Carbidopa ( Lodosyn ) является препарат дается людям с болезнью Паркинсона , чтобы ингибировать периферический метаболизм в леводопы . Это свойство важно тем, что позволяет большей части периферической леводопы преодолевать гематоэнцефалический барьер для воздействия на центральную нервную систему.
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Лодосин |
AHFS / Drugs.com | Монография |
Данные лицензии | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Связывание с белками | 76% |
Метаболизм | Известно 7 метаболитов, интенсивно не метаболизирующихся |
Ликвидация Период полураспада | 2 часа |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.044.778 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 10 H 14 N 2 O 4 |
Молярная масса | 226,232 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
Температура плавления | От 203 до 205 ° C (от 397 до 401 ° F) |
| |
| |
(что это?) (проверить) |
Фармакология
Carbidopa ингибирует ароматическую L-аминокислота декарбоксилазы (ДОФ декарбоксилаза или DDC), [1] фермент , важная роль в биосинтезе из L-триптофана к серотонину и в биосинтезе L-DOPA в допамин (DA). DDC существует как вне (периферии тела), так и в пределах гематоэнцефалического барьера .
Карбидопа используется для лечения, помимо других заболеваний, болезни Паркинсона (БП), состояния, характеризующегося гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции . Повышенная доступность дофамина может повысить эффективность оставшихся нейронов и на время облегчить симптомы. Фармакологическая цель состоит в том, чтобы доставить экзогенный предшественник дофамина, известный как леводопа / L-DOPA, в мозг с дефицитом дофамина пациентов с БП. Леводопа / L-ДОФА могут преодолевать гематоэнцефалический барьер, а дофамин - нет. Использование карбидопы кажется противоречащим интуиции при болезни Паркинсона (БП), поскольку она предотвращает преобразование леводопы / L-ДОФА в дофамин в DDC. Однако, поступая экзогенно, левадопа / L-ДОФА метаболизируется периферически до своего активного метаболита дофамина, прежде чем достигнет гематоэнцефалического барьера. Следовательно, мозг PD, дефицитный по дофамину, не будет получать столько своего предшественника пролекарства леводопа / L-DOPA из-за периферического разрушения DDC. Однако карбидопа может снижать периферическую конверсию леводопы / L-ДОФА в ДДК до того, как она проникает через гематоэнцефалический барьер. Карбидопа действует как периферический ингибитор DDC, так как сама карбидопа не может преодолевать гематоэнцефалический барьер. Другими словами, карбидопа не влияет на DDC-преобразование леводопы / L-ДОФА в дофамин в головном мозге. В конечном итоге большая часть леводопа / L-ДОФА поступает в мозг. Комбинации карбидопа / леводопа коммерчески доступны для лечения недостаточности центрального допамина.
Наряду с карбидопой другими ингибиторами DDC являются бенсеразид (Ro-4-4602), дифторметилдопа и α-метилдопа .
Использует
Карбидопа, ингибитор декарбоксилирования ароматических аминокислот, представляет собой белое кристаллическое соединение, малорастворимое в воде, с молекулярной массой 244,3. Химически он обозначается как моногидрат N- амино-α-метил-3-гидрокси-L-тирозина. Его эмпирическая формула: C10H14N2O4 • H2O. При использовании в сочетании с L-ДОФА (также известной как леводопа, предшественник дофамина, превращающийся в организме в дофамин), он увеличивает период полувыведения леводопы из плазмы с 50 минут до 1,5 часов. CarbiDOPA не может проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому он ингибирует только периферический DDC. Таким образом, он предотвращает периферическое превращение L-ДОФА в дофамин. Это уменьшает побочные эффекты, вызываемые дофамином на периферии, а также увеличивает концентрацию L-DOPA и дофамина в головном мозге.
Комбинация карбидопа / леводопа носит торговые марки Kinson , Sinemet , Pharmacopa и Atamet ; в то время как Stalevo представляет собой комбинацию с энтакапона , что повышает биодоступность карбидопы и леводопы.
