Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Леводопа )
Перейти к навигации Перейти к поиску
л- ДОПА
3,4-Дигидрокси-L-фенилаланин (Леводопа) .svg
L-DOPA-from-xtal-view-2-3D-bs-17.png
Клинические данные
Произношение/ ˌ ɛ л д oʊ р ə / , / ˌ л ɛ против oʊ д oʊ р ə /
Торговые наименованияЛародопа, Допар, Инбрия и др.
AHFS / Drugs.comФакты о профессиональных наркотиках
MedlinePlusa619018
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Внутрь , внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
Биодоступность30%
МетаболизмДекарбоксилаза ароматических 1 -аминокислот
Ликвидация Период полувыведения0,75–1,5 часов
Экскрецияпочечный 70–80%
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
  • DB01235 проверитьY
ChemSpider
  • 5824 проверитьY
UNII
  • 46627O600J
КЕГГ
  • D00059 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 15765 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1009 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID9023209
ECHA InfoCard100.000.405
Химические и физические данные
ФормулаC 9 H 11 N O 4
Молярная масса197,190  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  (проверять)

л -DOPA , также известный как леводопа и л -3,4-дигидроксифенилаланина , представляет собой аминокислоту, которая сделана и использована как часть нормальной биологии людей, а такженекоторых животных и растений. Люди, а также часть других животных, которые используют l- ДОФА в своей биологии, получают его посредством биосинтеза из аминокислоты l- тирозина . л -DOPA является предшественником к нейромедиаторов дофамина , норадреналина (норадреналина) и эпинефрин (адреналин), которые все вместе известны как катехоламины . Более того, l- ДОПА сама опосредует высвобождение нейротрофического фактора мозгом и ЦНС. [3] [4] 1- ДОПА может производиться и в чистом виде продается как психоактивный препарат с МНН леводопа; торговые наименования: Синемет, Фармакопа, Атамет и Сталево. Как наркотик, он используется в клинической практике лечения от болезни Паркинсона и допамина реагирующих дистонии .

l- ДОПА имеет аналог с противоположной хиральностью , d- ДОФА . Как и многие молекулы, человеческий организм производит только один из этих изомеров ( форму l- ДОФА). Чистоты энантиомера из л -DOPA может быть проанализированы с помощью определения оптического вращения или с помощью хиральной тонкослойной хроматографии (хиральный ТСХ ). [5]

Медицинское использование [ править ]

l- ДОПА проникает через защитный гематоэнцефалический барьер , тогда как сам дофамин не может. [6] Таким образом, l- ДОФА используется для увеличения концентрации дофамина при лечении болезни Паркинсона и допамин-зависимой дистонии . Как только l- ДОФА попадает в центральную нервную систему , он превращается в дофамин под действием фермента декарбоксилазы ароматической l- аминокислоты , также известной как декарбоксилаза ДОФА . Пиридоксальфосфат (витамин B 6 ) является необходимым кофактором в этом реакция , и может иногда быть введена вместе с л -DOPA, как правило , в виде части пиридоксина .

У людей превращение l- ДОФА в дофамин происходит не только в центральной нервной системе . Клетки периферической нервной системы выполняют ту же задачу. Таким образом, введение одного l- ДОФА также приведет к усилению передачи сигналов дофамина на периферии. Избыточная периферическая передача сигналов дофамина нежелательна, так как вызывает многие из побочных эффектов, наблюдаемых при введении только L- ДОФА. Чтобы обойти эти эффекты, стандартной клинической практикой является совместное введение (с l- ДОПА) периферического ингибитора декарбоксилазы ДОФА (DDCI), такого как карбидопа.(лекарства, содержащие карбидопу, отдельно или в комбинации с l- ДОФА, имеют торговую марку Lodosyn [7] ( Aton Pharma ) [8] Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Syndopa и Stalevo ( Orion Corporation ) или с бенсеразидом (комбинированные лекарственные средства называются Madopar или Prolopa) для предотвращения периферического синтеза дофамина из l- ДОФА.

