Миметики ограничения калорий (CRM), также известные как миметики ограничения калорийности , представляют собой гипотетический класс пищевых добавок или кандидатов в лекарства, которые, в принципе, имитируют существенный антивозрастной эффект, который ограничение калорий (CR) оказывает на многих лабораторных животных и людей. . CR определяется как снижение количества потребляемых калорий с 20% (умеренный CR) до 50% (тяжелый CR) без нарушения питания или сокращения основных питательных веществ . [1] Эффективный CRM изменит ключевые метаболические пути, участвующие в эффектах самого CR, что приведет к сохранению молодого здоровья и увеличению продолжительности жизни без необходимости сокращать потребление пищи. Термин был придуман Лейном, Инграмом, Ротом изНациональный институт старения в основополагающей статье 1998 года в Journal of Anti-Aging Medicine , предвестнике исследований в области омоложения . [2] Было показано, что ряд генов и путей вовлечены в действия CR в модельных организмах, и они представляют собой привлекательные мишени для открытия лекарств и для разработки CRM. Однако на сегодняшний день эффективных CRM не найдено. [1] [3] [4]
Соединения-кандидаты включают:
- Ресвератрол (3,5,4'-тригидрокси транс - стильбен) является stilbenoid , типа природного фенола и фитоалексин естественным образом вырабатывается несколько растений, в том числе винограда, вины, и особенно корней японского горца , из которого добывается в промышленных масштабах. Ресвератрол было предложено стать CRM на основе ряда ранних докладов , которые обнаружили , что это увеличило продолжительность жизни в дрожжах , червь Caenorhabditis Элеганс и плодовых мушек . Ученые, участвовавшие в этих исследованиях, основали Sirtris Pharmaceuticals , компанию, работающую над разработкой аналогов ресвератрола в качестве патентованных лекарств. Это побудило многие компании производить и продавать пищевые добавки с ресвератролом. Однако исследования независимых ученых не смогли воспроизвести эти результаты [5] [6] [7] Более того, в каждом эксперименте на сегодняшний день ресвератрол в нескольких дозах не смог продлить продолжительность жизни худых, генетически нормальных мышей [8] [9 ] ] [10] или крысы. [11]
- Противодиабетический препарат метформин был предложен в качестве возможного CRM после того, как было обнаружено, что мыши, которым вводили это лекарство, демонстрируют аналогичные изменения экспрессии генов, как и мыши CR. [12] Он уже клинически одобрен для лечения диабета и используется по этому показанию в течение последних 40 лет. Он увеличивает чувствительность рецепторов к инсулину на поверхности мышечных и жировых клеток и активирует гены, снижающие выработку глюкозы печенью, тем самым снижая риск неферментативного гликирования и других возрастных повреждений; эти эффекты также видны в CR. Впоследствии сообщалось, что метформин увеличивает продолжительность жизни короткоживущих или генетически предрасположенных к раку линий мышей. [13] Однако два исследования на крысах и мышах с нормальной генетикой и продолжительностью жизни не обнаружили влияния метформина на максимальную продолжительность жизни, а лишь очень незначительное влияние на среднюю продолжительность жизни. [14] [15]
- Оксалоацетат является промежуточным продуктом метаболизма цикла лимонной кислоты . У короткоживущих круглых червей Caenorhabditis elegans добавление оксоацетата увеличивает соотношение восстановленного и окисленного никотинамидадениндинуклеотида (NAD +: NADH), чтобы активировать пути передачи сигналов AMPK и FOXO, аналогично тому, что происходит при ограничении калорий. [16] Увеличение отношения НАД + / НАДН происходит из-за реакции оксалоацетата на малат в цитоплазме через фермент малатдегидрогеназу . В митохондриях , выделенных из клеток и испытанных в среде, обогащенной оксалоацетатом, это увеличение может быть весьма значительным. [17] Снижение отношения НАД + / НАДН было предложено как механизм клеточного старения, контролируемый углеводным метаболизмом. [18]
