Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Болезнь Канавана
Другие именаБолезнь Канавана – ван Богэрта – Бертрана
СпециальностьЭндокринология , неврология Отредактируйте это в Викиданных

Болезнь Канавана представляет собой аутосомно- рецессивное [1] дегенеративное заболевание, которое вызывает прогрессирующее повреждение нервных клеток в головном мозге , и является одним из наиболее распространенных дегенеративных церебральных заболеваний младенчества. Это вызвано дефицитом фермента аминоацилазы 2 , [2] и является одним из группы генетических заболеваний называют лейкодистрофия . Она характеризуется дегенерации миелина в фосфолипидный слой изоляции аксон в виде нейрона и связан с геном , расположенным на человеческой хромосоме 17 .

Симптомы и признаки [ править ]

Симптомы наиболее распространенной (и наиболее серьезной) формы болезни Канавана обычно проявляются в раннем младенчестве, обычно в возрасте от трех до шести месяцев. [2] Болезнь Канавана затем быстро прогрессирует с этой стадии, с типичными случаями, включающими умственную отсталость , потерю ранее приобретенных двигательных навыков , трудности с кормлением, ненормальный мышечный тонус (то есть начальную вялость - гипотонию, которая в конечном итоге может перерасти в спастичность ), плохую голову контроль, и мегалоцефалия (аномально увеличенная голова). Также могут возникнуть паралич , слепота или судороги .[2]

Существует гораздо менее распространенный вариант болезни Канавана, который, как правило, гораздо менее серьезен и включает в себя более позднее появление симптомов, которые часто бывают легкими и достаточно неспецифическими, чтобы их нельзя было распознать как проявление болезни Канавана. [3] Этот вариант, похоже, не влияет на продолжительность жизни и обычно ограничивается незначительными случаями задержки развития речи и двигательных навыков. [4]

Патофизиология [ править ]

Болезнь Канавана имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .

Болезнь Канавана передается по аутосомно-рецессивному типу. Когда оба родителя являются носителями, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Семьям с двумя родителями-носителями рекомендуется генетическое консультирование и генетическое тестирование . [ необходима цитата ]

Болезнь Канавана вызывается дефектным геном ASPA , который отвечает за выработку фермента аспартоацилазы . Снижение активности аспартоацилазы предотвращает нормальный распад N- ацетиласпартата , при котором накопление N- ацетиласпартата или отсутствие его дальнейшего метаболизма препятствует росту миелиновой оболочки нервных волокон головного мозга. Миелиновая оболочка - это жировое покрытие, которое окружает нервные клетки и действует как изолятор , обеспечивая эффективную передачу нервных импульсов. [ необходима цитата ]

Диагноз [ править ]

Диагноз неонатальной / младенческой болезни Канавана основывается на демонстрации очень высокой концентрации N-ацетиласпарагиновой кислоты (NAA) в моче. При легкой / ювенильной болезни Канавана NAA может быть только слегка повышенным; таким образом, диагноз основан на молекулярно-генетическом тестировании ASPA , гена, кодирующего фермент аспартоацилазу. [ необходима цитата ]

Лечение [ править ]

Неизвестно ни лекарство от болезни Канавана, ни стандартный курс лечения. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Физическая терапия может помочь улучшить моторику, а образовательные программы могут помочь улучшить коммуникативные навыки. Приступы лечат противоэпилептическими препаратами, а гастростомия используется для поддержания адекватного приема пищи и гидратации при наличии проблем с глотанием. [5] Кроме того, при экспериментальном лечении используется цитрат лития . Когда человек болен болезнью Канавана, его или ее уровень N- ацетил аспартата хронически повышен. На генетической модели болезни Канавана на крысах было доказано, что цитрат лития способен значительно снижать уровни N-ацетил аспартата.. При тестировании на человеке состояние субъекта изменилось в течение 2-недельного периода вымывания после прекращения приема лития. [ необходима цитата ]

Исследование выявило как пониженные уровни N- ацетиласпартата в исследуемых областях мозга, так и значения спектроскопии магнитного резонанса, которые более характерны для нормального развития и миелинизации. Эти данные свидетельствуют о том, что более крупное контролируемое испытание лития может быть оправдано в качестве поддерживающей терапии для детей с болезнью Канавана. [6]

Результаты экспериментальных испытаний генной терапии, опубликованные в 2002 году, показали, что здоровый ген заменил дефектный, вызывающий болезнь Канавана. [7] В испытаниях на людях, результаты которых были опубликованы в 2012 году, этот метод, по-видимому, улучшил жизнь пациента без долгосрочных побочных эффектов в течение 5-летнего периода наблюдения. [8]

Прогноз [ править ]