Inbrija (ранее известный как CVT-301) представляет собой ингаляционную порошковую форму леводопы, показанную для периодического лечения эпизодов отсутствия у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих в настоящее время карбидопу / леводопу . [9] Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 21 декабря 2018 г. и продается компанией Acorda Therapeutics . [10]

Сочетанное введение пиридоксина без DDCI ускоряет периферическое декарбоксилирование из л -DOPA до такой степени , что сводит на нет эффект л введения -DOPA, явление , которое исторически вызвало большое замешательство.

Кроме того, l- ДОФА, вводимый совместно с периферическим DDCI, эффективен для краткосрочного лечения синдрома беспокойных ног. [11]

При введении l- ДОФА наблюдаются два типа ответа :

  • Кратковременный ответ связан с периодом полувыведения препарата.
  • Более продолжительный ответ зависит от накопления эффектов в течение по крайней мере двух недель, в течение которых ΔFosB накапливается в нейронах нигростриатного канала . При лечении болезни Паркинсона этот ответ очевиден только на ранних этапах терапии, поскольку неспособность мозга накапливать дофамин еще не вызывает беспокойства.

Биологическая роль [ править ]

л -DOPA получает из аминокислоты L - тирозин фермента тирозина гидроксилазы . Он также является предшественником моноаминовых или катехоламиновых нейромедиаторов дофамина, норадреналина (норадреналин) и адреналина (адреналина). Дофамин образуется декарбоксилированием л -DOPA пути ароматических L -аминокислоты декарбоксилазы (AADC).

л -DOPA может быть непосредственно метаболизируются катехол - O - метил - трансферазы в 3- О -methyldopa , а затем далее к vanillactic кислоты . Этот метаболический путь отсутствует в здоровом организме, но становится важным после периферического введения l- ДОФА у пациентов с болезнью Паркинсона или в редких случаях у пациентов с дефицитом фермента AADC. [15]

1- фенилаланин, 1- тирозин и 1- ДОФА являются предшественниками биологического пигмента меланина . Фермент тирозиназа катализирует к окислению в л -DOPA к реактивному промежуточному Допахинону , который реагирует в дальнейшем, в конечном счете , приводит к меланину олигомеры . Кроме того, тирозиназа может превращать тирозин непосредственно в 1- ДОФА в присутствии восстанавливающего агента, такого как аскорбиновая кислота . [16]

Побочные эффекты и побочные реакции [ править ]

Побочные эффекты l- ДОФА могут включать:

  • Гипотония , особенно при завышенной дозировке
  • Аритмии , хотя они встречаются редко
  • Тошнота , которая часто уменьшается при приеме препарата во время еды, хотя белок снижает абсорбцию препарата. l- ДОПА - это аминокислота, поэтому белок конкурентно ингибирует абсорбцию l- ДОФА.
  • Желудочно-кишечное кровотечение
  • Нарушение дыхания , которое не всегда вредно и действительно может принести пользу пациентам с обструкцией верхних дыхательных путей.
  • Потеря волос
  • Дезориентация и замешательство
  • Экстремальные эмоциональные состояния, особенно беспокойство , а также чрезмерное либидо
  • Яркие сны или бессонница
  • Слуховые или зрительные галлюцинации
  • Влияние на обучение; некоторые данные свидетельствуют о том, что он улучшает рабочую память , нарушая при этом другие сложные функции
  • Сонливость и нарколепсия
  • Состояние, похожее на стимулирующий психоз

Хотя с l- ДОФА связаны многие побочные эффекты , в частности психиатрические, у него меньше, чем у других противопаркинсонических средств , таких как холинолитики и агонисты дофаминовых рецепторов .

Более серьезными являются эффекты хронического введения l- ДОФА при лечении болезни Паркинсона, которые включают:

  • Ухудшение функции в конце приема
  • Колебания включения / выключения
  • Замерзание при движении
  • Недостаток дозы ( лекарственная устойчивость )
  • Дискинезия при пиковой дозе ( дискинезия, вызванная леводопой )
  • Возможная дисрегуляция дофамина: длительное использование l- ДОФА при болезни Паркинсона было связано с так называемым синдромом дисрегуляции дофамина . [17]

Клиницисты стараются избежать этих побочных эффектов и побочных реакций, максимально ограничивая дозы l- ДОФА до тех пор, пока это не станет абсолютно необходимым.

