Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кризотиниб
Кризотиниб structure.svg
Клинические данные
Торговые наименованияКсалкори, Кризоникс
Другие именаPF-02341066
1066
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa612018
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
Биодоступность43%
Связывание с белками91%
МетаболизмПеченочные ( опосредованные CYP3A4 / CYP3A5 )
Ликвидация Период полураспада42 часов
ЭкскрецияФекалии (63%), моча (22%)
Идентификаторы
  • 3 - [(1 R ) -1- (2,6-дихлор-3-фторфенил) этокси] -5- (1-пиперидин-4-илпиразол-4-ил) пиридин-2-амин
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
  • D09731 ☒N
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 64310 ☒N
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL601719 проверитьY
Лиганд PDB
  • VGH ( PDBe , RCSB PDB )
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID701009329
ECHA InfoCard100.166.440
Химические и физические данные
ФормулаC 21 H 22 Cl 2 F N 5 O
Молярная масса450,34  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • C1 (= C (C = CC (= C1 [C @ H] (OC2 = C (N = CC (= C2) C3 = C [N] (N = C3) C4CCNCC4) N) C) Cl) F) Cl.
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C21H22Cl2FN5O / c1-12 (19-16 (22) 2-3-17 (24) 20 (19) 23) 30-18-8-13 (9-27-21 (18) 25) 14- 10-28-29 (11-14) 15-4-6-26-7-5-15 / ч2-3,8-12,15,26H, 4-7H2,1H3, (H2,25,27) / t12- / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Кризотиниб (торговое название Xalkori , [1] среди прочего) - это противораковый препарат, действующий как ингибитор ALK ( киназа анапластической лимфомы ) и ROS1 ( c-ros онкоген 1 ) [2] [3] [4], одобренный для лечения некоторых немелкоклеточных карцином легких (НМРЛ) в США и некоторых других странах, и проходят клинические испытания, проверяющие его безопасность и эффективность при анапластической крупноклеточной лимфоме , нейробластоме и других распространенных солидных опухолях как у взрослых, так и у детей. [5]

Механизм действия [ править ]

Киназа анапластической лимфомы человека в комплексе с кризотинибом. PDB 2xp2 [6]

Кризотиниб имеет аминопиридиновую структуру и действует как ингибитор протеинкиназы за счет конкурентного связывания в АТФ- связывающем кармане киназ-мишеней. Около 4% пациентов с немелкоклеточной карциномой легких имеют хромосомную перестройку, которая генерирует гибридный ген между EML4 («протеин, подобный микротрубочкам иглокожих») и ALK («киназа анапластической лимфомы»), в результате чего образуется конститутивная киназа. активность, которая способствует канцерогенезу и, по-видимому, управляет злокачественным фенотипом . [7]Киназная активность гибридного белка ингибируется кризотинибом. [7] Пациенты с этим слиянием генов, как правило, молодые некурящие, у которых нет мутаций ни в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ни в гене K-Ras . [7] [8] Число новых случаев NSLC слияния ALK составляет около 9 000 в год в США и около 45 000 во всем мире. [9] [10]

Считается, что мутации ALK играют важную роль в формировании злокачественного фенотипа примерно в 15% случаев нейробластомы , редкой формы рака периферической нервной системы, которая встречается почти исключительно у очень маленьких детей. [11]

Crizotinib ингибирует с-Met / гепатоцит рецептора фактора роста (HGFR) тирозинкиназой , который участвует в онкогенезе ряда других гистологических форм злокачественных новообразований . [12]

В настоящее время считается, что кризотиниб оказывает свое действие посредством модуляции роста, миграции и инвазии злокачественных клеток. [12] [13] Другие исследования показывают, что кризотиниб также может действовать посредством ингибирования ангиогенеза в злокачественных опухолях. [14]

Допуски и указания [ править ]

26 августа 2011 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило кризотиниб (Xalkori) для лечения некоторых поздних стадий (местно-распространенных или метастатических) немелкоклеточного рака легких, которые экспрессируют ген аномальной киназы анапластической лимфомы (ALK). [1] Для получения разрешения потребовался дополнительный молекулярный тест для синтеза EML4-ALK . В марте 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило кризотиниб при немелкоклеточном раке легкого с положительным ROS1 . [15]

В октябре 2012 года Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило использование кризотиниба (Xalkori) для лечения немелкоклеточного рака легких, который экспрессирует аномальный ген киназы анапластической лимфомы (ALK) [16].

