Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кальцитриол
Calcitriol.svg
Кальцитриол3Dan.gif
Клинические данные
ПроизношениеСША : / ˌ к æ L сек ɪ т г aɪ ɒ л / ; [1] [2] [3] [4] [5]
Великобритания : / к æ л ы ɪ т т я ɒ л /
Торговые наименованияРокалтрол, Кальцижекс, Декостриол, другие
Другие имена1,25-дигидроксихолекальциферол, 1альфа, 25-дигидроксивитамин D3, 1,25-дигидроксивитамин D 3 , 1α, 25- (OH) 2 D 3 , 1,25 (OH) 2 D [6]
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682335
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B3
Пути
администрирования		Внутрь, IV [7]
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Связывание с белками99,9%
МетаболизмПочка
Ликвидация Период полураспада5–8 часов (взрослые), 27 часов (дети)
ЭкскрецияФекалии (50%), моча (16%)
Идентификаторы
  • (1 R , 3 S ) -5- [2 - [(1 R , 3a R , 7a S ) -1 - [(2 R ) -6-гидрокси-6-метилгептан-2-ил] -7a- метил-2,3,3a, 5,6,7-гексагидро- 1H- инден-4-илиден] этилиден] -4-метилиденциклогексан-1,3-диол
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
  • DB00136 проверитьY
ChemSpider
  • 4444108 проверитьY
UNII
  • FXC9231JVH
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 17823 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL846 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID5022722
ECHA InfoCard100.046.315
Химические и физические данные
ФормулаС 27 Н 44 О 3
Молярная масса416,646  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • C [C @ H] (CCC (C) (C) O) [C @ H] 1CC [C @@ H] \ 2 [C @@] 1 (CCC / C2 = C \ C = C / 3 \ C [C @ H] (C [C @@ H] (C3 = C) O) O) C
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C27H44O3 / c1-18 (8-6-14-26 (3,4) 30) 23-12-13-24-20 (9-7-15-27 (23,24) 5) 10- 11-21-16-22 (28) 17-25 (29) 19 (21) 2 / ч 10-11,18,22-25,28-30H, 2,6-9,12-17H2,1,3- 5H3 / b20-10 +, 21-11- / t18-, 22-, 23-, 24 +, 25 +, 27- / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N проверитьY
  (проверять)

Кальцитриол - это активная форма витамина D , обычно вырабатываемая почками . [8] Часто известен под своим биохимическим названием 1,25-дигидроксихолекальциферол . Это может быть дано в качестве лекарственного средства для лечения низким содержанием кальция в крови и гиперпаратиреоза из - за болезни почек , низкий уровень кальция в крови вследствие гипопаратиреоз , остеопороза , остеомаляции и семейной гипофосфатемией , [7] [9] и могут быть приняты через рот или путем укол в вену . [7]

Чрезмерное количество или потребление может вызвать слабость, головную боль, тошноту, запор, инфекции мочевыводящих путей и боли в животе. [7] [9] Серьезные побочные эффекты могут включать высокий уровень кальция в крови и анафилаксию . [7] Рекомендуются регулярные анализы крови после начала приема лекарства и при изменении дозы. [9] Кальцитриол увеличивает содержание кальция в крови (Ca 2+ ) в основном за счет увеличения поглощения кальция из кишечника . [7]

Кальцитриол был идентифицирован как активная форма витамина D в 1971 году, и препарат был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1978 году. [7] Он доступен как дженерик . [9] В 2017 году это было 256-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более миллиона рецептов. [10] [11]

Медицинское использование [ править ]

Кальцитриол назначают при: [12]

  • Лечение гипокальциемии - гипопаратиреоза , остеомаляции (взрослые), рахита (младенцы, дети), почечной остеодистрофии , хронической болезни почек.
  • Лечение остеопороза
  • Профилактика остеопороза, вызванного кортикостероидами

Кальцитриол был использован в виде мази для лечения псориаза , [13] , хотя витамин D аналог кальципотриол (кальципотриен) чаще используется. [14] Кальцитриол также принимали внутрь для лечения псориаза [15] и псориатического артрита . [16] Были рассмотрены исследования некальциемического действия кальцитриола и других аналогов лиганда VDR и их возможное терапевтическое применение. [17]