Длительное использование L-допа увеличивает окислительный стресс за счет ферментативной деградации синтезированного дофамина, вызванной моноаминоксидазой, вызывая повреждение нейронов и цитотоксичность. Окислительный стресс вызывается образованием активных форм кислорода (H 2 O 2 ) во время метаболизма дофамина под руководством моноаминоксидазы. Это дополнительно усиливается богатством ионов Fe 2+ в полосатом теле через реакцию Фентона и внутриклеточное автоокисление. Повышенное окисление может потенциально вызвать мутации в ДНК из-за образования 8-оксогуанина, который способен образовывать пары с аденозином. [18]

История [ править ]

В работе, которая принесла ему Нобелевскую премию в 2000 году, шведский ученый Арвид Карлссон впервые в 1950-х годах показал, что введение l- ДОФА животным с лекарственно-индуцированными (резерпином) симптомами паркинсонизма вызывает уменьшение выраженности симптомов у животных. В 1960/61 году Олег Хорникевич , обнаружив значительное снижение уровня дофамина в вскрытом мозге пациентов с болезнью Паркинсона, [19] вместе с неврологом Вальтером Биркмайером опубликовал драматические терапевтические противопаркинсонические эффекты l- ДОФА у пациентов, вводимых внутривенно . [20]Это лечение позже было распространено на отравление марганцем, а затем и на паркинсонизм Джорджем Котзиасом и его коллегами, [21] за что они получили премию Ласкера 1969 года , [22] [23], которые использовали значительно увеличенные пероральные дозы. Невролог Оливер Сакс описывает это лечение у больных с человека летаргический энцефалит в своей книге Пробуждения , на котором фильм с таким же названием основано. Первое исследование, в котором сообщалось об улучшении состояния пациентов с болезнью Паркинсона в результате лечения L-допа, было опубликовано в 1968 году [24].

Нобелевская премия по химии 2001 г. также была связана с l- ДОФА: Нобелевский комитет присудил четверть премии Уильяму С. Ноулзу за его работу по реакциям гидрирования, катализируемым хирально , наиболее известный пример из которых был использован для синтеза л- ДОПА. [25] [26] [27]

Синтез 1- ДОФА путем гидрирования с помощью C 2 -симметричного дифосфина.

Пищевые добавки [ править ]

Доступны экстракты трав, содержащие l- ДОПА; высокоурожайные источники включают Mucuna pruriens (бархатная фасоль) [28] и Vicia faba (широкая фасоль), в то время как другие источники включают роды Phanera , Piliostigma , Cassia , Canavalia и Dalbergia . [29]

Морская адгезия [ править ]

l- ДОФА является ключевым соединением в образовании адгезионных белков морской среды , таких как те, что содержатся в мидиях . [30] [31] Считается, что он отвечает за водостойкость и способность этих белков к быстрому отверждению. l- ДОФА также может использоваться для предотвращения загрязнения поверхностей путем связывания необрастающих полимеров с чувствительной подложкой . [32]

Исследование [ править ]

Возрастная дегенерация желтого пятна [ править ]

В 2015 году ретроспективный анализ, сравнивающий частоту возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) между пациентами, принимающими и не принимающими l- ДОФА, показал, что препарат задерживает начало AMD примерно на 8 лет. Авторы заявляют, что значительные эффекты были получены как для сухой, так и для влажной AMD. [33] [необходим неосновной источник ]

См. Также [ править ]

  • d -ДОПА (декстродопа)
  • l -ДОПС (Дроксидопа)
  • Метилдопа (Альдомет, Апо-Метилдопа, Допамет, Новомедопа и др.)
  • Дофамин (Интропан, Инован, Ревиван, Ривимин, Допастат, Динатра и др.)
  • Циладопа
  • Нейролептический злокачественный синдром
  • Меланин (метаболит)

Ссылки [ править ]

