Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
л- ДОПА
3,4-Дигидрокси-L-фенилаланин (Леводопа) .svg
L-DOPA-from-xtal-view-2-3D-bs-17.png
Клинические данные
Произношение/ ˌ ɛ л д oʊ р ə / , / ˌ л ɛ против oʊ д oʊ р ə /
Торговые наименованияЛародопа, Допар, Инбрия и др.
AHFS / Drugs.comФакты о профессиональных наркотиках
MedlinePlusa619018
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Внутрь , внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
Биодоступность30%
МетаболизмДекарбоксилаза ароматических 1 -аминокислот
Ликвидация Период полураспада0,75–1,5 часов
Экскрецияпочечный 70–80%
Идентификаторы
  • ( S ) -2-амино-3- (3,4-дигидроксифенил) пропановая кислота
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
  • 5824 проверитьY
UNII
  • 46627O600J
КЕГГ
  • D00059 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 15765 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1009 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID9023209
ECHA InfoCard100.000.405
Химические и физические данные
ФормулаC 9 H 11 N O 4
Молярная масса197,190  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = C (O) [C @@ H] (N) Cc1cc (O) c (O) cc1
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C9H11NO4 / c10-6 (9 (13) 14) 3-5-1-2-7 (11) 8 (12) 4-5 / h1-2,4,6,11-12H, 3, 10H2, (H, 13,14) / t6- / m0 / с1 проверитьY
  • Ключ: WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N проверитьY
  (проверять)

l- ДОПА , также известная как леводопа и l- 3,4-дигидроксифенилаланин , представляет собой аминокислоту, которая производится и используется как часть нормальной биологии человека, а также некоторых животных и растений. Люди, а также часть других животных, которые используют l- ДОФА в своей биологии, получают его посредством биосинтеза из аминокислоты l- тирозина . л -DOPA является предшественником к нейромедиаторов дофамина , норадреналина (норадреналина) и эпинефрин (адреналин), которые все вместе известны как катехоламины . Более того, l- ДОПА сама опосредует высвобождение нейротрофического фактора мозгом и ЦНС. [3] [4] 1- ДОПА может производиться и в чистом виде продается как психоактивный препарат с МНН леводопа; торговые наименования: Синемет, Фармакопа, Атамет и Сталево. Как наркотик, он используется в клинической практике лечения от болезни Паркинсона и допамина реагирующих дистонии .

l- ДОПА имеет аналог с противоположной хиральностью , d- ДОФА . Как и многие молекулы, человеческий организм производит только один из этих изомеров ( форму l- ДОФА). Чистоты энантиомера из л -DOPA может быть проанализированы с помощью определения оптического вращения или с помощью хиральной тонкослойной хроматографии (хиральный ТСХ ). [5]

Медицинское использование [ править ]

l- ДОФА проникает через защитный гематоэнцефалический барьер , в то время как сам дофамин не может. [6] Таким образом, l- ДОФА используется для увеличения концентрации дофамина при лечении болезни Паркинсона и допамин-зависимой дистонии . Как только l- ДОФА попадает в центральную нервную систему , он превращается в дофамин под действием фермента декарбоксилазы ароматической l- аминокислоты , также известной как декарбоксилаза ДОФА . Пиридоксальфосфат (витамин B 6 ) является необходимым кофактором в этом реакция , и может иногда быть введена вместе с л -DOPA, как правило , в виде части пиридоксина .

У людей превращение l- ДОФА в дофамин происходит не только в центральной нервной системе . Клетки периферической нервной системы выполняют ту же задачу. Таким образом, введение одного l- ДОФА также приведет к усилению передачи сигналов дофамина на периферии. Избыточная периферическая передача сигналов дофамина нежелательна, так как вызывает многие из побочных эффектов, наблюдаемых при введении только L- ДОФА. Чтобы обойти эти эффекты, стандартной клинической практикой является совместное введение (с l- ДОПА) периферического ингибитора декарбоксилазы ДОФА (DDCI), такого как карбидопа.(лекарства, содержащие карбидопу, отдельно или в комбинации с l- ДОФА, имеют торговую марку Lodosyn [7] ( Aton Pharma ) [8] Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Syndopa и Stalevo ( Orion Corporation ) или с бенсеразидом (комбинированные лекарственные средства называются Madopar или Prolopa) для предотвращения периферического синтеза дофамина из l- ДОФА.

