Карбидопа

Карбидопа
Клинические данные


Торговые наименования	Лодосин
AHFS / Drugs.com	Монография
Данные лицензии	EU EMA : по INN FDA США : Carbidopa
Легальное положение
Легальное положение	Великобритания : POM (только по рецепту) США : только ℞
Фармакокинетические данные
Связывание с белками	76%
Метаболизм	Известно 7 метаболитов, интенсивно не метаболизирующихся
Ликвидация Период полураспада	2 часа
Идентификаторы
Название ИЮПАК (2 S ) -3- (3,4-дигидроксифенил) -2-гидразино-2-метилпропановая кислота
Количество CAS	28860-95-9^Y
PubChem CID	34359
IUPHAR / BPS	5159
DrugBank	DB00190^Y
ChemSpider	31640^Y
UNII	KR87B45RGH
КЕГГ	D00558^Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 39585^Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL1201236^N
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID4022735
ECHA InfoCard	100.044.778
Химические и физические данные
Формула	C ₁₀H ₁₄N ₂O ₄
Молярная масса	226,232 г · моль ^-1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
Температура плавления	От 203 до 205 ° C (от 397 до 401 ° F)
Улыбки O = C (O) [C @@] (NN) (Cc1cc (O) c (O) cc1) C
ИнЧИ InChI = 1S / C10H14N2O4 / c1-10 (12-11,9 (15) 16) 5-6-2-3-7 (13) 8 (14) 4-6 / h2-4,12-14H, 5, 11H2,1H3, (H, 15,16) / t10- / м0 / с1^Y Ключ: TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N^Y
^NY (что это?) (проверить)

Carbidopa ( Lodosyn ) является препарат дается людям с болезнью Паркинсона , чтобы ингибировать периферический метаболизм в леводопы . Это свойство важно тем, что позволяет большей части периферической леводопы преодолевать гематоэнцефалический барьер для воздействия на центральную нервную систему.

Фармакология [ править ]

Carbidopa ингибирует ароматическую L-аминокислота декарбоксилазы (ДОФ декарбоксилаза или DDC), ^[1] фермент , важная роль в биосинтезе из L-триптофана к серотонину и в биосинтезе L-DOPA в допамин (DA). DDC существует как вне (периферии тела), так и в пределах гематоэнцефалического барьера .

Карбидопа используется для лечения, помимо других заболеваний, болезни Паркинсона (БП), состояния, характеризующегося гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции . Повышенный дофаминдоступность может повысить эффективность оставшихся нейронов и на время облегчить симптомы. Фармакологическая цель состоит в том, чтобы доставить экзогенный предшественник дофамина, известный как леводопа / L-DOPA, в мозг с дефицитом дофамина пациентов с БП. Леводопа / L-ДОФА могут преодолевать гематоэнцефалический барьер, а дофамин - нет. Использование карбидопы кажется противоречащим интуиции при болезни Паркинсона (БП), поскольку она предотвращает преобразование леводопы / L-ДОФА в дофамин в DDC. Однако, поступая экзогенно, левадопа / L-ДОФА метаболизируется периферически до своего активного метаболита дофамина, прежде чем достигнет гематоэнцефалического барьера. Следовательно, мозг PD, дефицитный по дофамину, не будет получать столько своего предшественника пролекарства леводопа / L-DOPA из-за периферического разрушения DDC. Тем не мение,carbidopa может снизить периферическую конверсию леводопы / L-DOPA в ДДК до того, как она пересечет гематоэнцефалический барьер. Карбидопа действует как периферический ингибитор DDC, так как сама карбидопа не может преодолевать гематоэнцефалический барьер. Другими словами, карбидопа не влияет на DDC-преобразование леводопы / L-ДОФА в дофамин в головном мозге. В конечном итоге большая часть леводопа / L-ДОФА поступает в мозг. Коммерчески,Комбинации карбидопа / леводопа доступны для лечения недостаточности дофамина в центральной нервной системе.

Наряду с карбидопой другими ингибиторами DDC являются бенсеразид (Ro-4-4602), дифторметилдопа и α-метилдопа .

Использует [ редактировать ]

Карбидопа, ингибитор декарбоксилирования ароматических аминокислот, представляет собой белое кристаллическое соединение, малорастворимое в воде, с молекулярной массой 244,3. Химически он обозначается как моногидрат N- амино-α-метил-3-гидрокси-L-тирозина. Его эмпирическая формула: C10H14N2O4 • H2O. При использовании в сочетании с L-ДОФА (также известной как леводопа, предшественник дофамина, превращающийся в организме в дофамин), он увеличивает период полувыведения леводопы из плазмы с 50 минут до 1,5 часов. CarbiDOPA не может проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому он ингибирует только периферический DDC. Таким образом, он предотвращает периферическое превращение L-ДОФА в дофамин. Это уменьшает побочные эффекты, вызываемые дофамином на периферии, а также увеличивает концентрацию L-DOPA и дофамина в головном мозге.

Комбинация карбидопа / леводопа носит торговые марки Kinson , Sinemet , Pharmacopa и Atamet ; в то время как Stalevo представляет собой комбинацию с энтакапона , что повышает биодоступность карбидопы и леводопы.