  1. ^ ST Говарда, MB Hursthouse, CW Lehmann, EA Poyner (1995). «Экспериментальное и теоретическое определение электронных свойств в L dopa». Acta Crystallogr. B . 51 : 328–337. DOI : 10.1107 / S0108768194011407 .CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  2. ^ a b «Использование леводопы во время беременности» . Drugs.com . 12 июля 2019 . Проверено 27 сентября 2020 года .
  3. ^ Lopez VM, Decatur CL, Stamer WD Линча RM, Маккей BS (сентябрь 2008). «L-ДОФА является эндогенным лигандом для OA1» . PLOS Биология . 6 (9): e236. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0060236 . PMC 2553842 . PMID 18828673 .  
  4. ↑ Hiroshima Y, Miyamoto H, Nakamura F, Masukawa D, Yamamoto T., Muraoka H, ​​Kamiya M, Yamashita N, Suzuki T, Matsuzaki S, Endo I, Goshima Y (январь 2014 г.). «Белок глазного альбинизма 1 является сиротским GPCR GPR143 и опосредует депрессорные и брадикардические ответы на ДОФА в солитарном ядре» . Британский журнал фармакологии . 171 (2): 403–14. DOI : 10.1111 / bph.12459 . PMC 3904260 . PMID 24117106 .  
  5. ^ Юрген Мартенс, Курт Гюнтер, Марен Шикеданц: «Разрешение оптических изомеров с помощью тонкослойной хроматографии: энантиомерная чистота метилдопы», Arch. Pharm. (Weinheim) 1986, 319, S. 572-574. (DOI: 10.1002 / ardp.19863190618)
  6. ^ Hardebo, Ян Эрик; Оуман, Кристер (1980). «Барьерные механизмы для нейротрансмиттеров моноаминов и их предшественников на интерфейсе кровь-мозг». Анналы неврологии . 8 (1): 1–11. DOI : 10.1002 / ana.410080102 . ISSN 1531-8249 . PMID 6105837 . S2CID 22874032 .   
  7. ^ "Medicare D" . Medicare. 2014 . Проверено 12 ноября 2015 года .
  8. ^ "Lodosyn" , Drugs , nd , получено 12 ноября 2012 г.
  9. ^ "Инбриха прописывая информацию" (PDF) . Проверено 14 февраля 2019 года .
  10. ^ «Acorda Therapeutics объявляет об одобрении FDA INBRIJA ™ (ингаляционный порошок леводопа)» . ir.acorda.com . Проверено 14 февраля 2019 .
  11. ^ Шольц Н, Trenkwalder С, Конен R, D Римана, Kriston л, Hornyak М (февраль 2011). Кокрановская группа по расстройствам движения (ред.). «Леводопа при синдроме беспокойных ног». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD005504. DOI : 10.1002 / 14651858.CD005504.pub2 . PMID 21328278 . 
  12. ^ Broadley KJ (март 2010). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 . 
  13. ^ Lindemann L, Hoener MC (май 2005). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Направления фармакологических наук . 26 (5): 274–281. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . 
  14. Перейти ↑ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 . 
  15. Перейти ↑ Hyland K, Clayton PT (декабрь 1992 г.). «Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: методология диагностики» (PDF) . Клиническая химия . 38 (12): 2405–10. DOI : 10.1093 / clinchem / 38.12.2405 . PMID 1281049 . Архивировано из оригинального (PDF) 07.06.2011 . Проверено 16 октября 2008 .  
  16. ^ Ито S, Като Т, Синпо К, Фуджита К (сентябрь 1984). «Окисление остатков тирозина в белках тирозиназой. Образование связанного с белком 3,4-дигидроксифенилаланина и 5-S-цистеинил-3,4-дигидроксифенилаланина» . Биохимический журнал . 222 (2): 407–11. DOI : 10.1042 / bj2220407 . PMC 1144193 . PMID 6433900 .  
