Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ингибиторы ДПП-4) представляют собой ингибиторы ферментов, которые ингибируют фермент дипептидилпептидазу-4 (ДПП-4). Их применяют при лечении сахарного диабета 2 типа . Ингибирование фермента ДПП-4 продлевает и усиливает активность инкретинов , играющих важную роль в регуляции секреции инсулина и контроля уровня глюкозы в крови. [1] Сахарный диабет 2 типа является хроническим нарушением обмена веществ, которое возникает в результате неспособности β-клеток поджелудочной железы секретировать достаточное количество инсулина для удовлетворения потребностей организма. Инсулинорезистентность и повышеннаяПроизводство глюкозы в печени также может играть роль, увеличивая потребность организма в инсулине. Существующие методы лечения , кроме добавления инсулина, иногда недостаточны для достижения контроля и могут вызывать нежелательные побочные эффекты , такие как увеличение веса и гипогликемия . В последние годы были разработаны новые лекарства, основанные на продолжающихся исследованиях механизма выработки инсулина и регуляции метаболизма сахара в организме. Было обнаружено, что фермент ДПП-4 играет значительную роль. [2]
С момента своего открытия в 1967 году сериновая протеаза DPP-4 стала популярным объектом исследований. [2] Ингибиторы ДПП-4 уже давно ищут в качестве инструментов для выяснения функционального значения фермента . Первые ингибиторы были охарактеризованы в конце 1980-х и 1990-х годах. Каждый ингибитор был важен для установления ранней взаимосвязи структуры и активности (SAR) для последующего исследования. Ингибиторы делятся на два основных класса: те, которые ковалентно взаимодействуют с ДПП-4, и те, которые не взаимодействуют. [3] ДПП-4 представляет собой дипептидазу , которая избирательно связывает субстраты , содержащие пролин в положении P1, поэтому многиеИнгибиторы ДПП-4 имеют 5-членные гетероциклические кольца, имитирующие пролин , например , пирролидин , цианопирролидин, тиазолидин и цианотиазолидин. [4] [5] Эти соединения обычно образуют ковалентные связи с каталитическим остатком Ser630. [5]
В 1994 году исследователи из Zeria Pharmaceuticals открыли цианопирролидины с нитриловой функциональной группой , которая, как предполагалось, образует имидат с каталитическим серином . Одновременно были опубликованы другие ингибиторы ДПП-4 без нитрильной группы, но они содержали другие взаимодействующие с серином мотивы, например бороновые кислоты , фосфонаты или диацилгидроксиламины . Эти соединения не были столь эффективны из-за сходства ДПП-4 и пролилолигопептидазы (РЕП), а также страдали химической нестабильностью . Ферринг Фармасьютикалзподали заявку на патент на два цианопирролидиновых ингибитора ДПП-4, которые они опубликовали в 1995 году. Эти соединения обладали превосходной эффективностью и улучшенной химической стабильностью.
В 1995 году Эдвин Б. Виллхауэр из Novartis начал исследовать N-замещенные глицинилцианопирролидины, основываясь на том факте, что DPP-4 идентифицирует N-метилглицин как N-концевую аминокислоту . Эта группа новых цианопирролидинов стала чрезвычайно популярной областью исследований в последующие годы. Были представлены некоторые испытания с двойными ингибиторами ДПП-4 и вазопептидазы, поскольку считается, что ингибирование вазопептидазы усиливает антидиабетический эффект ингибирования ДПП-4 за счет стимуляции секреции инсулина . Мотив, ингибирующий вазопептидазу, соединен с ингибитором ДПП-4 по N-заместителю. [3] [6]
Рис. 1: Во время еды инкретины глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый желудочный ингибирующий полипептид (ГИП) высвобождаются тонкой кишкой в кровоток. Эти гормоны регулируют секрецию инсулина глюкозозависимым образом. (GLP-1 выполняет множество функций в организме человека . Он стимулирует биосинтез инсулина, ингибирует секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка, снижает аппетит и стимулирует регенерацию β-клеток островков .)
ГПП-1 и ГИП имеют чрезвычайно короткий период полураспада в плазме из-за очень быстрой инактивации, катализируемой ферментом ДПП-4. Ингибирование ДПП-4 замедляет их инактивацию, тем самым усиливая их действие, что приводит к снижению уровня глюкозы в плазме, следовательно, его полезность при лечении диабета 2 типа. ( Рисунок 1 ). [2] [7]