Клинические испытания [ править ]

Рак легкого Кризотиниб вызвал уменьшение или стабилизацию опухолей у 90% из 82 пациентов, несущих ген слияния ALK . [8] [9] Опухоли уменьшились по крайней мере на 30% у 57% людей, прошедших лечение. [9] [17] У большинства из них была аденокарцинома, и они никогда не курили или были бывшими курильщиками. [8] До приема кризотиниба они проходили лечение в среднем тремя другими препаратами, и только 10% ожидали ответа на стандартную терапию. [8] [18] Им давали 250 мг кризотиниба два раза в день в среднем в течение шести месяцев. [8] Примерно 50% этих пациентов страдали по крайней мере одним побочным эффектом, таким как тошнота, рвота или диарея. [18] Некоторые ответы на кризотиниб продолжались до 15 месяцев. [18]

В исследовании фазы 3 PROFILE 1007 [19] кризотиниб сравнивается со стандартной химиотерапией второй линии ( пеметрексед или таксотер ) при лечении ALK- положительного НМРЛ. [5] [10] [20] Кроме того, в исследовании PROFILE 1005 фазы 2 изучаются пациенты, соответствующие аналогичным критериям, которые ранее получали более одной линии химиотерапии. [10]

В феврале 2016 года исследование фазы III J-ALEX, в котором сравнивали алектиниб с кризотинибом ALK-позитивным метастатическим НМРЛ, было преждевременно прекращено, поскольку промежуточный анализ показал, что выживаемость без прогрессирования заболевания была более длительной при применении алектиниба. [21] Эти результаты были подтверждены в анализе 2017 года. [22]

Лимфомы У пациентов, страдающих рецидивом или рефрактерной ALK + анапластической крупноклеточной лимфомой, кризотиниб давал объективный ответ в диапазоне от 65% до 90% и 3-летнюю выживаемость без прогрессирования - 60-75%. Рецидивов лимфомы после первых 100 дней лечения не наблюдалось. В настоящее время лечение необходимо продолжать бессрочно. [23] [24] [25]

Другие виды рака Кризотиниб также проходит клинические испытания распространенной диссеминированной нейробластомы . [26]

Торговые марки [ править ]

В Бангладеш он продается под торговым названием Crizonix.

См. Также [ править ]

  • Ингибитор ALK
  • Энтректиниб - ингибитор ALK / ROS1 / NTRK в клинических испытаниях фазы II
  • Таргетная молекулярная терапия нейробластомы

