Болезнь Паркинсона (PD) является дегенеративным расстройством в центральной нервной системе . Большинство людей с БП страдают идиопатической болезнью Паркинсона (не имеющей конкретной известной причины). Однако небольшая часть случаев может быть связана с известными генетическими факторами. Другие факторы, такие как экологические токсины, гербициды, пестициды и фунгициды, были связаны с риском развития болезни Паркинсона, но причинно-следственная связь не доказана.
Генетические факторы
Традиционно болезнь Паркинсона считалась негенетическим заболеванием. Однако около 15% людей с БП имеют родственников первой степени родства, которые страдают этим заболеванием. [1] По крайней мере, 5-15% случаев, как известно, происходят из-за мутации в одном из нескольких конкретных генов, передающихся либо по аутосомно-доминантному, либо по аутосомно-рецессивному типу [2]
Окончательно доказано, что мутации в определенных генах вызывают болезнь Паркинсона. Большое количество этих генов связано с трансляцией . [3] [4] Гены, которые участвуют в аутосомно-доминантном БП, включают PARK1 и PARK4, PARK5, PARK8, PARK11 и GIGYF2 и PARK13, которые кодируют альфа-синуклеин (SNCA), UCHL1, киназу 2 с богатым лейцином повтора ( LRRK2 или dardarin) ( LRRK2 и HtrA2 соответственно [2] [5] Гены , такие как PARK2, PARK6, PARK7 и PARK9 , которые кодируют паркину (PRKN), PTEN-индуцированных предполагаемые киназы 1 ( PINK1 ), DJ-1 и ATP13A2 , соответственно, были участвует в развитии аутосомно-рецессивным PD [2] [6] [7] Кроме того, мутации в генах , включая те , которые кодируют SNCA, LRRK2 и глюкоцереброзидазы (GBA) было обнаружено, являются факторами риска для спорадического PD [8] в В большинстве случаев у людей с этими мутациями разовьется БП. Однако, за исключением LRRK2, они составляют лишь небольшую часть случаев БП [9] . Наиболее изученными генами, связанными с БП, являются SNCA и LRRK2.
Ген SNCA
Роль гена SNCA важна при БП, поскольку белок альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви , которые выступают в качестве основного биомаркера болезни. [2] [10] Миссенс-мутации гена (в которых изменяется один нуклеотид ), а также дупликации и троения локуса, содержащего его, были обнаружены в разных группах с семейной БП. [2] Уровень экспрессии альфа-синуклеина коррелирует с началом и прогрессированием заболевания, при этом трипликация гена SNCA происходит раньше и быстрее, чем дупликация. [11] Миссенс-мутации в SNCA редки. [2] С другой стороны, умножение локуса SNCA составляет около 2% семейных случаев. [2] У бессимптомных носителей было обнаружено умножение , что указывает на неполную пенетрантность или возрастную зависимость. [2]
Ген LRRK2
Ген LRRK2 (PARK8) кодирует белок под названием дардарин . Название дардарин произошло от баскского слова, обозначающего тремор, потому что этот ген был впервые идентифицирован в семьях из Англии и севера Испании. [9] Значительное количество случаев аутосомно-доминантной болезни Паркинсона связано с мутациями в гене LRRK2. [12] Мутации в LRRK2 являются наиболее частой известной причиной семейной и спорадической болезни Паркинсона , составляющей примерно 5% людей с семейным анамнезом. болезни и 3% спорадических случаев. [2] [9] В LRRK2 описано множество различных мутаций, однако однозначное доказательство причинной связи существует только для небольшого числа. [2] Мутации в PINK1, PRKN и DJ-1 могут вызывать митохондриальную дисфункцию, элемент как идиопатической, так и генетической болезни Паркинсона. [11] Связанный интерес представляют мутации в гене програнулина, которые, как было установлено, вызывают кортикобазальную дегенерацию, наблюдаемую при деменции. [13] Это может иметь значение в случаях болезни Паркинсона, связанной с деменцией. [13]
