Белок-переносчик эфиров холестерина ( CETP ), также называемый белком-переносчиком липидов плазмы , представляет собой белок плазмы , который облегчает транспорт эфиров холестерина и триглицеридов между липопротеинами . Он собирает триглицериды из ЛПОНП или хиломикронов и обменивает их на эфиры холестерина из липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и наоборот. Однако в большинстве случаев CETP осуществляет гетерообмен, обменивая триглицерид на эфир холестерина или эфир холестерина на триглицерид.
Кристаллическая структура CETP представляет собой димер двух связывающих доменов Tubular LIPid (TULIP) . [3] [4] Каждый домен состоит из ядра из 6 элементов: 4 бета-листов, образующих вытянутую суперспираль; 2 фланкирующих элемента, которые, как правило, включают некоторую альфа-спираль . Листы наматываются на спирали, образуя цилиндр размером 6 х 2,5 х 2,5 нм. CETP содержит два таких домена, которые взаимодействуют друг с другом через интерфейс, состоящий из 6 бета-листов , по 3 от каждого протомера . Та же укладка характерна для белков, индуцирующих бактериальную проницаемость (примеры: BPIFP1, BPIFP2, BPIFA3 и BPIFB4) .), белок-переносчик фосфолипидов ( PLTP ) и белок длинного неба легких и белок носового эпителия (L-PLUNC) . Складка аналогична внутриклеточным доменам SMP [5] и возникла у бактерий. [6] [7] [8] Кристаллическая структура CETP была получена со связанными ингибиторами CETP . [9] Тем не менее, это не разрешило сомнения относительно функции CETP как липидной трубки или челнока. [10]
Редкие мутации, приводящие к снижению функции CETP, связаны с ускоренным развитием атеросклероза . [11] Напротив, полиморфизм (I405V) гена CETP , ведущий к более низким уровням в сыворотке крови, также был связан с исключительной продолжительностью жизни [12] и метаболическим ответом на пищевое вмешательство. [13] Однако эта мутация также увеличивает распространенность ишемической болезни сердца у пациентов с гипертриглицеридемией . [14] Мутация D442G, снижающая уровень CETP и повышающая уровень ЛПВП, также увеличивает риск развития ишемической болезни сердца. [11]
Поскольку ЛПВП может облегчать атеросклероз и другие сердечно-сосудистые заболевания , а некоторые болезненные состояния, такие как метаболический синдром , характеризуются низким уровнем ЛПВП, фармакологическое ингибирование CETP изучается как метод повышения уровня ЛПВП. [16] Чтобы быть точным, в исследовании 2004 года было показано, что низкомолекулярный агент торцетрапиб повышает уровень ЛПВП как в одиночку, так и в сочетании со статинами , и снижает уровень ЛПНП при совместном применении со статинами. [17] Однако исследования сердечно-сосудистых конечных точек были в значительной степени разочаровывающими. Хотя они подтвердили изменение уровня липидов , большинство из них сообщили о повышении артериального давления., отсутствие изменений в атеросклерозе, [18] [19] и, в исследовании комбинации торцетрапиба и аторвастатина , увеличение сердечно-сосудистых событий и смертности. [20]
Соединение, родственное торцетрапибу, далцетрапиб (исследовательское название JTT-705/R1658), также изучалось, но испытания были прекращены. [21] Он повышает уровень ЛПВП на 30% по сравнению с 60% при приеме торцетрапиба. [22] Два ингибитора CETP ранее находились в стадии разработки. Одним из них был анацетрапиб MK-0859 компании Merck , который в первоначальных исследованиях не повышал кровяное давление. [23] В 2017 году компания Merck отказалась от его разработки . [24] Другим препаратом был эвацетрапиб компании Eli Lilly, который не прошел испытания фазы 3.