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «FDA одобряет Xalkori с сопутствующей диагностикой для типа поздней стадии рака легких» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
  2. Перейти ↑ Forde PM, Rudin CM (2012). «Кризотиниб в лечении немелкоклеточного рака легкого». Эксперт Opin Pharmacother . 13 (8): 1195–201. DOI : 10.1517 / 14656566.2012.688029 . PMID 22594847 . S2CID 23715951 .  
  3. ^ Робертс PJ (2013). «Клиническое использование кризотиниба для лечения немелкоклеточного рака легкого» . Биопрепараты . 7 : 91–101. DOI : 10.2147 / BTT.S29026 . PMC 3643289 . PMID 23671386 .  
  4. ^ Сах А, Prabhash К, Норонх В, Джошите А, Десай S (2013). «Кризотиниб: всесторонний обзор» . Южноазиатский J Cancer . 2 (2): 91–7. DOI : 10.4103 / 2278-330X.110506 . PMC 3876666 . PMID 24455567 .  
  5. ^ a b Номер клинического испытания NCT00932451 "Исследуемое лекарство, PF-02341066, изучается на пациентах с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого со специфическим генным профилем, включающим ген киназы анапластической лимфомы (ALK)" на ClinicalTrials.gov
  6. ^ Цуй JJ, Тран-Дубе М, Шен Х, Намбу М, Кунг П.П., Пайриш М, Цзя Л, Мэн Дж, Фанк Л, Ботрус I, Мактигу М, Гродский Н., Райан К., Падрик Э, Альтон Дж., Тимофеевски С. , Ямадзаки С., Ли Кью, Цзоу Х., Кристенсен Дж., Мрочковски Б., Бендер С., Каниа Р.С., Эдвардс М.П. (2011). «Дизайн препарата на основе структуры кризотиниба (PF-02341066), мощного и селективного двойного ингибитора киназы мезенхимально-эпителиального переходного фактора (c-MET) и киназы анапластической лимфомы (ALK)». J. Med. Chem . 54 (18): 6342–63. DOI : 10.1021 / jm2007613 . PMID 21812414 . 
  7. ^ a b c «Поддерживающая терапия немелкоклеточного рака легких» . MedscapeCME. 2010-05-12 . Проверено 7 июня 2010 .
  8. ^ a b c d e «Кризотиниб, ингибитор ALK, имеет высокую скорость ответа у пациентов с ALK-положительным НМРЛ» . HemOncToday. 2010-06-05 . Проверено 7 июня 2010 .
  9. ^ a b c Уинслоу, Рон (07.06.2010). «Успехи приходят в войну с раком» . The Wall Street Journal . Проверено 7 июня 2010 .
  10. ^ a b c «Онкология Pfizer представит новые клинические данные о десяти молекулах различных типов опухолей» (PDF) (пресс-релиз). Pfizer Онкология. 2010-05-20. Архивировано из оригинального (PDF) 12 июня 2010 года . Проверено 7 июня 2010 .
  11. ^ Janoueix-Lerosey I, Шлейермахер G, Delattre O (2010). «Молекулярный патогенез периферических нейробластических опухолей» . Онкоген . 29 (11): 1566–79. DOI : 10.1038 / onc.2009.518 . PMID 20101209 . 
  12. ^ a b Номер клинического испытания NCT00585195 для «Исследование орального PF-02341066, ингибитора тирозинкиназы фактора роста c-Met / гепатоцитов, у пациентов с запущенным раком» на ClinicalTrials.gov
  13. ↑ Christensen JG, Zou HY, Arango ME, Li Q, Lee JH, McDonnell SR, Yamazaki S, Alton GR, Mroczkowski B, Los G (2007). «Циторедуктивная противоопухолевая активность PF-2341066, нового ингибитора киназы анапластической лимфомы и c-Met, в экспериментальных моделях анапластической крупноклеточной лимфомы» . Мол. Рак Тер . 6 (12 Pt 1): 3314–22. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-07-0365 . PMID 18089725 . 
  14. ↑ Zou HY, Li Q, Lee JH, Arango ME, McDonnell SR, Yamazaki S, Koudriakova TB, Alton G, Cui JJ, Kung PP, Nambu MD, Los G, Bender SL, Mroczkowski B, Christensen JG (2007). «Орально доступный низкомолекулярный ингибитор c-Met, PF-2341066, проявляет циторедуктивную противоопухолевую эффективность благодаря антипролиферативным и антиангиогенным механизмам» . Cancer Res . 67 (9): 4408–17. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-4443 . PMID 17483355 . 
  15. ^ «NICE поддерживает Xalkori от Pfizer после того, как выдавил новую скидку - FiercePharma» .
  16. ^ Европейское агентство по лекарственным средствам. Xalkori - EMEA / H / C / 002489 - T / 0059 [Интернет]. 2012. Доступно по адресу : https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/xalkori-epar-product-information_en.pdf.
  17. ^ Helwick (2010). «Новый агент демонстрирует поразительную активность при ALK-положительном НМРЛ» . Архивировано из оригинала на 2011-01-28. NB Рис 1.
  18. ^ a b c «Генное лекарство от рака легких подает надежду» . NBC News . 2010-05-07 . Проверено 7 июня 2010 .
  19. ^ «Клинические испытания кризотиниба - в настоящее время продолжаются и / или принимаются» (PDF) . Информационный бюллетень . Pfizer.
  20. ^ Номер клинического испытания NCT00932893 «Исследуемое лекарство, PF-02341066 изучается по сравнению со стандартом лечения у пациентов с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого со специфическим генным профилем, включающим ген киназы анапластической лимфомы (ALK)» на ClinicalTrials.gov
  21. ^ Испытание Чугайского ингибитора ALK "Alecensa" прекращено досрочно для получения выгоды. Февраль 2016 г.
  22. ^ FDA одобряет Alecensa для ALK-положительного метастатического немелкоклеточного рака легкого, ноябрь 2017 г.
  23. ^ Gambacorti-Passerini C et al. Клиническая активность кризотиниба у пациентов с прогрессирующей химиорезистентной ALK + лимфомой. Ежегодное собрание 2010 Американского общества гематологов, Орландо, Флорида
  24. ^ Gambacorti-Passerini C, Месса C, Pogliani EM (2011). Кризотиниб при анапластической крупноклеточной лимфоме. New Engl. J. Med, 364 (8): 775-776.
  25. ^ Gambacorti Пассерини С , Фарина Ж, Стася А, Redaelli S, Ceccon М, Mologni л, Messa С, Гуэрра л, GIUDICI G, Sala Е, Mussolin л, Deeren D, король МН, Стурер М, Ordemann R, Cohen А.М., Grube M, Bernard L, Chiriano G, Antolini L, Piazza R. Кризотиниб у пациентов с прогрессирующей химиорезистентной анапластической лимфомой, киназ-положительной лимфомой. J Natl Cancer Inst. 2014 1 февраля; 106 (2): djt378. DOI: 10.1093 / jnci / djt378. PMID 24491302 
  26. ^ name = 'NeuroblastomaTrial'> Wood AC, Laudenslager M, Haglund EA, Attiyeh EF, Pawel B, Courtright J, Plegaria J, Christensen JG, Maris JM, Mosse YP (2009). «Ингибирование нейробластом с мутациями ALK селективным ингибитором PF-02341066» . J Clin Oncol . 27 (15s. Suppl., Abstr. 10008b): 10008b. DOI : 10.1200 / jco.2009.27.15_suppl.10008b . Архивировано из оригинала на 2014-08-16.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Кризотиниб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Кризотиниб» . Словарь лекарств NCI . Национальный институт рака.
  • «Кризотиниб» . Национальный институт рака .