Ген GBA
Известно, что мутации в GBA вызывают болезнь Гоше . [2] Полногеномные исследования ассоциации , которые ищут мутировавшие аллели с низкой пенетрантностью в единичных случаях, в настоящее время дали много положительных результатов. [14] Менделевская генетика строго не соблюдается в мутациях GBA, обнаруживаемых при наследственном паркинсонизме. [15] Между прочим, предполагается, что мутации GBA как с усилением , так и с потерей функции вносят вклад в паркинсонизм за счет таких эффектов, как повышение уровня альфа-синуклеина. [15] У пациентов с болезнью Паркинсона OR для несения мутации GBA составлял 5,43 (95% ДИ 3,89–7,57), подтверждая, что мутации в этом гене являются распространенным фактором риска болезни Паркинсона. [15]
Гены, лежащие в основе семейной болезни Паркинсона
Символ HGNC | Ген | Locus | Функция | Мутации | Клинические презентации | Невропатология | Возраст в дебюте | Наследование |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
PARK1 / PARK4 [16] | SNCA [17] ( α-синуклеин ) | 4q21 [18] | Неизвестная синаптическая функция | Дубликаты | Идиопатический БП; некоторый постуральный тремор; медленное прогрессирование | Фунты | Середина 20-30 | Доминирующий |
SNCA | 4q22 [18] | инструкции по созданию небольшого белка под названием альфа-синуклеусы [19] может играть роль в поддержании снабжения синаптических пузырьков в пресинаптических окончаниях; может регулировать высвобождение дофамина [19] | Трипликации | БП (болезнь Паркинсона); БП с деменцией; диффузная болезнь БЛ; агрессивное течение; может развиться когнитивная дисфункция, вегетативная недостаточность и миоклонус [20] | LBs и нейриты Леви ; ± глиальные включения; гиппокампа CA2 и СА3 потери | Середина 20–30 лет | ||
A53T, A30P E46K [21] [22] | Идиопатический БП; рано установленный паркинсонизм и диффузные ЛБ | LB и LN; ± включения тау ; амилоидные бляшки | 30–60 | |||||
PARK2 [16] | Паркин [23] | Убиквитинлигаза E3 [24] | 200+ возможных мутаций, включая: [24] - Инактивация соматических мутаций - Частые внутригенные делеции | Ранний паркинсонизм; медленное прогрессирование БП | переменное присутствие LB | Несовершеннолетние до 40 лет | Рецессивный | |
PARK5 [16] | УЧЛ1 | деубиквитинирующий фермент | Missense: Ile93Met [25] | PD; поздно установленный паркинсонизм | Неизвестный; различные аномальные белковые агрегации | 30–50 | Доминирующий | |
PARK6 [16] | РОЗОВЫЙ1 [26] | митохондриальная Ser-Thr киназа | 40+ мутаций [26] -В основном точечные мутации -Делеции на С-конце киназного домена | Паркинсонизм | Неизвестный | 30–50 | Рецессивный | |
PARK7 [16] | DJ-1 [27] | реакция на окислительный стресс? | -10 точечных мутаций, включая области C46A, C53A, C106 и WT [27] - Большое удаление в L166P | Ранний паркинсонизм | Неизвестный | 20-40 | Рецессивный | |
PARK8 [16] | LRRK2 (dardarin) | 12q12 [28] | неизвестная протеинкиназа | G2019S наиболее распространенный [29] | болезнь Паркинсона с поздним началом [30] | Диффузные СП; LNs; ± включения тау; ± амилоидные бляшки | 40–60 | Доминирующий |
Экологические факторы
Воздействие пестицидов, металлов, растворителей и других токсичных веществ было изучено как фактор развития болезни Паркинсона. [31] Окончательной причинно-следственной связи пока не установлено. Недавние исследования также показали, что люди, получившие легкие травмы головы (сотрясения мозга), также имеют повышенный риск заражения этим заболеванием. [32] [33] Как обсуждается ниже, известно, что упражнения и потребление кофеина помогают снизить риски приобретения.