- Из-за его параллельного воздействия на эти пути оксалоацетат был предложен в качестве миметика CR. [16] У короткоживущих круглых червей Caenorhabditis elegans добавление оксалоацетата в среду действительно увеличивает среднюю продолжительность жизни; неясно, влияет ли это на максимальную продолжительность жизни . [16] [19] Однако при тестировании двумя независимыми группами ученых в четырех университетских лабораториях оксалоацетатные добавки не влияли на продолжительность жизни здоровых лабораторных мышей. [10] [20]
- Римонабант (Acomplia) - это лекарство от ожирения, одобренное для использования в Европейском Союзе, но отклоненное FDA. Это блокатор рецепторов эндоканнабиноида-1. Эндоканнабиноиды - это химические вещества, подобные каннабису, которые стимулируют аппетит, а также регулируют энергетический баланс. Чрезмерная стимуляция эндоаннабиноидного рецептора в гипоталамусе способствует повышению аппетита и стимулирует липогенез. Он также блокирует полезные действия адипонектина . Римонабант подавляет их и, таким образом, снижает аппетит, уравновешивает энергию и увеличивает уровень адипонектина, который уменьшает количество внутрибрюшного жира. Он улучшает липидный профиль, толерантность к глюкозе и объем талии. Следовательно, он имеет те же эффекты, что и CR. [ необходима цитата ]
- Липоевая кислота (α-липоевая кислота, альфа-липоевая кислота или АЛК) не смогла продлить продолжительность жизни у нормальных мышей или крыс в многочисленных исследованиях, как отдельно [21] [22], так и в составе комбинированной терапии. [23] [24]
- 2-дезокси-D-глюкоза или 2DG. 2-дезоксиглюкоза была первым агентом, рассматриваемым как возможный CRM. [2] [4] [25] Это соединение ингибирует гликолиз и может имитировать некоторые физиологические эффекты CR, в частности повышенную чувствительность к инсулину, снижение уровня глюкозы, снижение температуры тела и другие биохимические изменения. [2] [25] Сообщалось о продлении жизни червей C. elegans ; [26] однако исследования на различных линиях крыс показали, что 2DG не увеличивал продолжительность жизни при нескольких испытанных дозах и проявлял токсические эффекты [25] «Гистопатологический анализ сердца показал увеличение вакуоляризации сердечных миоцитов с дозой, а окрашивание тканей показало, что вакуоли не содержали ни гликогена, ни липидов ». [25]
- Было высказано предположение, что рапамицин , лекарство, которое ингибирует механистический путь мишени рапамицина (mTOR), может быть миметиком CR. [4] [27] на основании чувствительности активности mTORC1 к доступности питательных веществ; тот факт, что активность mTOR ингибируется CR; тот факт, что генетическое ингибирование передачи сигналов mTOR увеличивает максимальную продолжительность жизни у беспозвоночных животных, а фармакологическое ингибирование mTOR рапамицином увеличивает максимальную продолжительность жизни как у беспозвоночных, так и у мышей. [9] [27] [28] В то время как нокаутирующие элементы каскада mTOR, по-видимому, блокируют эффекты рапамицина на продолжительность жизни у беспозвоночных животных, [27] неожиданно влияние CR и рапамицина на метаболизм и экспрессию генов демонстрирует существенные различия у мышей, [29] [30] [31] с доказательствами, свидетельствующими о том, что механизмы двух антивозрастных терапий могут быть в значительной степени различными и, возможно, дополнительными. [30] [31]
Другими кандидатами на CRM являются:
- Глюкозамин или его производное н-ацетилглюкозамин продлили жизнь нематод и мышей. [32] [33]
- Активируемый пролифератор пероксис гамма - рецепторы ингибиторы, такие как розиглитазон и Gugulipids, работая в качестве сенсибилизаторов инсулина, что делает жировые клетки более чувствительны к инсулину пути связывания с их рецепторами PPAR
- Агенты, которые модулируют сиртуины (называемые STAC - соединения, активирующие сиртуины ), например, физетин.
