Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дофетилид
Дофетилид.png
Клинические данные
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa601235
Код УВД
Фармакокинетические данные
Биодоступность96% (орально)
Связывание с белками60% -70%
Ликвидация Период полураспада10 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.166.441 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 19 H 27 N 3 O 5 S 2
Молярная масса441,56  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  (проверять)

Дофетилид - антиаритмическое средство III класса . [1] Он продается под торговой маркой Tikosyn компанией Pfizer и доступен в США в капсулах, содержащих 125, 250 и 500 мкг дофетилида. Он недоступен в Европе [2] или Австралии. [3] В США его можно приобрести только по почте или в специально обученных местных аптеках. [4]

Медицинское использование [ править ]

Дофетилид используется для поддержания синусового ритма у лиц, склонных к возникновению фибрилляции предсердий и аритмий трепетания , а также для химической кардиоверсии синусового ритма от фибрилляции и трепетания предсердий . [5] [6]

Основываясь на результатах датского исследования аритмий и смертности на дофетилиде («DIAMOND»), [7] дофетилид не влияет на смертность при лечении пациентов, перенесших инфаркт миокарда с дисфункцией левого желудочка , однако было показано, что он снижает все - вызывать повторные разрешения, а также повторные разрешения, связанные с CHF . [8] Из-за результатов исследования DIAMOND некоторые врачи применяют дофетилид для подавления фибрилляции предсердий у лиц с дисфункцией ЛЖ, однако использование кажется ограниченным: после первоначального получения разрешения на маркетинг в Европе в 1999 году компания Pfizer добровольно отозвала это разрешение в 2004 году. по коммерческим причинам [2] и он не зарегистрирован в других странах первого мира.

Он имеет клинические преимущества перед другими антиаритмическими средствами класса III в химической кардиоверсии фибрилляции предсердий и поддержании синусового ритма, и не обладает легочной или гепатотоксичностью амиодарона, однако фибрилляция предсердий обычно не считается опасной для жизни, а дофетилид вызывает повышенную частоту потенциально опасных для жизни аритмий по сравнению с другими методами лечения. [9]

Противопоказания [ править ]

Перед введением первой дозы необходимо определить скорректированный QT (QTc). Если QTc превышает 440 мсек (или 500 мсек у пациентов с нарушениями желудочковой проводимости ), дофетилид противопоказан. Если частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту, следует использовать нескорректированный интервал QT . После каждой последующей дозы дофетилида следует определять QTc и корректировать дозировку. Если в любое время после второй дозы дофетилида QTc превышает 500 мсек (550 мсек у пациентов с нарушениями желудочковой проводимости), прием дофетилида следует прекратить. [4]

Побочные эффекты [ править ]

Torsades de pointes - наиболее серьезный побочный эффект терапии дофетилидом. Заболеваемость пуантами-пуантами составляет 0,3-10,5% и зависит от дозы, при этом повышенная частота связана с более высокими дозами. Большинство случаев torsades de pointes произошло в течение первых трех дней после первоначального приема препарата. Пациенты должны быть госпитализированы и находиться под наблюдением в течение первых трех дней после начала приема дофетилида. [10]

Риск возникновения пуантах де torsades может быть уменьшен, принимая меры предосторожности при начале терапии, такие как госпитализация людей как минимум на три дня для серийного измерения креатинина , непрерывного телеметрического мониторинга и доступности сердечной реанимации.

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Дофетилид действует, избирательно блокируя быструю составляющую выходного калиевого тока выпрямителя с задержкой (I Kr ). [11]

Это вызывает увеличение рефрактерного периода ткани предсердий, следовательно, ее эффективность в лечении фибрилляции предсердий и трепетания предсердий.

Дофетилид не влияет на dV / dT max ( наклон восходящей фазы деполяризации фазы 0), скорость проводимости или мембранный потенциал покоя.

Синтез дофетилида

Наблюдается дозозависимое увеличение интервала QT и скорректированного интервала QT (QTc). Из-за этого многие практикующие врачи будут начинать терапию дофетилидом только пациентам, находящимся под телеметрическим мониторингом или если могут быть выполнены серийные измерения QT и QTc на ЭКГ.

Фармакокинетика [ править ]

Пиковые концентрации в плазме наблюдаются через два-три часа после приема внутрь натощак . Дофетилид хорошо всасывается в пероральной форме с биодоступностью > 90%. Внутривенное введение дофетилида недоступно в США. [12]

Устранение полураспада из дофетилида составляет примерно 10 часов; однако он варьируется в зависимости от многих физиологических факторов (наиболее важен клиренс креатинина ) и составляет от 4,8 до 13,5 часов. Из-за значительного уровня элиминации почек (80% в неизмененном виде, 20% метаболитов) доза дофетилида должна быть скорректирована, чтобы предотвратить токсичность из-за нарушения функции почек. [13]

Дофетилид метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A4, преимущественно в печени и желудочно-кишечном тракте . Это означает, что он может взаимодействовать с лекарствами, которые ингибируют CYP3A4, такими как эритромицин , кларитромицин или кетоконазол , что приводит к более высоким и потенциально токсичным уровням дофетилида. [14]

Метаболизм [ править ]

Стабильный уровень дофетилида в плазме достигается через 2–3 дня.