Пестициды
Данные эпидемиологических исследований , исследований на животных и in vitro свидетельствуют о том, что воздействие пестицидов увеличивает риск болезни Паркинсона. [31] Один метаанализ показал, что коэффициент риска когда-либо подвергнуться воздействию пестицидов составляет 1,6, причем гербициды и инсектициды демонстрируют наибольший риск. [31] [34] Сельская жизнь, хорошее питье и сельское хозяйство также были связаны с болезнью Паркинсона, что частично может быть объяснено воздействием пестицидов. [34] Хлорорганические пестициды (включая ДДТ ) привлекли наибольшее внимание, при этом в нескольких исследованиях сообщалось, что воздействие таких пестицидов связано с удвоением риска болезни Паркинсона. [31]
Металлы
Свинец , который использовался в бензине до 1995 года и в краске до 1978 года, как известно, по-разному повреждает нервную систему. [31] Несколько исследований показали, что люди с высоким уровнем свинца в организме имеют вдвое больший риск болезни Паркинсона. [31] Эпидемиологические исследования свинца, однако, не нашли доказательств связи с болезнью Паркинсона. [31] Железо вовлечено в этиологию болезни Паркинсона, но нет убедительных доказательств того, что воздействие на него окружающей среды связано с болезнью Паркинсона. [31]
Травмы головы
В исследовании, проведенном в 2018 году, отмечается, что «даже легкая травма головы, обычно называемая сотрясением мозга, повышает вероятность того, что ветераны заболеют болезнью Паркинсона в более позднем возрасте», причем это «тот же тип травмы, который получают многие американцы на спортивной площадке или в мире автомобильная авария каждый год ". [32] Более раннее исследование, опубликованное в 2012 году, предполагает, что игра в НФЛ в три раза увеличивает риск болезни Альцгеймера и Паркинсона. [35]
Упражнение
Хотя многие факторы окружающей среды могут усугубить болезнь Паркинсона, физические упражнения считаются одним из основных факторов защиты от нейродегенеративных расстройств, включая болезнь Паркинсона. Изученные типы упражнений можно разделить на аэробные или целевые. [36] Аэробные упражнения включают физическую активность, которая увеличивает частоту сердечных сокращений. Аэробные упражнения полезны для всего мозга благодаря механизмам, которые способствуют нейропластичности или изменению схемы мозга. [36] Целевые упражнения часто разрабатываются под руководством физиотерапевта, чтобы использовать движения для улучшения выполнения двигательных задач и улучшения двигательного обучения. [36] Хотя эффективность упражнений неизменно доказывалась, оптимальная польза от интервенционных вмешательств все еще исследуется. [37]
Потребление кофеина
Были проведены исследования с группами людей, в которых индивидуумы (курильщики и некурящие) с разным уровнем потребления кофеина отслеживались на предмет их предрасположенности к болезни Паркинсона. Результаты этих исследований показали, что более высокое потребление кофе / кофеина связано со значительно более низкой частотой БП и что этот эффект, по-видимому, не зависит от курения. [38]
Экологически-генетические факторы
Полиморфизм гена CYP2D6 и воздействие пестицидов
Ген CYP2D6 в первую очередь экспрессируется в печени и отвечает за фермент цитохром P450 2D6. Исследование показало, что у тех, кто имел мутацию этого гена и подвергался воздействию пестицидов, вероятность развития болезни Паркинсона в два раза выше; не было обнаружено, что те, у кого была мутация и не подвергались воздействию пестицидов, подвергались повышенному риску развития болезни Паркинсона; пестициды оказали лишь «умеренный эффект» на тех, у кого не было мутации гена. [20] [39]
Рекомендации
- ^ Самии, А; Nutt, JG; Рэнсом, BR (29 мая 2004 г.). «Болезнь Паркинсона» . Ланцет . 363 (9423): 1783–93. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (04) 16305-8 . PMID 15172778 . S2CID 35364322 .
- ^ Б с д е е г ч я J K Лесаж С., Брайс А. (апрель 2009 г.). «Болезнь Паркинсона: от моногенных форм к факторам генетической предрасположенности» . Гм. Мол. Genet . 18 (R1): R48–59. DOI : 10,1093 / HMG / ddp012 . PMID 19297401 .
- ^ Корредду, Д; Leung IKH (март 2019 г.). «Ориентация на трансляцию мРНК при болезни Паркинсона». Открытие наркотиков сегодня . 24 (6): 1295–1303. DOI : 10.1016 / j.drudis.2019.04.003 . PMID 30974176 .
- ^ Zhou, ZD; Selvaratnam T; Lee JCT; Chao YX; Тан Э.К. (февраль 2019 г.). «Молекулярные мишени для модуляции трансляции белка, жизненно важного для протеостаза и дегенерации нейронов при болезни Паркинсона» . Пер. Neurodegener . 8 : 6. DOI : 10,1186 / s40035-019-0145-0 . PMC 6360798 . PMID 30740222 .