- Экзанадин ( эксенатид ), модулятор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), экстрагированный из шалфея монстра Gila, принадлежит к группе миметиков инкретина, способствующих контролю уровня глюкозы.
- Адипонектин (вместе с лептином регулирует метаболизм жировой ткани. Активируется ингибиторами PPAR, такими как розиглитазон)
- Аципимокс
- Гидроксицитрат
- Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4)
- Йодацетат [4]
- Манногептулоза (ингибитор гликолита) [4]
- Модуляторы нейропептида Y (NPY)
- 4-фенилбутират (PBA)
- Гимнемозид (регулирует всасывание глюкозы)
- Спермидин [34]
Рекомендации
- ^ а б Николай, Сибилла; Паллауф, Катрин; Уэббе, Патрисия; Римбах, Джеральд (22 сентября 2015 г.). «Ограничение энергии и миметики ограничения потенциальной энергии» . Обзоры исследований питания . 28 (2): 100–120. DOI : 10.1017 / S0954422415000062 . PMID 26391585 . Проверено 8 ноября 2015 года .
- ^ а б в Lane MA; Ingram DK; Roth GS (зима 1998 г.). «Кормление крыс 2-дезокси-D-глюкозой имитирует физиологические эффекты ограничения калорий». J Anti-Aging Med . 1 (4): 327–37. DOI : 10,1089 / rej.1.1998.1.327 .
- ^ de Magalhaes, JP; Wuttke, D; Дерево, SH; Планка, М; Вора, С (2012). «Взаимодействия генома и окружающей среды, которые модулируют старение: мощные мишени для открытия лекарств» . Pharmacol Rev . 64 (1): 88–101. DOI : 10,1124 / pr.110.004499 . PMC 3250080 . PMID 22090473 .
- ^ а б в г д Инграм, Дания; Рот, GS (февраль – март 2011 г.). «Гликолитическое ингибирование как стратегия разработки миметиков ограничения калорийности». Экспериментальная геронтология . 46 (2–3): 148–54. DOI : 10.1016 / j.exger.2010.12.001 . PMID 21167272 . S2CID 5634847 .
- ^ Bass TM, Weinkove D, Houthoofd K, Gems D, Partridge L (октябрь 2007 г.). «Влияние ресвератрола на продолжительность жизни у Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans». Мех. Aging Dev . 128 (10): 546–52. DOI : 10.1016 / j.mad.2007.07.007 . PMID 17875315 . S2CID 1780784 .
- ^ Kaeberlein, Matt; Томас МакДонах; Биргит Хельтвег; Джеффри Хиксон; Эрик А. Вестман; Сет Д. Колдуэлл; Эндрю Наппер; Рори Кертис; Питер С. ДиСтефано; Стэнли Филдс; Антонио Бедалов; Брайан К. Кеннеди (29 апреля 2005 г.). «Субстрат-специфическая активация сиртуинов ресвератролом» . Журнал биологической химии . 280 (17): 17038–17045. DOI : 10.1074 / jbc.M500655200 . PMID 15684413 .
- ^ Zou, S; Кэри-младший; Liedo P; Ingram DK; Müller HG; Wang JL; Яо Ф; Ю Б; Чжоу А. (июнь – июль 2009 г.). «Эффект увеличения продолжительности жизни ресвератрола зависит от состава диеты и калорийности тефритидных плодовых мух» . Экспериментальная геронтология . 44 (6–7): 472–6. DOI : 10.1016 / j.exger.2009.02.011 . PMC 3044489 . PMID 19264118 .
- ^ Пирсон К.Дж., Баур Д.А., Льюис К.Н., Пешкин Л., Прайс Н.Л., Лабинский Н., Суинделл В.Р., Камара Д., Минор Р.К., Перес Э., Джеймисон Х.А., Чжан Й., Данн С.Р., Шарма К., Плешко Н., Вуллетт Л.А., Цисар А. , Ikeno Y, Le Couteur D, Elliott PJ, Becker KG, Navas P, Ingram DK, Wolf NS, Ungvari Z, Sinclair DA, de Cabo R (август 2008 г.). «Ресвератрол замедляет возрастное ухудшение состояния и имитирует транскрипционные аспекты диетических ограничений, не увеличивая продолжительность жизни» . Cell Metab . 8 (2): 157–68. DOI : 10.1016 / j.cmet.2008.06.011 . PMC 2538685 . PMID 18599363 .