Болезнь Канавана обычно приводит к смерти или развитию опасных для жизни состояний к десяти годам, хотя ожидаемая продолжительность жизни варьируется [9] и сильно зависит от конкретных обстоятельств. [10] С другой стороны, более легкие варианты расстройства, похоже, не влияют на продолжительность жизни. [4]

Распространенность [ править ]

Хотя болезнь Канавана может возникать у представителей любой этнической группы, она чаще всего поражает людей восточноевропейского еврейского происхождения, и около одного из 40 (2,5%) лиц восточноевропейского ( ашкеназского ) еврейского происхождения является носителем. [ необходима цитата ]

История [ править ]

Болезнь Канавана была впервые описана в 1931 году Миртеллой Канаван . [11] В 1931 году она стала соавтором статьи, в которой обсуждалась ситуация с ребенком, который умер в возрасте 16 месяцев и у которого в мозгу было пористое белое сечение. Канаван был первым, кто идентифицировал это дегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое позже было названо «болезнью Канавана». [12]

Иск [ править ]

Основная статья: Гринберг против исследовательского института детской больницы Майами

Открытие гена болезни Канавана и последующие события вызвали серьезные споры. В 1987 году Гринберги, семья с двумя детьми, пораженными болезнью Канавана, пожертвовали образцы тканей Рубену Маталону, исследователю из Чикагского университета, который искал ген Канавана. Он успешно идентифицировал этот ген в 1993 году и разработал тест для него, который позволит проводить дородовое (до рождения) консультирование пар, подверженных риску рождения ребенка с этим заболеванием. [13] Некоторое время Фонд Канавана предлагал бесплатное генетическое тестирование с использованием теста Маталона.

Однако в 1997 году, после того как он переехал во Флориду, новый работодатель Маталона, детская больница Майами , запатентовал ген и начал требовать гонорары за генетический тест, что вынудило Фонд Канавана отозвать свое бесплатное тестирование. Последующий иск, поданный Фондом Канавана против детской больницы Майами, был урегулирован путем внесудебного урегулирования спора. [14] Этот случай иногда упоминается в аргументах о целесообразности патентования генов. [ необходима цитата ]

Исследование [ править ]

Исследования, связанные с добавлением триацетина , показали многообещающие результаты на крысиной модели. [15] Триацетин, который может ферментативно расщепляться с образованием ацетата , легче проникает в мозг, чем отрицательно заряженный ацетат. Дефектный фермент при болезни Канавана, аспартоацилаза, превращает N- ацетиласпартат в аспартат и ацетат. Мутации в гене аспартоацилазы предотвращают распад N- ацетиласпартата и снижают доступность ацетата в мозге во время развития мозга. Добавка ацетата с использованием триацетина предназначена для обеспечения недостающего ацетата, чтобы развитие мозга могло продолжаться нормально. [ необходима цитата ]

Группа исследователей, возглавляемая Паолой Леоне из Университета медицины и стоматологии Нью-Джерси , опробовала процедуру, включающую введение шести катетеров в мозг, которые доставляют раствор, содержащий от 600 до 900 миллиардов искусственно созданных вирусных частиц. Вирус, модифицированная версия аденоассоциированного вируса , предназначен для замены фермента аспартоацилазы. [7] Дети, получавшие эту процедуру до настоящего времени, показали заметные улучшения, включая рост миелина, со снижением уровня токсина N- ацетил-аспартата. [16]

Команда исследователей во главе с Guangping Гао из Университета штата Массачусетс медицинской школы работает на разработку Раав основу и оптимизировано для замены генной терапии, которая будет путешествовать через гематоэнцефалический барьер. [17] [18]

Исследователи из Университета Толедо и Atomwise открыли первые лекарственные ингибиторы N- ацетилтрансферазы. [19]

См. Также [ править ]