- ^ Ларсен, SB; Hanss, Z .; Крюгер, Р. (25 января 2018 г.). «Генетическая архитектура митохондриальной дисфункции при болезни Паркинсона» . Клеточные и тканевые исследования . 373 (1): 21–37. DOI : 10.1007 / s00441-017-2768-8 . ISSN 1432-0878 . PMC 6015629 . PMID 29372317 .
- ^ Дэви CA (2008). «Обзор болезни Паркинсона» . Br. Med. Бык . 86 (1): 109–27. DOI : 10.1093 / BMB / ldn013 . PMID 18398010 .
- ^ Китада, Т; Asakawa S; Hattori N; Мацумин Н; Ямамура Y; Minoshima S; Yokochi M; Mizuno Y; Симидзу Н. (апрель 1998 г.). «Мутации в гене паркина вызывают аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм». Природа . 392 (6676): 605–608. Bibcode : 1998Natur.392..605K . DOI : 10,1038 / 33416 . PMID 9560156 . S2CID 4432261 .
- ^ Нейман, Дж; Бюстгальтеры J; Deas E; О'Салливан СС; Parkkinen L; Lachmann RH; Ли А; Холтон Дж; Guerreiro R; Paudel R; Сегаран B; Синглтон A; Lees A; Харди Дж; Houlden H; Revesz T; Дерево NW. (Март 2009 г.). «Мутации глюкоцереброзидазы при клинически и патологически доказанной болезни Паркинсона» . Мозг . 132 (7): 1783–94. DOI : 10,1093 / мозг / awp044 . PMC 2702833 . PMID 19286695 .
- ^ а б в Дэви, Калифорния (2008). «Обзор болезни Паркинсона» . Британский медицинский бюллетень . 86 : 109–27. DOI : 10.1093 / BMB / ldn013 . PMID 18398010 .
- ^ Дхунгель, Нрипеш; Элеутери, Симона; Ли, Лин-бо; Крамер, Николас Дж .; Чартрон, Джастин У .; Спенсер, Брайан; Косберг, Кори; Филдс, Джерел Адам; Стафа, Клоджан (07.01.2015). «Гены болезни Паркинсона VPS35 и EIF4G1 генетически взаимодействуют и сходятся на α-синуклеине» . Нейрон . 85 (1): 76–87. DOI : 10.1016 / j.neuron.2014.11.027 . ISSN 0896-6273 . PMC 4289081 . PMID 25533483 .
- ^ а б Мартин, я; Доусон, Вирджиния; Доусон, TM (сентябрь 2011 г.). «Последние достижения в генетике болезни Паркинсона» . Анну. Преподобный Геном. Гм. Genet . 12 (10): 301–25. DOI : 10.1146 / annurev-genom-082410-101440 . PMC 4120236 . PMID 21639795 .
- ^ Funayama, M; Hasegawa K; Kowa H; Сайто М; Tsuji S; Обата Ф. (март 2002 г.). «Новый локус болезни Паркинсона (PARK8) отображается на хромосоме 12p11.2-q13.1». Анналы неврологии . 51 (3): 296–301. DOI : 10.1002 / ana.10113 . PMID 11891824 . S2CID 10360790 .
- ^ а б Чен-Плоткин, АС; Мартинес-Лаге, М; Sleiman, PMA; Ху, Вт; и другие. (Апрель 2011 г.). «Генетические и клинические особенности дегенерации лобно-височной доли, связанной с програнулином» . Arch. Neurol . 68 (4): 488–97. DOI : 10,1001 / archneurol.2011.53 . PMC 3160280 . PMID 21482928 .
- ^ IPDGC; Ноллс, Массачусетс; Plagnol, V; Hernandez, DG; Шарма, М; Ширин, УМ; Саад, М; Симон-Санчес, Дж .; и другие. (2011). «Вменение вариантов последовательности для идентификации генетических рисков болезни Паркинсона: метаанализ исследований ассоциации всего генома» . Ланцет . 377 (9766): 641–649. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (10) 62345-8 . PMC 3696507 . PMID 21292315 .