Inbrija (ранее известный как CVT-301) представляет собой ингаляционную порошковую форму леводопы, предназначенную для периодического лечения эпизодов отсутствия у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих в настоящее время карбидопу / леводопу . [9] Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 21 декабря 2018 г. и продается компанией Acorda Therapeutics . [10]

Сочетанное введение пиридоксина без DDCI ускоряет периферическое декарбоксилирование из л -DOPA до такой степени , что сводит на нет эффект л введения -DOPA, явление , которое исторически вызвало большое замешательство.

Кроме того, l- ДОФА, вводимый совместно с периферическим DDCI, эффективен для краткосрочного лечения синдрома беспокойных ног. [11]

При введении l- ДОФА наблюдаются два типа ответа :

  • Кратковременный ответ связан с периодом полувыведения препарата.
  • Более продолжительный ответ зависит от накопления эффектов в течение по крайней мере двух недель, в течение которых ΔFosB накапливается в нейронах нигростриатного канала . При лечении болезни Паркинсона этот ответ очевиден только на ранних этапах терапии, поскольку неспособность мозга накапливать дофамин еще не вызывает беспокойства.

Биологическая роль [ править ]

л -DOPA получает из аминокислоты L - тирозин фермента тирозина гидроксилазы . l- ДОПА может действовать как миметик l- тирозина и включаться в белки клетками млекопитающих вместо L-тирозина, генерируя устойчивые к протеазам и склонные к агрегированию белки in vitro, и может способствовать нейротоксичности при хроническом введении l- ДОФА. [15] Это также прекурсор моноаминов или катехоламинов. нейротрансмиттеры дофамин, норадреналин (норадреналин) и адреналин (адреналин). Дофамин образуется декарбоксилированием л -DOPA пути ароматических L -аминокислоты декарбоксилазы (AADC).

л -DOPA может быть непосредственно метаболизируются катехол - O - метил - трансферазы в 3- О -methyldopa , а затем далее к vanillactic кислоты . Этот метаболический путь отсутствует в здоровом организме, но становится важным после периферического введения l- ДОФА у пациентов с болезнью Паркинсона или в редких случаях у пациентов с дефицитом фермента AADC. [16]

1- фенилаланин, 1- тирозин и 1- ДОФА являются предшественниками биологического пигмента меланина . Фермент тирозиназа катализирует к окислению в л -DOPA к реактивному промежуточному Допахинону , который реагирует в дальнейшем, в конечном счете , приводит к меланину олигомеры . Кроме того, тирозиназа может превращать тирозин непосредственно в 1- ДОФА в присутствии восстанавливающего агента, такого как аскорбиновая кислота . [17]

Побочные эффекты и побочные реакции [ править ]

Побочные эффекты l- ДОФА могут включать:

  • Гипотония , особенно при завышенной дозировке
  • Аритмии , хотя они встречаются редко
  • Тошнота , которая часто уменьшается при приеме препарата во время еды, хотя белок снижает абсорбцию препарата. l- ДОПА - это аминокислота, поэтому белок конкурентно ингибирует абсорбцию l- ДОФА.
  • Желудочно-кишечное кровотечение
  • Нарушение дыхания , которое не всегда вредно и действительно может принести пользу пациентам с обструкцией верхних дыхательных путей.
  • Потеря волос
  • Дезориентация и замешательство
  • Экстремальные эмоциональные состояния, особенно беспокойство , а также чрезмерное либидо
  • Яркие сны или бессонница
  • Слуховые или зрительные галлюцинации
  • Влияние на обучение; некоторые данные указывают на то, что он улучшает рабочую память , нарушая другие сложные функции
  • Сонливость и нарколепсия
  • Состояние, похожее на стимулирующий психоз

Хотя с l- ДОФА связаны многие побочные эффекты , в частности психиатрические, у него меньше, чем у других противопаркинсонических средств , таких как холинолитики и агонисты дофаминовых рецепторов .