Карбидопа чаще всего используется как метод подавления активности дофаминдекарбоксилазы. Это фермент, который расщепляет L-допа на периферии и превращает его в дофамин. Это приводит к тому, что вновь образованный дофамин не может преодолевать гематоэнцефалический барьер, и эффективность лечения L-допа значительно снижается. Карбидопа снижает количество леводопы, необходимое для получения определенного ответа, примерно на 75% и при приеме с леводопой увеличивает как уровни в плазме, так и период полувыведения леводопы, а также снижает дофамин и гомованиловую кислоту в плазме и моче. Период полувыведения леводопы в присутствии карбидопы составляет около 1,5 часов. После SINEMET CR очевидный период полувыведения леводопы может быть увеличен из-за непрерывного всасывания.Это чрезвычайно полезно при лечении симптомов болезни Паркинсона, поскольку количество леводопы, вводимого пациенту, может быть значительно уменьшено. Это снижение дозировки чрезвычайно полезно из-за побочных эффектов, которые могут возникнуть при передозировке L-Dopa в организме.

Карбидопа также используется в сочетании с 5-HTP , природной аминокислотой, которая является предшественником нейромедиатора серотонина и промежуточным звеном в метаболизме триптофана . Карбидопа, который используется при БП для предотвращения превращения леводопы в дофамин, предотвращает метаболизм 5-гидрокситриптофана (5-HTP) в печени и вызывает снижение уровня серотонина в крови. ( https://www.longdom.org/open-access/the-effect-of-carbidopa-in-carbidopa-levodopa-combination-on-recting-osteoporotic-symptoms-in-parkinsons-disease-patients-2168-975X .1000107.pdf ) Исследования показывают, что совместное введение 5-HTP и карбидопы значительно увеличивает уровни 5-HTP в плазме. Несколько случаев склеродермииСообщалось о заболевании, аналогичном заболеванию, у пациентов, принимавших карбидопа и 5-HTP. ^[2] В Европе 5-HTP назначают вместе с карбидопой, чтобы предотвратить превращение 5-HTP в серотонин, пока он не достигнет головного мозга. ^{[ необходима цитата ]}

Синтез [ править ]

Синтез карбидопы: ^[3]^[4]^[5] GB 940596 ; Chemerda et al., Патент США 3462536 ( Merck & Co. ). L-форма: Karady et al., DE 2062285 ; DE 2062332 (Merck & Co., 1971).

Синтез начинается с модифицированной реакции Стрекера с использованием гидразина и цианида калия на арилацетоне ( 1 ) с получением 2 . Затем его гидролизуют холодной HCl с получением карбоксамида 3 . Более интенсивный гидролиз 48% HBr расщепляет амидную связь и группу арилэфира с образованием карбидопы ( 4 ).

Ссылки [ править ]

^ Гилберт JA, Фредерик Л. М., Эймс М. (ноябрь 2000). «Карбидопа, ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, избирательно цитотоксичен для карциноида легких человека и клеток мелкоклеточной карциномы легких» . Клинические исследования рака . 6 (11): 4365–72. PMID 11106255 .
^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2014-01-08 . Проверено 9 января 2014 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
^ Sletzinger, M .; Chemerda, JM; Боллинджер, FW (1963). «Сильные ингибиторы декарбоксилазы. Аналоги Methyldopa1». Журнал медицинской химии . 6 (2): 101–3. DOI : 10.1021 / jm00338a003 . PMID 14188777 .
^ Karady, Шандор; Ly, Manuel G .; Pines, Seemon H .; Слетцингер, Мейер (1971). «Синтез D- и L-& alpha; - (3,4-дигидроксибензил) - & alpha; -гидразинопропионовой кислоты посредством разделения». Журнал органической химии . 36 (14): 1946. DOI : 10.1021 / jo00813a023 .
^ Karady, Шандор; Ly, Manuel G .; Pines, Seemon H .; Слетцингер, Мейер (1971). «Синтез L-& alpha; - (3,4-дигидроксибензил) - & alpha; -гидразинопропионовой кислоты из оптически активных предшественников путем N-гомологизации». Журнал органической химии . 36 (14): 1949. DOI : 10.1021 / jo00813a024 .

Внешние ссылки [ править ]

Лодосин информация о назначении
Таблица данных Sinemet для Новой Зеландии

[pmid11106255-1] Гилберт JA, Фредерик Л. М., Эймс М. (ноябрь 2000). «Карбидопа, ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, избирательно цитотоксичен для карциноида легких человека и клеток мелкоклеточной карциномы легких» . Клинические исследования рака . 6 (11): 4365–72. PMID 11106255 .

[2] "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2014-01-08 . Проверено 9 января 2014 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )

[3] Sletzinger, M .; Chemerda, JM; Боллинджер, FW (1963). «Сильные ингибиторы декарбоксилазы. Аналоги Methyldopa1». Журнал медицинской химии . 6 (2): 101–3. DOI : 10.1021 / jm00338a003 . PMID 14188777 .

[4] Karady, Шандор; Ly, Manuel G .; Pines, Seemon H .; Слетцингер, Мейер (1971). «Синтез D- и L-& alpha; - (3,4-дигидроксибензил) - & alpha; -гидразинопропионовой кислоты посредством разделения». Журнал органической химии . 36 (14): 1946. DOI : 10.1021 / jo00813a023 .

[5] Karady, Шандор; Ly, Manuel G .; Pines, Seemon H .; Слетцингер, Мейер (1971). «Синтез L-& alpha; - (3,4-дигидроксибензил) - & alpha; -гидразинопропионовой кислоты из оптически активных предшественников путем N-гомологизации». Журнал органической химии . 36 (14): 1949. DOI : 10.1021 / jo00813a024 .