- ^ а б в Сидранси, Э; Lopez, G (ноябрь 2012 г.). «Связь между геном GBA и паркинсонизмом» . Lancet Neurol . 11 (11): 986–98. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (12) 70190-4 . PMC 4141416 . PMID 23079555 .
- ^ а б в г д е Вуд-Качмар, А; Ганди, S; Вуд, Северо-Запад (ноябрь 2006 г.). «Понимание молекулярных причин болезни Паркинсона». Тенденции молекулярной медицины . 12 (11): 521–8. DOI : 10.1016 / j.molmed.2006.09.007 . PMID 17027339 .
- ^ Куксон, MR (2005). «Биохимия болезни Паркинсона» . Ежегодный обзор биохимии . 74 : 29–52. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.74.082803.133400 . PMID 15952880 .
- ^ а б Справка, Genetics Home. «SNCA» . Домашний справочник по генетике . Проверено 16 августа 2016 .
- ^ а б Справка, Genetics Home. «SNCA» . Домашний справочник по генетике . Проверено 16 августа 2016 .
- ^ а б Цубои, Ёсио (01.09.2012). «Экологические-генетические взаимодействия в патогенезе болезни Паркинсона» . Экспериментальная нейробиология . 21 (3): 123–128. DOI : 10.5607 / en.2012.21.3.123 . ISSN 1226-2560 . PMC 3454809 . PMID 23055790 .
- ^ Lesage, S; Брайс, А (15 апреля 2009 г.). «Болезнь Паркинсона: от моногенных форм к факторам генетической предрасположенности» . Молекулярная генетика человека . 18 (R1): R48–59. DOI : 10,1093 / HMG / ddp012 . PMID 19297401 .
- ^ Teismann, P; Шульц, Дж. Б. (октябрь 2004 г.). «Клеточная патология болезни Паркинсона: астроциты, микроглия и воспаление». Клеточные и тканевые исследования . 318 (1): 149–61. DOI : 10.1007 / s00441-004-0944-0 . PMID 15338271 . S2CID 19101756 .
- ^ Томпсон, SJ; Лофтус, LT; Эшли, доктор медицины; Меллер, Р. (февраль 2008 г.). «Убиквитин-протеасомная система как модулятор клеточной судьбы» . Текущее мнение в фармакологии . 8 (1): 90–5. DOI : 10.1016 / j.coph.2007.09.010 . PMC 2265078 . PMID 17981502 .
- ^ а б Kim, SY; Сеонг, МВт; Jeon, BS; Kim, SY; Ко, HS; Ким, JY; Парк, СС (июль 2012 г.). «Фазовый анализ выявляет сложные гетерозиготные делеции гена PARK2 у пациентов с ранним началом болезни Паркинсона» . Клиническая генетика . 82 (1): 77–82. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2011.01693.x . PMID 21534944 . S2CID 36434515 .
- ^ Leroy, E; Boyer, R; Обургер, Георг; Лейбе, Барбара; Ульм, Гудрун; Мезей, Ева; Харта, Дьёнджи; Браунштейн, Майкл Дж .; Джонналагада, Собханаддитья; Чернова, Таня; Дехеджия, Аниндья; Лаведан, христианин; Гассер, Томас; Steinbach, Peter J .; Уилкинсон, Кейт Д.; Полимеропулос, Михаил Х. (1 октября 1998 г.). «Путь убиквитина при болезни Паркинсона». Природа . 395 (6701): 451–2. Bibcode : 1998Natur.395..451L . DOI : 10.1038 / 26652 . PMID 9774100 . S2CID 204997455 .
- ^ а б Hatano, Y; Ли, У; Сато, К; Асакава, S; Ямамура, Y; Томияма, H; Ёшино, Н; Асахина, М; Кобаяши, S; Hassin-Baer, S; Лу, CS; Ng, AR; Росалес, Р.Л .; Shimizu, N; Тода, Т; Mizuno, Y; Хаттори, Н. (сентябрь 2004 г.). «Новые мутации PINK1 при паркинсонизме с ранним началом». Анналы неврологии . 56 (3): 424–7. DOI : 10.1002 / ana.20251 . PMID 15349870 . S2CID 10853835 .
