными конформациями киназы. [20]

Из-за этих двух различных типов связывания низкомолекулярные ингибиторы Met были разделены на два класса; I класс (SU-11274-подобный) и II класс (AM7-подобный). [20] Однако существует другой тип низкомолекулярных ингибиторов, который не входит ни в один из этих двух классов; неконкурентным ингибитором АТФ , который связывается по-другому к двум другим. [21]

Низкомолекулярные ингибиторы различаются по селективности, либо очень специфичны, либо обладают широкой селективностью. Они либо конкурентоспособны ATP, либо неконкурентоспособны. [12]

АТФ-конкурентные низкомолекулярные ингибиторы c-Met [ править ]

Несмотря на то, что эти два класса структурно различаются, у них действительно есть некоторые общие свойства: они оба связываются в шарнирной области киназы (хотя они занимают разные части активного сайта c-Met [20] ), и все они стремятся имитировать пурин АТФ. . BMS-777607 и PF-02341066 имеют 2-аминопиридиновую группу, AMG-458 имеет хинолиновую группу, а MK-2461 имеет трициклическую ароматическую группу. [22]

Класс I [ править ]

Ингибиторы класса I имеют много различных структур [12] , относительно селективны, имеют U-образную конформацию [10] и связываются с петлей активации c-Met. [12]

Взаимосвязь между структурой и активностью ингибиторов класса I [ править ]

Рисунок 6. SAR ингибиторов Met класса I с различными группами замещения. Ar символизирует ароматическую группу (на этом рисунке слева направо: хинолин, азаиндол, бензотиазид, бензильные группы (с различными группами R, такими как -OH) и метоксифенил)). X символизирует линкер между ядром и арильной группой (слева направо: метил, дифторметил, метокси, амино и группы серы). R1 символизирует различные группы, которые были добавлены к C-7 (сверху вниз: N-связанный хлорфенол, N-гидроксиэтилпиразол и пиразол). Атомы в положениях 1, 5, 8 и 9 во многих тестируемых аналогах были атомами C или N. [12]

Был открыт ряд триазолотриазинов, которые показали большие перспективы в качестве ингибиторов c-MET. Взаимосвязь структурной активности (SAR) подразумевает необходимость арильной группы, связанной с триазиновым кольцом, и подходящего акцептора водородной связи (например, гидроксильной группы), присоединенного к боковому бензильному кольцу, но похоже, что фенол действует как шарнирное связующее (с Met1160) и что триазин взаимодействует с Tyr1230. [12]Обнаружен и исследован ряд аналогичных аналогов. Структурно подобный ряд ингибиторов c-Met, в которых фенольный элемент, связывающий шарнир, был связан с ариламино-триазолопиридазином или арил-триазолотиапиридазином. Одноатомный линкер был более эффективным, чем двухатомный линкер, и такое замещение в бензильном положении, по-видимому, допустимо. Описаны соединения с гетероциклическими шарнирными связывающими элементами (хинолин, пиридин , азаиндол), связанными с конденсированными азотсодержащими гетероароматическими соединениями (триазолопиридазины, триазолопиразины и триазолотриазины). [12] См. Рисунок 4 для получения подробной информации. [12]

Примеры ингибиторов класса I [ править ]

JNJ-38877605 , который содержит дифторметильный линкер и группу биодоступных хинолинов, проходил клинические испытания фазы I для запущенных и рефрактерных солидных опухолей в 2010 году. [12] [ требуется обновление ]

PF-04217903 , АТФ-конкурентное и исключительно селективное соединение, имеет N-гидроксиэтилпиразольную группу, связанную с С-7 триазолопиразина . В 2010 году он проходил фазу I клинических испытаний. [12] [ требуется обновление ]

Рисунок 7. MK2461, уникальный ингибитор c-Met.

Исследован SAR уникального каркаса ингибитора киназ с мощной ингибирующей активностью c-Met, MK-2461 . [23] Пиридиновый азот необходим для ингибирующей активности и снижения активности насыщения центрального кольца. [12] Доказано, что планарность молекулы важна для максимальной эффективности. [23] Циклические эфиры уравновешивают приемлемую клеточную активность и фармакокинетические характеристики. Следующие элементы считаются ключевыми в процессе оптимизации:

1) Арильные группы в положении 7, как если бы для максимальной гидрофобной упаковки и планарности,

2) Плотный SAR при добавлении сульфонамидной группы и

3) Относительно плоский SAR для групп, подверженных воздействию растворителей.