Побочные эффекты [ править ]

Основной нежелательной лекарственной реакцией, связанной с терапией кальцитриолом, является гиперкальциемия - ранние симптомы включают: тошноту , рвоту , запор , анорексию , апатию , головную боль , жажду , зуд , потливость и / или полиурию . По сравнению с другими соединениями витамина D, используемыми в клинической практике ( холекальциферол , эргокальциферол ), кальцитриол имеет более высокий риск индукции гиперкальциемии. Однако такие эпизоды могут быть короче и их легче лечить из-за относительно короткого периода полураспада .[12]

Высокие уровни кальцитриола также могут наблюдаться при болезненных состояниях человека у пациентов, не принимающих добавки. У людей с гиперкальциемией и высоким уровнем кальцитриола обычно присутствует низкий уровень интактного паратироидного гормона .

Основными состояниями с гиперкальциемией из-за повышенного уровня кальцитриола являются лимфома , туберкулез и саркоидоз, когда избыточная продукция происходит из-за эктопической 25 (OH) D-1-гидроксилазы (CYP27B1), экспрессируемой в макрофагах . [18] Другие условия, приводящие к аналогичным результатам, включая:

  • Грибковая инфекция; Pneumocystis jiroveci, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, кандидоз
  • Другие гранулематозные состояния; PR3 + васкулит , болезнь Крона , острая гранулематозная пневмония, тальковая гранулема, силиконовая гранулема, БЦЖ-ассоциированный, гранулематозный гепатит, парафин-ассоциированная гранулема
  • Генетические условия; Синдром Вильямса, эластическая псевдоксантома, мутация CYP24A1 (взрослый / младенческий), мутация SLC34A1
  • Разное; Mycobacterium avium, проказа, липоидная пневмония, лихорадка кошачьих царапин, бериллиоз

Механизм действия [ править ]

Кальцитриол повышает уровень кальция в крови ([ Ca2+
]) к:

  • Содействие всасыванию диетического кальция из желудочно-кишечного тракта .
  • Повышение реабсорбции кальция в канальцах почек , что снижает потерю кальция с мочой.
  • Стимулирующий высвобождение кальция из костей. Для этого он действует на особый тип костных клеток, называемых остеобластами , заставляя их высвобождать RANKL , который, в свою очередь, активирует остеокласты . [19]

Кальцитриол действует совместно с паратиреоидным гормоном (ПТГ) во всех трех из этих ролей. Например, ПТГ также косвенно стимулирует остеокласты. Тем не менее, основной эффект ПТГА , чтобы увеличить скорость , с которой почки выделяют неорганический фосфат (Р я ), то противоион из Са2+
. Возникающее в результате снижение уровня фосфата в сыворотке вызывает растворение гидроксиапатита (Ca 5 (PO 4 ) 3 OH) из кости, что увеличивает содержание кальция в сыворотке. ПТГ также стимулирует выработку кальцитриола (см. Ниже). [20]

Многие эффекты кальцитриола опосредованы его взаимодействием с рецептором кальцитриола , также называемым рецептором витамина D или VDR. [21] Например, несвязанная неактивная форма рецептора кальцитриола в эпителиальных клетках кишечника находится в цитоплазме . Когда кальцитриол связывается с рецептором, комплекс лиганд- рецептор перемещается в ядро клетки , где он действует как фактор транскрипции, способствуя экспрессии гена, кодирующего кальций-связывающий белок . Уровни белка, связывающего кальций, увеличиваются, позволяя клеткам активно транспортировать больше кальция ( Ca2+
) из кишечника через слизистую оболочку кишечника в кровь. [20]

Поддержание электронейтральности требует, чтобы транспорт Са2+
ионы, катализируемые эпителиальными клетками кишечника, сопровождаются противоионами , в первую очередь неорганическим фосфатом. Таким образом, кальцитриол также стимулирует всасывание фосфатов в кишечнике. [20]

Наблюдение за тем, что кальцитриол стимулирует высвобождение кальция из костей, кажется противоречивым, учитывая, что достаточный уровень кальцитриола в сыворотке обычно предотвращает общую потерю кальция из костей. Считается, что повышенные уровни кальция в сыворотке крови в результате стимулированного кальцитриолом кишечного поглощения заставляют кость поглощать больше кальция, чем теряется при гормональной стимуляции остеокластов. [20] Только при наличии условий, таких как дефицит кальция в пище или дефекты кишечного транспорта, которые приводят к снижению сывороточного кальция, происходит общая потеря кальция из костей.