- ^ а б Миллер Р.А., Харрисон Д.Е., Эстле С.М., Баур Дж. А., Бойд А. Р., де Кабо Р., Фернандес Е., Флёрки К., Джаворс М. А., Нельсон Дж. Ф., Ориуэла С. Дж., Плетчер С., Шарп З. Д., Синклер Д., Старнес Дж. В., Уилкинсон Дж. NL, Strong R (февраль 2011 г.). «Рапамицин, но не ресвератрол или симвастатин, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей» . J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci . 66 (2): 191–201. DOI : 10,1093 / герона / glq178 . PMC 3021372 . PMID 20974732 .
- ^ а б Сильный, Рэнди; Ричард А. Миллер; Клинтон М. Эстл; Джозеф А. Баур; Рафаэль де Кабо; Элизабет Фернандес; Вэнь Го; Мартин Яворс; Джеймс Л. Киркланд; Джеймс Ф. Нельсон; Дэвид А. Синклер; Брюс Тетер; Дэвид Уильямс; Нурулайн Завери; Нэнси Л. Надон; Дэвид Э. Харрисон (январь 2013 г.). «Оценка ресвератрола, экстракта зеленого чая, куркумина, щавелевоуксусной кислоты и масла триглицеридов со средней длиной цепи на продолжительности жизни генетически гетерогенных мышей» . J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 68 (1): 6–16. DOI : 10,1093 / герона / gls070 . PMC 3598361 . PMID 22451473 .
- ^ da Luz, PL; Tanaka L; Brum PC; Дорадо PM; Favarato D; Krieger JE; Лауриндо FR (сентябрь 2012 г.). «Красное вино и эквивалентные пероральные фармакологические дозы ресвератрола замедляют старение сосудов, но не увеличивают продолжительность жизни у крыс». Атеросклероз . 224 (1): 136–42. DOI : 10.1016 / j.atherosclerosis.2012.06.007 . PMID 22818625 .
- ^ Дхаби, JM; Mote PL; Fahy GM; Spindler SR (17 ноября 2005 г.). «Идентификация потенциальных миметиков ограничения калорийности микроматрицы профилирования». Physiol Genomics . 23 (3): 343–50. CiteSeerX 10.1.1.327.4892 . DOI : 10.1152 / physiolgenomics.00069.2005 . PMID 16189280 .
- ^ Аркадьева А.В.; Мамонов, АА; Попович И.Г .; Анисимов, В.Н. Михельсон, ВМ; Спивак И.М. (2011). «Метформин замедляет процессы старения на клеточном уровне у мышей SHR». Цитология . 53 (2): 166–74. PMID 21516824 .
- ^ Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, Gomes AP, Ward TM, Minor RK, Blouin MJ, Schwab M, Pollak M, Zhang Y, Yu Y, Becker KG, Bohr Вирджиния, Инграм Д.К., Синклер Д.А., Вольф Н.С., Шпиндлер С.Р., Бернье М., де Кабо Р. (31 июля 2013 г.). «Метформин улучшает продолжительность здоровья и продолжительность жизни мышей» . Nature Communications . 4 : 2192. Bibcode : 2013NatCo ... 4.2192M . DOI : 10.1038 / ncomms3192 . PMC 3736576 . PMID 23900241 .
- ^ Смит, Д.Л. младший; Elam CF Jr; Mattison JA; Lane MA; Roth GS; Ingram DK; Эллисон ДБ (май 2010 г.). «Добавки метформина и продолжительность жизни крыс Fischer-344» . J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 65 (5): 468–74. DOI : 10,1093 / герона / glq033 . PMC 2854888 . PMID 20304770 .