  • Миелиновый проект
  • Фонд Стенниса
  • Ферн Купфер, чья книга « До и после Захарии» рассказывает о воспитании ребенка с болезнью Канавана.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Namboodiri, Am; Peethambaran, A; Мэтью, Р. Самбху, Па; Хершфилд, Дж; Моффет-младший; Мадхаварао, Коннектикут (июнь 2006 г.). «Болезнь Канавана и роль N-ацетиласпартата в синтезе миелина». Молекулярная и клеточная эндокринология . 252 (1-2): 216-23. DOI : 10.1016 / j.mce.2006.03.016 . PMID  16647192 . S2CID  12255670 .
  2. ^ a b c Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 271900
  3. ^ Ссылка, Genetics Home. «Болезнь Канавана» . Домашний справочник по генетике . Проверено 14 июня 2017 .
  4. ^ a b доктор философии, Эвелин Б. Келли (2013-01-07). Энциклопедия генетики и болезней человека [2 тома] . ABC-CLIO. ISBN 978-0-313-38714-2.
  5. ^ «Болезнь Канавана; губчатая дегенерация центральной нервной системы» . Программа NCATS . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям . Проверено 17 апреля 2018 года .
  6. ^ Ассади, М .; Janson, C .; Ван, диджей; Goldfarb, O .; Suri, N .; Биланюк, Л .; Леоне, П. (июль 2010 г.). «Цитрат лития снижает избыток внутрицеребрального N-ацетил-аспартата при болезни Канавана». Европейский журнал детской неврологии . 14 (4): 354–359. DOI : 10.1016 / j.ejpn.2009.11.006 . PMID 20034825 . 
  7. ^ a b Янсон, Кристофер; Макфи, Скотт; Биланюк, Лариса; Haselgrove, Джон; Testaiuti, Марк; Фриз, Эндрю; Ван, Дах-Джюу; Шера, Дэвид; Ура, Питер; Рупин, Жанна; Саслоу, Элизабет; Гольдфарб, Ольга; Гольдберг, Майкл; Лариджани, Гассем; Шаррар, Уильям; Лиутерман, Лариса; Кэмп, Анжелика; Колодный, Эдвин; Самульский, Джуд; Леоне, Паола (20 июля 2002 г.). «Клинический протокол. Генная терапия болезни Канавана: вектор AAV-2 для нейрохирургической доставки гена аспартоацилазы (ASPA) в мозг человека». Генная терапия человека . 13 (11): 1391–1412. DOI : 10.1089 / 104303402760128612 . PMID 12162821 . 
  8. ^ Leone, P .; Shera, D .; Макфи, SWJ; Фрэнсис, JS; Колодный, ЭН; Биланюк, LT; Wang, D.-J .; Ассади, М .; Goldfarb, O .; Гольдман, HW; Freese, A .; Young, D .; Во время, MJ; Самульски, Р.Дж.; Янсон, CG (19 декабря 2012 г.). «Долгосрочное наблюдение после генной терапии болезни Канавана» . Трансляционная медицина науки . 4 (165): 165ra163. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3003454 . PMC 3794457 . PMID 23253610 .  
  9. ^ "Болезнь Канавана" . Домашний справочник по генетике . Дата обращения 10 мая 2020 .
  10. ^ "Болезнь Канавана - NORD (Национальная организация редких заболеваний)" . NORD (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 14 июня 2017 .
  11. ^ Canavan М. (1931). "Периаксиальный диффузный энцефалит Шильдера. Отчет о случае у ребенка в возрасте шестнадцати с половиной месяцев". Архив неврологии и психиатрии . 25 (2): 299–308. DOI : 10,1001 / archneurpsyc.1931.02230020085005 .
  12. ^ Доктор Миртель Мэй Канаван Национальная медицинская библиотека: изменение лица медицины: врачи. Доступ 21 июля 2009 г.
  13. ^ Мэйталон R (1997). «Болезнь Канавана: диагностика и молекулярный анализ». Генетическое тестирование . 1 (1): 21–5. DOI : 10,1089 / gte.1997.1.21 . PMID 10464621 . 
  14. ^ Colaianni, A; Чандрасекхаран, S; Кук-Диган, Р. (апрель 2010 г.). «Влияние патентов на гены и практики лицензирования на доступ к генетическому тестированию и скринингу носителей болезней Тея – Сакса и Канавана» . Генетика в медицине . 12 (4 доп.): S5 – S14. DOI : 10,1097 / gim.0b013e3181d5a669 . PMC 3042321 . PMID 20393311 .  
  15. ^ Mathew Р, Р Арун, Madhavarao CN, Моффета JR, Namboodiri М.А. (2010). «Метаболическая терапия ацетатом улучшает фенотип в модели тремора крыс при болезни Канавана» . J Inherit Metab Dis . 33 (3): 195–210. DOI : 10.1007 / s10545-010-9100-Z . PMC 2877317 . PMID 20464498 .  
  16. ^ «Наша история: поиск лекарства» . Канаванский исследовательский фонд . Проверено 22 ноября 2010 года .[ постоянная мертвая ссылка ]
  17. ↑ Медленный марш к лекарству от Канавана
  18. ^ Перенаправление метаболизма N-ацетиласпартата в центральной нервной системе нормализует миелинизацию и спасает болезнь Канавана.
  19. ^ Stecula А, Хуссейн М, Viola RE (2020). «Открытие новых ингибиторов критического фермента мозга с использованием модели гомологии и глубокой сверточной нейронной сети». J Med Chem . 63 (16): 8867–8875. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.0c00473 . PMID 32787146 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Информация о заболевании от Национального института неврологических расстройств и инсульта
  • GeneReviews / NCBI / UW / NIH запись о болезни Канавана
Классификация
D
  • МКБ - 10 : E75.2
  • МКБ - 9-СМ : 330,0
  • OMIM : 271900
  • MeSH : D017825
  • ЗаболеванияDB : 29780
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 001586
  • Сиротка : 141