Кальцитриол также ингибирует высвобождение кальцитонины , [22] гормон , который уменьшает содержание кальция в крови главным образом путем ингибирования высвобождения кальция из кости. [20]

Биосинтез и его регуляция [ править ]

Синтез кальцитриола

Кальцитриол вырабатывается в клетках проксимальных канальцев из нефрона в почках при действии 25-гидроксивитамина D 3 1-альфа-гидроксилазы , A митохондриальной оксигеназы и фермента , который катализирует гидроксилирование в 25-гидроксихолекальциферола (calcifediol) в 1-альфа позиция.

Активность этого фермента стимулируется ПТГ. Это важная контрольная точка гомеостаза Ca 2+ . [20] Дополнительные эффекты на производство кальцитриола включают увеличение пролактина , гормона, который стимулирует лактогенез (образование молока в молочных железах ), процесс, который требует большого количества кальция. [23] Активность также снижается за счет высоких уровней сывороточного фосфата и увеличения выработки гормона FGF23 клетками остеоцитов в кости. [24]

Кальцитриол также вырабатывается за пределами почек в небольших количествах многими другими тканями, включая плаценту и активированные макрофаги . [25]

Когда используется препарат альфакальцидол , при 25-гидроксилировании в печени образуется кальцитриол в качестве активного метаболита. Это будет иметь больший эффект, чем другие предшественники витамина D, у пациентов с заболеванием почек, у которых наблюдается потеря почечной 1-альфа-гидроксилазы. [26]

Интерактивная карта проезда [ править ]

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно отредактировать на WikiPathways: «VitaminDSynthesis_WP1531» .

Метаболизм [ править ]

Период полураспада кальцитриола в организме измеряется часами, в отличие от его предшественника кальцифедиола, период полураспада которого измеряется неделями. [27] Кальцитриол инактивируется путем дальнейшего гидроксилирования с образованием 1,24,25-тригидроксивитамина D, кальцитроновой кислоты . Это происходит за счет действия 24-гидроксилазы CYP24A1 . [28] Кальцитроновая кислота лучше растворяется в воде и выводится с желчью и мочой.

История [ править ]

Впервые он был идентифицирован в 1971 году Майклом Ф. Холиком, работающим в лаборатории Гектора ДеЛука , [29] [30], а также Тони Норманом и его коллегами. [31]

Имена [ править ]

Кальцитриол обычно относится к 1,25-дигидроксихолекальциферолу. Поскольку холекальциферол уже имеет одну гидроксильную группу, только две (1,25) дополнительно указаны в этой номенклатуре, но есть три (1,3,25-триол), как указано в случае использования кальцитриола . 1-гидрокси-группа находится в альфа-положении, и это может быть указано в названии, например, в сокращении 1α, 25- (OH) 2 D 3 . [6]

Кальцитриол, строго говоря, является продуктом 1-гидроксилирования кальцифедиола (25-ОН витамин D 3 ), полученным из холекальциферола (витамин D 3 ), а не продуктом гидроксилирования эргокальциферола (витамин D 2 ). [6] 1α, 25-Dihydroxyergocalciferol (ercalcitriol) следует использовать для витамина D 2 продукта. [6] Однако терминология 1,25-дигидроксивитамина D или 1,25 (OH) 2 D часто используется для обозначения обоих типов активных форм витамина D. Действительно, оба связываются с рецептором витамина D и производят биологические эффекты. [32] В клинической практике различия вряд ли будут иметь большое значение.[26]

Кальцитриол продается как лекарственное средство для медицинского применения под различными торговыми марками, включая Rocaltrol ( Roche ), Calcijex ( Abbott ), Decostriol (Mibe, Jesalis), Vectical ( Galderma ) и Rolsical ( Sun Pharma ).