- ^ а б в Уильямс, DS; Наличные, А .; Hamadani, L .; Димер, Т. (2009). «Добавка оксалоацетата увеличивает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans за счет AMPK / FOXO-зависимого пути» . Ячейка старения . 8 (6): 765–8. DOI : 10.1111 / j.1474-9726.2009.00527.x . PMC 2988682 . PMID 19793063 .
- ^ Haslam, JM; Кребс, HA (1968). «Проницаемость митохондрий для оксалоацетата и малата» . Biochem J . 107 (5): 659–67. DOI : 10.1042 / bj1070659 . PMC 1198718 . PMID 16742587 .
- ^ Ли, См; Dho, SH; Maeng, JS; Ким, JY; Квон, К.С. (2012). «Цитозольная малатдегидрогеназа регулирует старение фибробластов человека». Биогеронтология . 13 (5): 525–36. DOI : 10.1007 / s10522-012-9397-0 . PMID 22971926 . S2CID 14068141 .
- ^ Эдвардс, Клер Б .; Копс, Нил; Брито, Андрес Дж .; Кэнфилд, Джон; Брэдшоу, Патрик С. (2013). «Малат и фумарат продлевают продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans» . PLOS ONE . 8 (3): e58345. Bibcode : 2013PLoSO ... 858345E . DOI : 10.1371 / journal.pone.0058345 . PMC 3589421 . PMID 23472183 .
- ^ Шпиндлер, С. "Диета, лекарства, добавки и продолжительность жизни" . 2012 Здоровье серии конференций . HealthActivator. Архивировано из оригинала 9 апреля 2015 года . Проверено 9 апреля 2015 года .
- ^ Ли СК, Пью Т.Д., Клопп Р.Г., Эдвардс Дж., Эллисон Д.Б., Вайндрух Р., Пролла Т.А. (15 апреля 2004 г.). «Влияние альфа-липоевой кислоты, кофермента Q10 и ограничения калорийности на продолжительность жизни и образцы экспрессии генов у мышей». Free Radic Biol Med . 36 (8): 1043–57. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2004.01.015 . PMID 15059645 .
- ^ Веселый Б.Дж., Кирк А.Дж., Гойнс М.Х. (июнь 2008 г.). «Прием пищевых добавок с липоевой кислотой может имитировать или блокировать влияние диетических ограничений на продолжительность жизни». Mech Aging Dev . 129 (6): 341–8. DOI : 10.1016 / j.mad.2008.04.004 . PMID 18486188 . S2CID 29497185 .
- ^ Шпиндлер SR; Соринка PL (2007). «Скрининг кандидатов на терапию долголетия с использованием массивов экспрессии генов». Геронтология . 53 (5): 306–21. DOI : 10.1159 / 000103924 . PMID 17570924 . S2CID 42831700 .
- ^ Шпиндлер SR; Mote PL; Flegal JM (декабрь 2013 г.). «Влияние на продолжительность жизни простых и сложных нутрицевтических комбинаций, изокалорийно скармливаемых мышам» . Возраст (Дордр) . 36 (2): 705–718. DOI : 10.1007 / s11357-013-9609-9 . PMC 4039264 . PMID 24370781 .
- ^ а б в г Минор Р.К., Смит Д.Л., Соссонг А.М., Каушик С., Поосала С., Спанглер Е.Л., Рот Г.С., Лейн М, Эллисон Д.Б., де Кабо Р., Инграм Д.К., Мэттисон Дж.А. «Хроническое употребление 2-дезокси-D-глюкозы вызывает вакуолизацию сердца и увеличивает смертность у крыс» . Toxicol Appl Pharmacol . 243 (3): 332–9. DOI : 10.1016 / j.taap.2009.11.025 . PMC 2830378 . PMID 20026095 .
- ^ Schulz TJ, Zarse K, Voigt A, Urban N, Birringer M, Ristow M (2007). «Ограничение глюкозы увеличивает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans, вызывая митохондриальное дыхание и увеличивая окислительный стресс». Cell Metab . 6 (4): 280–93. DOI : 10.1016 / j.cmet.2007.08.011 . PMID 17908557 .