Часто онкогенные мутации c-Met вызывают устойчивость к низкомолекулярным ингибиторам. Таким образом, аналог MK-2461 был протестирован против множества мутантов c-Met, но оказался не менее эффективным против них. Это дает молекуле большое преимущество при лечении опухолей, вызванных нарушением регуляции c-Met. [23] MK-2461 проходил фазу I испытаний повышения дозы в 2010 году. [12] [ требуется обновление ]

Класс II [ править ]

Рисунок 8. Обычный каркас для ингибиторов Met класса II. Атомы в положениях F, E, 6 и 3 во многих тестируемых аналогах были группами C, CF или N. Атом О амида может быть замещен атомом S. Группы R представляют некоторые из групп, которые были протестированы против МЕТ с различными группами замещения (слева сверху вниз: амидные, хлорные, арилоксицинолиновые группы, метоксифенил и пирролотриазины с концевой аминогруппой. Правая сторона сверху вниз : Фторфенилмалонамид с циклопропильной группой, гидроксиметилфенилпиразолон, этоксифторфенилпиридон и фторфенилоксаламид) .A: группа R3 попадает в гидрофобный карман c-MET, B: пиридиновая группа связывается с шарнирной областью и C: Группа R2 обычно связывается с рибозным карманом, где обычно связывается рибоза АТФ. [12]

Ингибиторы класса II обычно не так селективны, как ингибиторы класса I. [10] Группы мочевины также являются общей характеристикой ингибиторов класса II в циклических или ациклических формах. Ингибиторы класса II содержат ряд различных молекул, общий каркас которых можно увидеть на рисунке 4. [12]

Взаимосвязь между структурой и активностью ингибиторов класса II [ править ]

Были исследованы серии ингибиторов хинолинового c-Met с ацилтиомочевинной связью. Обнаружены многочисленные серии аналогов с альтернативными шарнирными связывающими группами (например, замена хинолиновой группы), заменой тиомочевинной связи (например, малонамид, оксаламид, пиразолоны) и ограничением ациклического фрагмента структуры ацилтиомочевины различными ароматическими гетероциклами. Дальнейшее уточнение включало блокирование p-положения бокового фенильного кольца атомом фтора . [12] Примеры взаимодействий между c-Met и небольшими молекулами (отмеченными красным кружком) класса II следующие: каркас c-Met ложится в карман АТФ тремя ключевыми водородными связями, концевой амин взаимодействует с врибозный карман (АТФ), концевая 4-фторфенильная группа ориентирована в гидрофобном кармане, а пирролотриазин играет роль шарнирно-связывающей группы. [12]

Примеры ингибиторов класса II [ править ]

В клинических испытаниях фазы II GSK 1363089 (XL880, форетиниб) хорошо переносился. Это привело к незначительному регрессу или стабилизации заболевания у пациентов с папиллярной карциномой почек и низкодифференцированным раком желудка. [12]

AMG 458 представляет собой мощный низкомолекулярный ингибитор c-MET, который, как было доказано, обладает более чем 100-кратной селективностью в отношении c-MET на панели из 55 киназ. Кроме того, AMG 458 был на 100% биодоступным для всех видов, а собственный период полураспада увеличивался у высших млекопитающих. [12]

Неконкурентные с АТФ низкомолекулярные ингибиторы c-Met [ править ]

Тивантиниб [ править ]

Тивантиниб (ARQ197), ингибитор c-Met

Тивантиниб (ARQ197) - селективный, перорально биодоступный, [17] [21] клинически продвинутый низкомолекулярный и хорошо переносимый ингибитор c-MET, который в настоящее время является [ когда? ] в фазе III клинических испытаний у пациентов с немелкоклеточным раком легкого . [21] ARQ197 является неконкурентным с АТФ ингибитором аутофосфорилирования c-MET с высокой селективностью в отношении нефосфорилированной конформации киназы. [17] [21] Тивантиниб блокирует взаимодействия между ключевыми каталитическими остатками. [21]Структура тивантиниба в комплексе с киназным доменом c-Met показывает, что ингибитор связывает конформацию, отличную от опубликованных структур киназы. Тивантиниб сильно ингибирует аутоактивацию c-Met, избирательно воздействуя на неактивную форму киназы между N- и C-долями и занимая сайт связывания АТФ. [21]