Карбидопа чаще всего используется как метод подавления активности дофаминдекарбоксилазы. Это фермент, который расщепляет L-допа на периферии и превращает его в дофамин. Это приводит к тому, что вновь образованный дофамин не может преодолевать гематоэнцефалический барьер, и эффективность лечения L-допа значительно снижается. Карбидопа снижает количество леводопы, необходимое для получения определенного ответа, примерно на 75% и при приеме с леводопой увеличивает как уровни в плазме, так и период полувыведения леводопы, а также снижает дофамин и гомованиловую кислоту в плазме и моче. Период полувыведения леводопы в присутствии карбидопы составляет около 1,5 часов. После SINEMET CR очевидный период полувыведения леводопы может быть увеличен из-за непрерывного всасывания. Это чрезвычайно полезно при лечении симптомов болезни Паркинсона, поскольку количество леводопы, вводимого пациенту, может быть значительно уменьшено. Это снижение дозировки чрезвычайно полезно из-за побочных эффектов, которые могут возникнуть при передозировке L-Dopa в организме.
Карбидопа также используется в сочетании с 5-HTP , природной аминокислотой, которая является предшественником нейромедиатора серотонина и промежуточным звеном в метаболизме триптофана . Карбидопа, который используется при БП для предотвращения превращения леводопы в дофамин, предотвращает метаболизм 5-гидрокситриптофана (5-HTP) в печени и вызывает снижение уровня серотонина в крови. ( https://www.longdom.org/open-access/the-effect-of-carbidopa-in-carbidopa-levodopa-combination-on-recting-osteoporotic-symptoms-in-parkinsons-disease-patients-2168-975X .1000107.pdf ) Исследования показывают, что совместное введение 5-HTP и карбидопы значительно увеличивает уровни 5-HTP в плазме. Сообщалось о нескольких случаях заболевания, похожего на склеродермию , у пациентов, принимавших карбидопу и 5-HTP. [2] В Европе 5-HTP назначают вместе с карбидопой, чтобы предотвратить превращение 5-HTP в серотонин, пока он не достигнет головного мозга. [ необходима цитата ]
Синтез
Синтез начинается с модифицированной реакции Стрекера с использованием гидразина и цианида калия на арилацетоне ( 1 ) с получением 2 . Затем его гидролизуют холодной HCl с получением карбоксамида 3 . Более интенсивный гидролиз 48% HBr расщепляет амидную связь и группу арилэфира с образованием карбидопы ( 4 ).
Рекомендации
- ^ Гилберт JA, Фредерик Л. М., Эймс М. (ноябрь 2000). «Карбидопа, ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, избирательно цитотоксичен для карциноида легких человека и клеток мелкоклеточной карциномы легкого» . Клинические исследования рака . 6 (11): 4365–72. PMID 11106255 .
- ^ «Архивная копия» . Архивировано из оригинала на 2014-01-08 . Проверено 9 января 2014 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
- ^ Sletzinger, M .; Chemerda, JM; Боллинджер, FW (1963). «Сильные ингибиторы декарбоксилазы. Аналоги Methyldopa1». Журнал медицинской химии . 6 (2): 101–3. DOI : 10.1021 / jm00338a003 . PMID 14188777 .
- ^ Карады, Шандор; Ly, Manuel G .; Pines, Seemon H .; Слетцингер, Мейер (1971). «Синтез D- и L-& alpha; - (3,4-дигидроксибензил) - & alpha; -гидразинопропионовой кислоты посредством разделения». Журнал органической химии . 36 (14): 1946. DOI : 10.1021 / jo00813a023 .
- ^ Карады, Шандор; Ly, Manuel G .; Pines, Seemon H .; Слетцингер, Мейер (1971). «Синтез L-& alpha; - (3,4-дигидроксибензил) - & alpha; -гидразинопропионовой кислоты из оптически активных предшественников путем N-гомологизации». Журнал органической химии . 36 (14): 1949. DOI : 10.1021 / jo00813a024 .
Внешние ссылки
- Лодосин информация о назначении
- Таблица данных Sinemet для Новой Зеландии