Более серьезными являются эффекты хронического введения l- ДОФА при лечении болезни Паркинсона, которые включают:

  • Ухудшение функции в конце приема
  • Колебания включения / выключения
  • Замерзание при движении
  • Недостаток дозы ( лекарственная устойчивость )
  • Дискинезия при пиковой дозе ( дискинезия, вызванная леводопой )
  • Возможная дисрегуляция дофамина: долгосрочное использование l- ДОФА при болезни Паркинсона было связано с так называемым синдромом дисрегуляции дофамина . [18]

Клиницисты стараются избежать этих побочных эффектов и побочных реакций, максимально ограничивая дозы l- ДОФА до тех пор, пока это не станет абсолютно необходимым.

Длительное использование L-допа увеличивает окислительный стресс за счет ферментативной деградации синтезированного дофамина, вызванной моноаминоксидазой, вызывая повреждение нейронов и цитотоксичность. Окислительный стресс вызывается образованием активных форм кислорода (H 2 O 2 ) во время метаболизма дофамина под руководством моноаминоксидазы. Это дополнительно усиливается богатством ионов Fe 2+ в полосатом теле через реакцию Фентона и внутриклеточное автоокисление. Повышенное окисление может потенциально вызвать мутации в ДНК из-за образования 8-оксогуанина, который способен образовывать пары с аденозином. [19]

История [ править ]

В работе, которая принесла ему Нобелевскую премию в 2000 году, шведский ученый Арвид Карлссон впервые в 1950-х годах показал, что введение l- ДОФА животным с лекарственно-индуцированными (резерпином) симптомами паркинсонизма вызывает уменьшение выраженности симптомов у животных. В 1960/61 году Олег Хорникевич , обнаружив значительное снижение уровня дофамина в вскрытом мозге пациентов с болезнью Паркинсона, [20] вместе с неврологом Вальтером Биркмайером опубликовал драматические терапевтические противопаркинсонические эффекты l- ДОФА у пациентов, вводимых внутривенно . [21]Это лечение позже было распространено на отравление марганцем, а затем и на паркинсонизм Джорджем Котзиасом и его коллегами [22], за что они выиграли премию Ласкера 1969 года , [23] [24], которые использовали значительно увеличенные пероральные дозы. Невролог Оливер Сакс описывает это лечение у больных с человека летаргический энцефалит в своей книге Пробуждения , на котором фильм с таким же названием основано. Первое исследование, в котором сообщалось об улучшении состояния пациентов с болезнью Паркинсона в результате лечения L-допа, было опубликовано в 1968 году [25].

Нобелевская премия по химии 2001 г. также была связана с l- ДОФА: Нобелевский комитет присудил четверть премии Уильяму С. Ноулзу за его работу по реакциям гидрирования, катализируемым хирально , наиболее известный пример из которых был использован для синтеза л- ДОПА. [26] [27] [28]

Синтез 1- ДОФА путем гидрирования с помощью C 2 -симметричного дифосфина.

Пищевые добавки [ править ]

Доступны экстракты трав, содержащие l- ДОПА; высокоурожайные источники включают Mucuna pruriens (бархатная фасоль) [29] и Vicia faba (широкая фасоль), в то время как другие источники включают роды Phanera , Piliostigma , Cassia , Canavalia и Dalbergia . [30]

Морская адгезия [ править ]

l- ДОФА является ключевым соединением в образовании адгезионных белков морских организмов , таких как те, что содержатся в мидиях . [31] [32] Считается, что он отвечает за водостойкость и способность этих белков к быстрому отверждению. l- ДОФА также может использоваться для предотвращения загрязнения поверхностей путем связывания необрастающих полимеров с чувствительной подложкой . [33]

Исследование [ править ]

Возрастная дегенерация желтого пятна [ править ]

В 2015 году ретроспективный анализ, сравнивающий частоту возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) между пациентами, принимающими и не принимающими l- ДОФА, показал, что препарат задерживает начало AMD примерно на 8 лет. Авторы заявляют, что значительные эффекты были получены как для сухой, так и для влажной AMD. [34] [необходим неосновной источник ]

См. Также [ править ]

  • d -ДОПА (декстродопа)
  • l -ДОПС (Дроксидопа)
  • Метилдопа (Альдомет, Апо-Метилдопа, Допамет, Новомедопа и др.)
  • Дофамин (Интропан, Инован, Ревиван, Ривимин, Допастат, Динатра и др.)
  • Циладопа
  • Нейролептический злокачественный синдром
  • Меланин (метаболит)