Клинические испытания и разрешения регулирующих органов [ править ]

Статус на 2010 год [ править ]

С момента открытия Met и HGF большой интерес исследователей сосредоточился на их роли в развитии рака. Путь Met является одним из наиболее часто нерегулируемых путей при раке человека. [17] Более глубокое понимание способов связывания и структурного дизайна приближает нас к использованию других белковых взаимодействий и связывающих карманов, создавая ингибиторы с альтернативными структурами и оптимизированными профилями. [10]

Таблица 1. Примеры низкомолекулярных ингибиторов c-Met в клинических испытаниях (2010 г.). [12]

По состоянию на 2010 г. более дюжины ингибиторов пути Met с различными профилями селективности киназ от высокоселективного до многоцелевого [12] были изучены в клинике, и был достигнут хороший прогресс [17] (см. Таблицу 1). (например, XL184 (кабозантиниб), XL880 , ARQ197 ) [ требуется обновление ]

Использование ингибиторов c-Met с другими терапевтическими агентами может иметь решающее значение для преодоления потенциальной резистентности, а также для улучшения общего клинического эффекта. Ингибиторы метаболического пути могут использоваться в сочетании с другими видами лечения, включая химио- , радио- или иммунотерапию, а также с другими ингибиторами метаболического пути, например. с биологическими антагонистами HGF и Met или антителами против HGF и MET. [17] Тем не менее, риск накопленной токсичности и взаимодействия с другими лекарствами остается. [10]

С 2010 г. [ править ]

В 2011 году PF-02341066 (теперь называемый кризотиниб) был одобрен FDA США для лечения некоторых немелкоклеточных форм рака легких .

В 2012 году XL184 / кабозантиниб получил одобрение FDA для лечения медуллярного рака щитовидной железы , а в 2016 году он получил одобрение FDA и ЕС для лечения рака почки.

Исследования других ингибиторов [ править ]

Тепотиниб , (MSC 2156119J), [24]

сообщил о результатах II фазы клинических испытаний рака легких. [25] В сентябре 2019 года Тепотиниб получил статус прорывной терапии Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). [26] В ноябре 2019 года он получил статус орфанного препарата , а в сентябре 2020 года - в Австралии. [27]

См. Также [ править ]

  • Мезенхимально-эпителиальный переход
  • Фактор роста гепатоцитов
  • K252a
  • Эпителиально-мезенхимальный переход
  • c-Met

Внешние ссылки [ править ]

  • Экспериментальные противораковые препараты, направленные на фактор роста гепатоцитов / сигнальный путь Met

Ссылки [ править ]