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Elsevier , Иллюстрированный медицинский словарь Дорланда , Elsevier.
  2. ↑ Wolters Kluwer , Медицинский словарь Стедмана , Wolters Kluwer.
  3. ^ Merriam-Webster , Медицинский словарь Merriam-Webster, Merriam-Webster.
  4. ^ Houghton Mifflin Харкорт, Американский словарь наследия английского языка , Houghton Mifflin Harcourt, архивируются с оригинала на 2015-09-25 , извлекаются 2015-09-25 .
  5. ^ Merriam-Webster , Merriam-Webster Несокращенный словарь , Merriam-Webster.
  6. ^ a b c d "Совместная комиссия IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре (JCBN): Номенклатура витамина D. Рекомендации 1981" . Европейский журнал биохимии . 124 (2): 223–7. Май 1982 г. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1982.tb06581.x . PMID 7094913 . 
  7. ^ a b c d e f g "Монография по кальцитриолу для профессионалов" . Drugs.com . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Дата обращения 9 апреля 2019 .
  8. ^ Энциклопедия эндокринных болезней . Академическая пресса. 2018. с. 344. ISBN 9780128122006.
  9. ^ a b c d Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. С. 1050–1051. ISBN 9780857113382.
  10. ^ «Топ 300 2020» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  11. ^ «Кальцитриол - Статистика употребления наркотиков» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  12. ^ а б Росси, S, изд. (2006). Австралийский справочник по лекарствам . Аделаида. ISBN 978-0-9757919-2-9.
  13. ^ Kircik L (август 2009). «Эффективность и безопасность мази с кальцитриолом 3 мкг / г для местного применения, новой местной терапии хронического псориаза бляшек». Журнал лекарственных средств в дерматологии . 8 (8 Suppl): s9-16. PMID 19702031 . 
  14. ^ Kin KC, Hill D, Фельдман SR (июнь 2016). «Кальципотриен и дипропионат бетаметазона для местного лечения псориаза бляшек». Обзор клинической фармакологии . 9 (6): 789–97. DOI : 10.1080 / 17512433.2016.1179574 . PMID 27089906 . S2CID 38261070 .  
  15. ^ Смит Е.Л., Пинкус С.Х., Донован Л., Холик М.Ф. (сентябрь 1988 г.). «Новый подход к оценке и лечению псориаза. Пероральное или местное применение 1,25-дигидроксивитамина D3 может быть безопасной и эффективной терапией псориаза». Журнал Американской академии дерматологии . 19 (3): 516–28. DOI : 10.1016 / S0190-9622 (88) 70207-8 . PMID 2459166 . 
  16. ^ Huckins D, Фелсон ДТ, Холик М (ноябрь 1990). «Лечение псориатического артрита пероральным 1,25-дигидроксивитамином D3: пилотное исследование» . Артрит и ревматизм . 33 (11): 1723–7. DOI : 10.1002 / art.1780331117 . PMID 2242069 . 
  17. ^ Nagpal S, Na S, Rathnachalam R (август 2005). «Некальциемические действия лигандов рецепторов витамина D» . Эндокринные обзоры . 26 (5): 662–87. DOI : 10.1210 / er.2004-0002 . PMID 15798098 . .
  18. ^ Теббен, Питер Дж .; Сингх, Равиндер Дж .; Кумар, Раджив (октябрь 2016 г.). «Гиперкальциемия, опосредованная витамином D: механизмы, диагностика и лечение» . Эндокринные обзоры . 37 (5): 521–547. DOI : 10.1210 / er.2016-1070 . PMC 5045493 . PMID 27588937 .  
  19. ^ Bringhurst F, Demay MB, Крейн М., Кроненберг HM (2008). «Костный и минеральный метаболизм при здоровье и болезнях» . В Fauci AS, Braunwald E, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J, Loscalzo J (ред.). Принципы внутренней медицины Харрисона (17-е изд.). Макгроу-Хилл. ISBN 978-0-07-159991-7.