Ссылки [ править ]

  1. ^ ST Говарда, MB Hursthouse, CW Lehmann, EA Poyner (1995). «Экспериментальное и теоретическое определение электронных свойств в L dopa». Acta Crystallogr. B . 51 : 328–337. DOI : 10.1107 / S0108768194011407 .CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  2. ^ a b «Использование леводопы во время беременности» . Drugs.com . 12 июля 2019 . Проверено 27 сентября 2020 года .
  3. ^ Lopez VM, Decatur CL, Stamer WD Линча RM, Маккей BS (сентябрь 2008). «L-ДОФА является эндогенным лигандом для OA1» . PLOS Биология . 6 (9): e236. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0060236 . PMC 2553842 . PMID 18828673 .  
  4. ↑ Hiroshima Y, Miyamoto H, Nakamura F, Masukawa D, Yamamoto T., Muraoka H, ​​Kamiya M, Yamashita N, Suzuki T, Matsuzaki S, Endo I, Goshima Y (январь 2014 г.). «Белок глазного альбинизма 1 является сиротским GPCR GPR143 и опосредует депрессорные и брадикардические ответы на ДОФА в солитарном ядре» . Британский журнал фармакологии . 171 (2): 403–14. DOI : 10.1111 / bph.12459 . PMC 3904260 . PMID 24117106 .  
  5. ^ Юрген Мартенс, Курт Гюнтер, Марен Шикеданц: «Разрешение оптических изомеров с помощью тонкослойной хроматографии: энантиомерная чистота метилдопы», Arch. Pharm. (Weinheim) 1986, 319, S. 572-574. (DOI: 10.1002 / ardp.19863190618)
  6. ^ Hardebo, Ян Эрик; Оуман, Кристер (1980). «Барьерные механизмы для нейротрансмиттеров моноаминов и их предшественников на интерфейсе кровь-мозг». Анналы неврологии . 8 (1): 1–11. DOI : 10.1002 / ana.410080102 . ISSN 1531-8249 . PMID 6105837 . S2CID 22874032 .   
  7. ^ "Medicare D" . Medicare. 2014 . Проверено 12 ноября 2015 года .
  8. ^ "Lodosyn" , Drugs , nd , получено 12 ноября 2012 г.
  9. ^ "Инбриха прописывая информацию" (PDF) . Проверено 14 февраля 2019 года .
  10. ^ «Acorda Therapeutics объявляет об одобрении FDA INBRIJA ™ (ингаляционный порошок леводопа)» . ir.acorda.com . Проверено 14 февраля 2019 .
  11. ^ Шольц Н, Trenkwalder С, Конен R, D Римана, Kriston л, Hornyak М (февраль 2011). Кокрановская группа по расстройствам движения (ред.). «Леводопа при синдроме беспокойных ног». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD005504. DOI : 10.1002 / 14651858.CD005504.pub2 . PMID 21328278 . 
  12. ^ Broadley KJ (март 2010). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 . 
  13. ^ Lindemann L, Hoener MC (май 2005). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Направления фармакологических наук . 26 (5): 274–281. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . 
  14. Перейти ↑ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 . 
  15. Перейти ↑ Rodgers, KJ (март 2014 г.). «Небелковые аминокислоты и нейродегенерация: враг внутри». Экспериментальная неврология . 253 : 192–6. DOI : 10.1016 / j.expneurol.2013.12.010 . PMID 24374297 . 
  16. Перейти ↑ Hyland K, Clayton PT (декабрь 1992 г.). «Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: методология диагностики» (PDF) . Клиническая химия . 38 (12): 2405–10. DOI : 10.1093 / clinchem / 38.12.2405 . PMID 1281049 . Архивировано из оригинального (PDF) 07.06.2011 . Проверено 16 октября 2008 .  
  17. ^ Ито S, Като Т, Синпо К, Фуджита К (сентябрь 1984). «Окисление остатков тирозина в белках тирозиназой. Образование связанного с белком 3,4-дигидроксифенилаланина и 5-S-цистеинил-3,4-дигидроксифенилаланина» . Биохимический журнал . 222 (2): 407–11. DOI : 10.1042 / bj2220407 . PMC 1144193 . PMID 6433900 .  