  1. ^ Лю X, Ньютон RC, Scherle PA (сентябрь 2011). «Разработка ингибиторов пути c-MET». Мнение эксперта по исследованию наркотиков . 20 (9): 1225–41. DOI : 10.1517 / 13543784.2011.600687 . PMID  21740293 . S2CID  24415851 .
  2. ^ Казанджян, D; и другие. (Октябрь 2014 г.). «Резюме одобрения FDA: кризотиниб для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого с перестройками киназы анапластической лимфомы» . Онколог . 19 (10): e5-11. DOI : 10.1634 / теонколог.2014-0241 . PMC 4201002 . PMID 25170012 .  
  3. ^ «FDA одобряет Cometriq для лечения редкого типа рака щитовидной железы» . 29 ноября 2012 г.
  4. ^ a b Comoglio PM, Giordano S, Trusolino L (июнь 2008 г.). «Разработка лекарств ингибиторов МЕТ: ​​борьба с онкогенной зависимостью и целесообразность». Обзоры природы Открытие лекарств . 7 (6): 504–16. DOI : 10.1038 / nrd2530 . PMID 18511928 . S2CID 24601127 .  
  5. ^ Maulik G, Шрикханде A, Киджима T, Ma PC, Morrison PT, Salgia R (февраль 2002). «Роль рецептора фактора роста гепатоцитов, c-Met, в онкогенезе и потенциал для терапевтического ингибирования». Цитокина фактора роста Rev . 13 (1): 41–59. DOI : 10.1016 / S1359-6101 (01) 00029-6 . PMID 11750879 . 
  6. ^ Дэвис И.Дж., Макфадден А.В., Чжан Ю., Коксон А., Берджесс Т.Л., Вагнер А.Дж., Фишер Д.Е. (январь 2010 г.) «Идентификация рецепторной тирозинкиназы c-Met и ее лиганда, фактора роста гепатоцитов, в качестве терапевтических мишеней при светлоклеточной саркоме» . Cancer Res . 70 (2): 639–45. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-1121 . PMC 2807989 . PMID 20068147 .  
  7. ^ Портер J, Lumb S, Франклин RJ, Gascon-Simorte JM, Calmiano M, Riche KL, Lallemand B, Keyaerts J, Edwards H, Maloney A, Delgado J, King L, Foley A, Lecomte F, Reuberson J, Meier C , Бэтчелор М (май 2009 г.). «Открытие 4-азаиндолов как новых ингибиторов c-Met киназы». Биоорг. Med. Chem. Lett . 19 (10): 2780–4. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2009.03.110 . PMID 19369077 . 
  8. ^ a b Schiering N, Knapp S, Marconi M, Flocco MM, Cui J, Perego R, Rusconi L, Cristiani C (октябрь 2003 г.), "Кристаллическая структура домена тирозинкиназы рецептора фактора роста гепатоцитов c-Met и его комплекс с микробным алкалоидом К-252а », Proc. Natl. Акад. Sci. США , 100 (22): 12654–12659, Bibcode : 2003PNAS..10012654S , doi : 10.1073 / pnas.1734128100 , PMC 240673 , PMID 14559966  
  9. ^ a b Sattler M, Pride YB, Ma P, Gramlich JL, Chu SC, Quinnan LA, Shirazian S, Liang CX, Podar K, Christensen JG, Salgia R (сентябрь 2003 г.), "Новый низкомолекулярный ингибитор Met вызывает апоптоз в клетки, трансформированные онкогенной тирозинкиназой TPR-MET », Cancer Research , 63 (17): 5462–5469, PMID 14500382 
  10. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Портер, Дж. (февраль 2010 г.), "Низкомолекулярные ингибиторы киназы c-Met: обзор последних патентов", Заключение эксперта по терапевтическому лечению. Патенты , 20 (2): 159-177, DOI : 10,1517 / 13543770903514137 , PMID 20100000 , S2CID 22743228  
  11. ^ a b c d e Christensen JG, Schreck R, Burrows J, Kuruganti P, Chan E, Le P, Chen J, Wang XY, Ruslim L, Blake R, Lipson KE, Ramphal J, Do S, Cui JR, Cherrington JM , Mendel DB (ноябрь 2003 г.), «Селективный низкомолекулярный ингибитор киназы c-Met ингибирует c-Met зависимые фенотипы in vitro и проявляет циторедуктивную противоопухолевую активность in vivo», Cancer Research , 63 (21): 7345–55, PMID 14612533 
  12. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Underiner TL, Herbertz T, Miknyoczki SJ (январь 2010 г.), "Открытие малых молекул ингибиторов c-Met: эволюция и профили клинических Кандидаты», противораковые агенты в медицинской химии , 10 (1): 7-27, DOI : 10,2174 / 1871520611009010007 , PMID 20015007 
  13. ^ a b c d Sattler M, Salgia R (апрель 2009 г.), «Ось Met как терапевтическая цель», Update on Cancer Therapeutics , 3 (3): 109–118, doi : 10.1016 / j.uct.2009.01.001 , PMC 2847295 , PMID 20368753  