80% дофетилида выводится почками , поэтому у пациентов с хроническим заболеванием почек дозу дофетилида следует корректировать в зависимости от клиренса креатинина .

В почках дофетилид выводится через катионный обмен (секрецию). Агенты, влияющие на систему обмена катионов почек, такие как верапамил , циметидин , гидрохлоротиазид , итраконазол , кетоконазол , прохлорперазин и триметоприм, не следует назначать лицам, принимающим дофетилид.

Около 20 процентов дофетилида метаболизируется в печени через изофермент CYP3A4 ферментной системы цитохрома P450 . Лекарства, которые влияют на активность изофермента CYP3A4, могут повышать уровень дофетилида в сыворотке. Если система обмена катионов в почках нарушена (как в случае с перечисленными выше лекарствами), больший процент дофетилида выводится через изоферментную систему CYP3A4 .

История [ править ]

После первоначального одобрения FDA США из-за проаритмического потенциала он был предоставлен только больницам и лицам, назначающим лекарства, которые получили образование и прошли специальную подготовку по рискам лечения дофетилидом; однако это ограничение было впоследствии снято в 2016 году [15].

См. Также [ править ]

  • Антиаритмические средства
  • Сердечный потенциал действия
  • ЭКГ

Ссылки [ править ]

  1. ^ Lenz TL; Хиллеман Д.Е. (июль 2000 г.). «Дофетилид - новое антиаритмическое средство III класса». Фармакотерапия . 20 (7): 776–86. DOI : 10,1592 / phco.20.9.776.35208 . PMID  10907968 .
  2. ^ a b Ватион, Ноэль (13 апреля 2004 г.). «Публичное заявление о тикосине (дофетилиде): добровольный отзыв разрешения на продажу в Европейском союзе» (PDF) . Европейское агентство по оценке лекарственных средств .
  3. ^ Австралийский справочник лекарств 2014
  4. ^ a b TIKOSYN® (дофетилид). Pfizer. < http://www.tikosyn.com/ >.
  5. ^ Banchs JE; Wolbrette DL; Samii SM; и другие. (Ноябрь 2008 г.). «Эффективность и безопасность дофетилида у пациентов с фибрилляцией предсердий и трепетанием предсердий». J Interv Card Electrophysiol . 23 (2): 111–5. DOI : 10.1007 / s10840-008-9290-6 . PMID 18688699 . S2CID 25162347 .  
  6. ^ Lenz TL; Хиллеман Д.Е. (ноябрь 2000 г.). «Дофетилид: новый антиаритмический агент, одобренный для лечения и / или поддержания мерцательной аритмии / трепетания предсердий». Наркотики сегодня . 36 (11): 759–71. DOI : 10,1358 / dot.2000.36.11.601530 . PMID 12845335 . 
  7. ^ Torp-Pedersen C, Møller M, Bloch-Thomsen PE, et al. (Сентябрь 1999 г.). «Дофетилид у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка. Датские исследования аритмии и смертности в исследовательской группе дофетилида». Медицинский журнал Новой Англии . 341 (12): 857–65. DOI : 10.1056 / NEJM199909163411201 . PMID 10486417 . 
  8. ^ Торп-Педерсен C; ller M; Mø Bloch-Thomsen PE; и другие. (Сентябрь 1999 г.). «Дофетилид у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка. Датские исследования аритмии и смертности в исследовательской группе дофетилида». N. Engl. J. Med . 341 (12): 857–65. DOI : 10.1056 / NEJM199909163411201 . PMID 10486417 . 
  9. ^ Micromedex Drugdex оценки лекарств micromedex.com
  10. ^ Torp-Pedersen C, Møller M, Bloch-Thomsen PE, et al. Дофетилид у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка. Датские исследования аритмии и смертности, проведенные исследовательской группой дофетилида. N Engl J Med 1999; 341: 857.
  11. ^ Roukoz H; Saliba W (январь 2007 г.). «Дофетилид: новое антиаритмическое средство III класса». Эксперт Rev Cardiovasc Ther . 5 (1): 9–19. DOI : 10.1586 / 14779072.5.1.9 . PMID 17187453 . S2CID 11255636 .  
  12. ^ 1 Расмуссен HS, Аллен MJ, Блэкберн KJ, и др. Дофетилид, новый антиаритмический агент III класса. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 Приложение 2: S96.
  13. ^ «Дофетилид». Lexicomp. Wulters Kluwer Health, nd Web. <online.lexi.com>.
  14. ^ Уокер Д.К., Алебастр СТ, Конгрейв Г.С. и др. Значение метаболизма в расположении и действии антидиритмического препарата дофетилида. Исследования in vitro и корреляция с данными in vivo. Drug Metab Dispos 1996; 24: 447.
  15. ^ «Информация для Tikosyn (дофетилид)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 2016-03-09.