- ^ а б Бонифати, V; Риццу, П; ван Барен, MJ; Шаап, О; Бредвельд, ГДж; Krieger, E; Деккер, MC; Squitieri, F; Ibanez, P; Joosse, M; ван Донген, JW; Vanacore, N; ван Свитен, JC; Брайс, А; Meco, G; van Duijn, CM; Остра, BA; Heutink, P (10 января 2003 г.). «Мутации в гене DJ-1, связанные с аутосомно-рецессивным паркинсонизмом с ранним началом». Наука . 299 (5604): 256–9. DOI : 10.1126 / science.1077209 . PMID 12446870 . S2CID 27186691 .
- ^ "www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=LRRK2&keywords=LRRK2" . www.genecards.org . Проверено 16 августа 2016 .
- ^ Эрнандес, Д; Пайсан Руис, C; Кроули, А; Malkani, R; Вернер, Дж; Гвинн-Харди, К; Диксон, Д; Вавран Девриз, ф. Харди, Дж; Синглтон, А (декабрь 2005 г.). «Мутация дардарина G 2019 S является частой причиной болезни Паркинсона, но не других нейродегенеративных заболеваний» . Письма неврологии . 389 (3): 137–9. DOI : 10.1016 / j.neulet.2005.07.044 . PMID 16102903 . S2CID 33750441 .
- ^ Хогарволл, Кристоффер; Wszolek, Збигнев К. (2009-12-01). «Клинические особенности паркинсонизма LRRK2». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 15 Дополнение 3: S205–208. DOI : 10.1016 / S1353-8020 (09) 70815-6 . ISSN 1873-5126 . PMID 20082991 .
- ^ Б с д е е г ч Гольдман С.М. (2014). «Экологические токсины и болезнь Паркинсона». Анну. Rev. Pharmacol. Toxicol . 54 : 141–64. DOI : 10,1146 / annurev-pharmtox-011613-135937 . PMID 24050700 .
- ^ а б «Даже легкая травма головы увеличивает риск болезни Паркинсона, как показывают исследования ветеранов» . 2018-04-19.
- ^ https://www.usnews.com/news/articles/2012/09/05/playing-in-nfl-triples-risk-of-alzheimers-parkinsons-diseases/
- ^ а б Нойс А.Дж., Бествик ДжП, Сильвейра-Морияма Л., Хоукс С.Х., Джованнони Дж., Лис А.Дж., Шраг А. (2012). «Мета-анализ ранних немоторных особенностей и факторов риска болезни Паркинсона» . Аня. Neurol . 72 (6): 893–901. DOI : 10.1002 / ana.23687 . PMC 3556649 . PMID 23071076 .
- ^ https://www.usnews.com/news/articles/2012/09/05/playing-in-nfl-triples-risk-of-alzheimers-parkinsons-diseases
- ^ а б в Петцингер Г.М., Фишер Б.Е., МакИвен С., Билер Дж. А., Уолш Дж. П., Яковек М. В. (2013). «Повышенная физическими упражнениями нейропластичность, нацеленная на моторные и когнитивные схемы при болезни Паркинсона» . Ланцетная неврология . 12 (7): 716–726. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (13) 70123-6 . PMC 3690528 . PMID 23769598 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Гудвин В.А., Ричардс С.Х., Тейлор Р.С., Тейлор А.Х., Кэмпбелл Д.Л. (2008). «Эффективность упражнений для людей с болезнью Паркинсона: систематический обзор и метаанализ». Mov Disord . 23 (5): 631–640. DOI : 10.1002 / mds.21922 . hdl : 10871/17451 . PMID 18181210 . S2CID 3808899 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Цубои Y (2012). «Экологически-генетические взаимодействия в патогенезе болезни Паркинсона» . Exp Neurobiol . 21 (3): 123–8. DOI : 10.5607 / en.2012.21.3.123 . PMC 3454809 . PMID 23055790 .
- ^ Эльбаз, Алексей; Левек, Клотильда; Клавель, Жаклин; Видаль, Жан-Себастьен; Ричард, Флоренция; Амуйель, Филипп; Альперович, Анник; Шартье-Харлен, Мари-Кристин; Цурио, Кристоф (2004-03-01). «Полиморфизм CYP2D6, воздействие пестицидов и болезнь Паркинсона». Анналы неврологии . 55 (3): 430–434. DOI : 10.1002 / ana.20051 . ISSN 1531-8249 . PMID 14991823 . S2CID 19772933 .