- ^ а б в Stanfel MN; Shamieh LS; Kaeberlein M; Кеннеди Б.К. (октябрь 2009 г.). «Путь TOR достигает совершеннолетия» . Biochim Biophys Acta . 1790 (10): 1067–74. DOI : 10.1016 / j.bbagen.2009.06.007 . PMC 3981532 . PMID 19539012 .
- ^ Харрисон Д.Е., Стронг Р., Шарп З.Д. и др. (8 июля 2009 г.). «Рапамицин, полученный на поздних сроках жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей» . Природа . 460 (7253): 392–5. Bibcode : 2009Natur.460..392H . DOI : 10,1038 / природа08221 . PMC 2786175 . PMID 19587680 . Краткое содержание - The Times (2008-07-08).
- ^ Миллер Р.А.; Harrison DE; Astle CM; Фернандес Э; Flurkey K; Хан М; Javors MA; Li X; Надон Н.Л .; Нельсон Дж. Ф.; Плетчер S; Лосось AB; Sharp ZD; Ван Рокель С; Винклеман Л; Strong R (июнь 2014 г.). «Опосредованное рапамицином увеличение продолжительности жизни у мышей зависит от дозы и пола и метаболически отличается от ограничений в питании» . Ячейка старения . 13 (3): 468–77. DOI : 10.1111 / acel.12194 . PMC 4032600 . PMID 24341993 .
- ^ а б Yu Z; Ван Р; Fok WC; Коулз А; Лосось AB; Перес В.И. (апрель 2014 г.). «Рапамицин и диетическое ограничение вызывают метаболически отличительные изменения в печени мышей» . J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 70 (4): 410–20. DOI : 10.1093 / Герона / glu053 . PMC 4447794 . PMID 24755936 .
- ^ а б Fok WC; Боков А; Гельфонд J; Yu Z; Zhang Y; Doderer M; Чен Й; Javors M; Дерево WH 3-е; Zhang Y; Becker KG; Ричардсон А; Перес VI (апрель 2014 г.). «Комбинированное лечение рапамицином и ограничение диеты имеет больший эффект на транскриптом и метаболом печени» . Ячейка старения . 13 (2): 311–9. DOI : 10.1111 / acel.12175 . PMC 3989927 . PMID 24304444 .
- ^ Дензел М.С., Сторм Нью-Джерси, Гучмидт А., Бадди А., Хинце И., Ярош Е., Соммер Т., Хоппе Т., Антеби А. (2014). «Метаболиты гексозаминового пути улучшают контроль качества белка и продлевают жизнь» . Cell . 156 (6): 1167–1178. DOI : 10.1016 / j.cell.2014.01.061 . PMID 24630720 .
- ^ Веймер С., Прибс Дж., Кухлоу Д., Грот М., Прибе С., Мансфельд Дж., Мерри Т.Л., Дюбуи С., Лаубе Б., Пфайфер А.Ф., Шульц Т.Дж., Гутке Р., Платцер М., Замбони Н., Зарсе К., Ристоу М. (2014) . «Добавка D-глюкозамина увеличивает продолжительность жизни нематод и стареющих мышей» . Nature Communications . 5 : 3563. DOI : 10.1038 / ncomms4563 . PMC 3988823 . PMID 24714520 .
- ^ Айзенберг, Тобиас; Абделлатиф, Махмуд; Шредер, Сабрина; Примессниг, Уве; Стекович, Славен; Пендл, Тобиас; Харгер, Александра; Шипке, Юлия; Циммерманн, Андреас (2016). «Кардиопротекция и увеличение продолжительности жизни с помощью натурального полиамина спермидина» . Природная медицина . 22 (12): 1428–1438. DOI : 10.1038 / nm.4222 . PMC 5806691 . PMID 27841876 .
Внешние ссылки
- Список потенциальных миметиков CR