  14. ^ Christensen JG; Берроуз Дж; Salgia R. (июль 2005 г.), «c-Met как мишень для рака человека и характеристика ингибиторов для терапевтического вмешательства», Cancer Letters , 225 (1): 1–26, doi : 10.1016 / j.canlet.2004.09.044 , PMID 15922853 
  15. ^ Knudsen BS, Woude GV (февраль 2008 г.), «Обработка c-MET-зависимых онкологических заболеваний с помощью лекарств», Current Opinion in Genetics & Development , 18 (1): 87–96, doi : 10.1016 / j.gde.2008.02.001 , PMID 18406132 
  16. ^ Дональд П. Боттаро; Меган Пич; Марек Никлаус; Терренс Берк, младший; Гагани Атауда; Сара Чойк; Алессио Гибеллино; Нелли Тан; Чжэнь-Дан Ши (август 2011 г.), «Композиции и методы для ингибирования передачи сигналов c-Met рецептора фактора роста гепатоцитов», публикация патентной заявки США.
  17. ^ a b c d e f g Лю XD, Newton RC, Scherle PA (январь 2010 г.), «Разработка ингибиторов пути c-MET для лечения рака: прогресс и проблемы», Trends in Molecular Medicine , 16 (1): 37–45 , DOI : 10.1016 / j.molmed.2009.11.005 , PMID 20031486 
  18. ↑ Kung PP, Funk L, Meng J, Alton G, Padrique E, Mroczkowski B (июнь 2008 г.), «Взаимосвязь структурной активности хинолинсодержащих ингибиторов c-Met», European Journal of Medicinal Chemistry , 43 (8): 1321– 1329, DOI : 10.1016 / j.ejmech.2007.08.011 , PMID 17964000 
  19. ^ Bellon SF; Каплан-Лефко П; Ян YJ; Zhang YH; Moriguchi J; Rex K; Джонсон CW; Роза ПЭ; Длинный AM; О'Коннор AB; Парень; Coxon A; Ким Т.С.; Таскер А; Burgess TL; Dussault I (февраль 2008 г.), «Ингибиторы c-Met с новым способом связывания проявляют активность против нескольких наследственных мутаций, связанных с папиллярным почечно-клеточным раком», Journal of Biological Chemistry , 283 (5): 2675–2683, doi : 10.1074 / jbc. M705774200 , PMID 18055465 
  20. ^ a b c Dussault I, Bellon SF (февраль 2009 г.), "От концепции к реальности: долгий путь к ингибиторам тирозинкиназы рецепторов c-Met и RON для лечения рака", Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry , 9 ( 2): 221-229, DOI : 10,2174 / 187152009787313792 , PMID 19199866 
  21. ^ a b c d e f Eathiraj S, Palma R, Volckova E, Hirschi M, France DS, Ashwell MA, Chan TC (июнь 2011 г.), «Открытие нового режима ингибирования протеинкиназы, характеризующего механизм ингибирования человеческого Аутофосфорилирование белка мезенхимально-эпителиального переходного фактора (c-Met) с помощью ARQ 197 », Journal of Biological Chemistry , 286 (23): 20666-20676, doi : 10.1074 / jbc.M110.213801 , PMC 3121448 , PMID 21454604  
  22. ^ Аллен СП, Bardelle С, Лезвия К, Buttar D, Чапмен л, Колкло Н, Dossetter А.Г., Гарнер А.П., Гирдвуд А, Ламберт С, поводок А.Г., закон Б, майор Дж, завод Н, Слейтер М. (сентябрь 2011), "открытие benzanilides как тирозин рецептора с-Met ингибиторов киназы от направленного скрининга подхода", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 21 (18): 5224-5229, DOI : 10.1016 / j.bmcl.2011.07.047 , PMID 21835616 
  23. ^ a b c Katz JD, Jewell JP, Guerin DJ, Lim J, Dinsmore CJ, Deshmukh SV, Pan BS, Marshall CG, Lu W, Altman MD, Dahlberg WK, Davis L, Falcone D, Gabarda AE, Hang GZ, Hatch H, Холмс Р., Куни К., Люмб К.Дж., Люттербах Б., Матвинк Р., Назеф Н., Патель С.Б., Ку XL, Рейли Дж.Ф., Рикерт К.В., Розенштейн К., Суассон С.М., Спенсер К.Б., Шевчак А.А., Уокер Д., Ван В. Young J, Zeng QW (июнь 2011 г.), «Открытие 5H-бензо [4,5] циклогепта [1,2-b] пиридин-5-она (MK-2461) ингибитора киназы c-Met для лечения Рак», Журнал медицинской химии , 54 (12): 4092-4108, DOI : 10.1021 / jm200112k , PMID 21608528 
  24. ^ Тепотиниб с гефитинибом у субъектов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (INSIGHT)
  25. ^ Испытание фазы II ингибитора c-Met тепотиниба при запущенной аденокарциноме легких с пропущенными мутациями в экзоне 14 MET. 2017 г.
  26. ^ «Прорыв в терапии тепотинибом» . Merck KGaA, Дармштадт, Германия (пресс-релиз). 11 сентября 2019 . Проверено 8 ноября 2020 .
  27. ^ «Обозначение орфанного лекарства» . Merck KGaA, Дармштадт, Германия (пресс-релиз). 20 ноября 2019 . Проверено 8 ноября 2020 .