  20. ^ Б с д е е Voet D, Voet JG (2004). «Биомолекулы, механизмы действия ферментов и метаболизм» . Биохимия . 1 (3-е изд.). Вайли. С.  663–4 . ISBN 978-0-471-25090-6.
  21. ^ Кристакос S, Dhawan Р, Verstuyf А, Верлинден л, Carmeliet G (январь 2016). «Витамин D: метаболизм, молекулярный механизм действия и плейотропные эффекты» . Физиологические обзоры . 96 (1): 365–408. DOI : 10.1152 / Physrev.00014.2015 . PMC 4839493 . PMID 26681795 .  
  22. ^ Пелегом S, Abruzzese Р., Купер CW, Gagel РФ (август 1993). «Для подавления транскрипции гена кальцитонина витамином D необходимы две широко разделенные энхансерные последовательности» . Молекулярная эндокринология . 7 (8): 999–1008. DOI : 10.1210 / mend.7.8.8232320 . PMID 8232320 . 
  23. ^ Ajibade DV, Dhawan P, Фехнер AJ, Meyer MB, Pike JW, Кристакос S (июль 2010). «Доказательства роли пролактина в гомеостазе кальция: регуляция кишечного транзиторного рецепторного потенциала ваниллоида типа 6, кишечного поглощения кальция и гена 25-гидроксивитамина D (3) 1альфа-гидроксилазы пролактином» . Эндокринология . 151 (7): 2974–84. DOI : 10.1210 / en.2010-0033 . PMC 2903940 . PMID 20463051 .  
  24. Перейти ↑ Rodríguez-Ortiz ME, Rodríguez M (2015). «FGF23 как кальциотропный гормон» . F1000 Исследования . 4 : 1472. DOI : 10,12688 / f1000research.7189.1 . PMC 4815615 . PMID 27081473 .  
  25. ^ Adams JS, Хьюисон M (июль 2012). «Экстраренальная экспрессия 25-гидроксивитамин D-1-гидроксилазы» . Архивы биохимии и биофизики . 523 (1): 95–102. DOI : 10.1016 / j.abb.2012.02.016 . PMC 3361592 . PMID 22446158 .  
  26. ^ a b Mazzaferro S, Goldsmith D, Larsson TE, Massy ZA, Cozzolino M (март 2014 г.). «Метаболиты и / или аналоги витамина D: какой D для какого пациента?». Современная сосудистая фармакология . 12 (2): 339–49. DOI : 10.2174 / 15701611113119990024 . PMID 23713876 . 
  27. ↑ Brandi ML (сентябрь 2010 г.). «Показания к применению витамина D и метаболитов витамина D при клинических фенотипах» . Клинические случаи минерального и костного метаболизма . 7 (3): 243–50. PMC 3213838 . PMID 22460535 .  
  28. ^ Jones G, Prosser DE, Kaufmann M (январь 2014). «Цитохром P450-опосредованный метаболизм витамина D» . Журнал липидных исследований . 55 (1): 13–31. DOI : 10.1194 / jlr.R031534 . PMC 3927478 . PMID 23564710 .  
  29. ^ Холик MF, Schnoes HK, Делука HF, Suda T, Казинс RJ (июль 1971). «Выделение и идентификация 1,25-дигидроксихолекальциферола. Метаболит витамина D, активный в кишечнике». Биохимия . 10 (14): 2799–804. DOI : 10.1021 / bi00790a023 . PMID 4326883 . 
  30. ^ Холик MF, Schnoes HK, Делука HF (апрель 1971). «Идентификация 1,25-дигидроксихолекальциферола, формы витамина D3, метаболически активной в кишечнике» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (4): 803–4. Bibcode : 1971PNAS ... 68..803H . DOI : 10.1073 / pnas.68.4.803 . PMC 389047 . PMID 4323790 .  
  31. ^ Norman AW, Миртл JF, Midgett RJ, Новицкий HG, Williams V, Popják Г (июль 1971). «1,25-дигидроксихолекальциферол: идентификация предлагаемой активной формы витамина D3 в кишечнике». Наука . 173 (3991): 51–4. Bibcode : 1971Sci ... 173 ... 51N . DOI : 10.1126 / science.173.3991.51 . PMID 4325863 . S2CID 35236666 .  
  32. ^ Cantorna MT, Снайдер L, Лин Ю.Д., Ян L (апрель 2015). «Витамин D и 1,25 (OH) 2D регуляция Т-клеток» . Питательные вещества . 7 (4): 3011–21. DOI : 10.3390 / nu7043011 . PMC 4425186 . PMID 25912039 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Кальцитриол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.