  18. ^ Merims D, Гилади N (2008). «Синдром дисрегуляции допамина, зависимость и поведенческие изменения при болезни Паркинсона». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 14 (4): 273–80. DOI : 10.1016 / j.parkreldis.2007.09.007 . PMID 17988927 . 
  19. ^ Dorszewska Дж, Prendecki М, Lianeri МЫ, Kozubski Вт (февраль 2014). «Молекулярные эффекты терапии L-допа при болезни Паркинсона» . Текущая геномика . 15 (1): 11–7. DOI : 10.2174 / 1389202914666131210213042 . PMC 3958954 . PMID 24653659 .  
  20. ^ Ehringer H, Hornykiewicz O (декабрь 1960). «[Распределение норадреналина и дофамина (3-гидрокситирамина) в мозге человека и их поведение при заболеваниях экстрапирамидной системы]». Klinische Wochenschrift . 38 (24): 1236–9. DOI : 10.1007 / BF01485901 . PMID 13726012 . S2CID 32896604 .  
  21. ^ Birkmayer Вт, Hornykiewicz вывода (ноябрь 1961). «[L-3,4-диоксифенилаланин (ДОПА) -эффект при акинезии Паркинсона]». Wiener Klinische Wochenschrift . 73 : 787–8. PMID 13869404 . 
  22. ^ Cotzias ГХ, Папавасилиу ПС, Gellene Р (июль 1969). «L-допа при синдроме паркинсона». Медицинский журнал Новой Англии . 281 (5): 272. DOI : 10,1056 / NEJM196907312810518 . PMID 5791298 . 
  23. ^ Описание премии Ласкера 1969 , доступ 1 апреля 2013 г.
  24. ^ Таня Симуни и Говард Хёртиг. «Левадопа: фармакологическое чудо четыре десятилетия спустя», в книге «Болезнь Паркинсона: диагностика и клиническое лечение» (электронная книга Google). Ред. Стюарт А. Фактор и Уильям Дж. Вайнер. Demos Medical Publishing, 2008 г.
  25. ^ New England Journal медицины [1968] 278 (11): 630 (Cotzias, G) "L-допа для паркинсонизма"
  26. ^ Ноулз WS (1983). «Асимметричное гидрирование». Счета химических исследований . 16 (3): 106–112. DOI : 10.1021 / ar00087a006 .
  27. ^ "Синтетическая схема для полного синтеза ДОФА, L- (Monsanto)" . UW Madison, химический факультет . Проверено 30 сентября 2013 года .
  28. ^ Ноулз WS (март 1986). «Применение металлоорганического катализа для промышленного производства L-DOPA». Журнал химического образования . 63 (3): 222. Bibcode : 1986JChEd..63..222K . DOI : 10.1021 / ed063p222 .
  29. ^ Панкай Oudhia. «Капикачу или Cowhage» . Проверен ноябрь 3, 2013 .
  30. ^ Ingle ПК (май-июнь 2003). «Подшипниковые заводы L-DOPA». Сияние натурального продукта . 2 (3): 126–133.
  31. ^ Уэйт JH, Андерсен NH, Jewhurst S, вс C (2005). «Адгезия мидий: в поисках уловок, достойных подражания». J Адгезия . 81 (3–4): 1–21. DOI : 10.1080 / 00218460590944602 . S2CID 136967853 . 
  32. ^ "Исследование показывает детали цепких связей мидий" . Science Daily. 16 августа 2006 . Проверено 30 сентября 2013 года .
  33. ^ Мидий клей Protein миметики архивации 2006-05-29 в Wayback Machine
  34. ↑ Brilliant MH, Вазири К., Коннор ТБ, Шварц С.Г., Кэрролл Джей-Джей, Маккарти, Калифорния, Шроди С.Дж., Хеббринг С.Дж., Кишор К.С., Флинн Х.В., Мошфеги А.А., Мошфеги Д.М., Фини М.Э., Маккей Б. «Анализ ретроспективных данных для виртуального перспективного повторного использования лекарств: L-DOPA и возрастная дегенерация желтого пятна» . Американский журнал медицины . 129 (3): 292–8. DOI : 10.1016 / j.amjmed.2015.10.015 . PMC 4841631 . PMID 26524704 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Леводопа» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.