  17. ^ Merims D, Гилади N (2008). «Синдром дисрегуляции допамина, зависимость и поведенческие изменения при болезни Паркинсона». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 14 (4): 273–80. DOI : 10.1016 / j.parkreldis.2007.09.007 . PMID 17988927 . 
  18. ^ Dorszewska Дж, Prendecki М, Lianeri МЫ, Kozubski Вт (февраль 2014). «Молекулярные эффекты терапии L-допа при болезни Паркинсона» . Текущая геномика . 15 (1): 11–7. DOI : 10.2174 / 1389202914666131210213042 . PMC 3958954 . PMID 24653659 .  
  19. ^ Ehringer H, Hornykiewicz O (декабрь 1960). «[Распределение норадреналина и дофамина (3-гидрокситирамина) в мозге человека и их поведение при заболеваниях экстрапирамидной системы]». Klinische Wochenschrift . 38 (24): 1236–9. DOI : 10.1007 / BF01485901 . PMID 13726012 . S2CID 32896604 .  
  20. ^ Birkmayer Вт, Hornykiewicz вывода (ноябрь 1961). «[L-3,4-диоксифенилаланин (ДОПА) -эффект при акинезии Паркинсона]». Wiener Klinische Wochenschrift . 73 : 787–8. PMID 13869404 . 
  21. ^ Cotzias ГХ, Папавасилиу ПС, Gellene Р (июль 1969). «L-допа при синдроме паркинсона». Медицинский журнал Новой Англии . 281 (5): 272. DOI : 10,1056 / NEJM196907312810518 . PMID 5791298 . 
  22. ^ Описание премии Ласкера 1969 , доступ 1 апреля 2013 г.
  23. ^ Таня Симуни и Говард Хёртиг. «Левадопа: фармакологическое чудо четыре десятилетия спустя», в книге «Болезнь Паркинсона: диагностика и клиническое лечение» (электронная книга Google). Ред. Стюарт А. Фактор и Уильям Дж. Вайнер. Demos Medical Publishing, 2008 г.
  24. ^ New England Journal медицины [1968] 278 (11): 630 (Cotzias, G) "L-допа для паркинсонизма"
  25. ^ Ноулз WS (1983). «Асимметричное гидрирование». Счета химических исследований . 16 (3): 106–112. DOI : 10.1021 / ar00087a006 .
  26. ^ "Синтетическая схема для полного синтеза ДОФА, L- (Monsanto)" . UW Madison, химический факультет . Проверено 30 сентября 2013 года .
  27. ^ Ноулз WS (март 1986). «Применение металлоорганического катализа для промышленного производства L-DOPA». Журнал химического образования . 63 (3): 222. Bibcode : 1986JChEd..63..222K . DOI : 10.1021 / ed063p222 .
  28. ^ Панкай Oudhia. «Капикачу или Cowhage» . Проверено ноябрь 3, 2013 .
  29. ^ Ingle ПК (май-июнь 2003). «Подшипниковые заводы L-DOPA». Сияние натурального продукта . 2 (3): 126–133.
  30. ^ Уэйт JH, Андерсен NH, Jewhurst S, вс C (2005). «Адгезия мидий: в поисках уловок, достойных подражания». J Адгезия . 81 (3–4): 1–21. DOI : 10.1080 / 00218460590944602 . S2CID 136967853 . 
  31. ^ "Исследование показывает детали цепких связей мидий" . Science Daily. 16 августа 2006 . Проверено 30 сентября 2013 года .
  32. ^ Мидий клей Protein миметики архивации 2006-05-29 в Wayback Machine
  33. ^ Бриллиант МХ, Вазири К., Коннор ТБ, Шварц С.Г., Кэрролл Дж.Дж., Маккарти, Калифорния, Шроди С.Дж., Хеббринг С.Дж., Кишор К.С., Флинн Х.В., Мошфеги А.А., Мошфеги Д.М., Фини М.Э., Маккей Б.С. (март 2016 г.). «Анализ ретроспективных данных для виртуального перспективного повторного использования лекарств: L-DOPA и возрастная дегенерация желтого пятна» . Американский журнал медицины . 129 (3): 292–8. DOI : 10.1016 / j.amjmed.2015.10.015 . PMC 4841631 . PMID 26524704 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Леводопа» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.