Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Вирус Эпштейн-Барр (Э) латентный мембранный белок 2 (LMP2) две вирусные белки по вирусу Эпштейн-Барра . [1] LMP2A / LMP2B - это трансмембранные белки, которые блокируют передачу сигналов тирозинкиназы . LMP2A представляет собой трансмембранный белок, который ингибирует нормальную передачу сигнала B-клеток, имитируя активированный рецептор B-клеток (BCR). N-концевой домен LMP2A является тирозин фосфорилируется и ассоциируется с семейством Src - белковые тирозинкиназами (РКИ), а также селезенка тирозинкиназой ( Syk ). PTK и Syk связаны с передачей сигнала BCR .[2]

Структура и экспрессия гена LMP2 [ править ]

Латентный мембранный белок 2 (LMP2) является геном, транскрибирующим вправо. Транскрипт LMP2 происходит от слитых концевых повторов в последовательностях на противоположных концах генома . 16-24 ч после заражения, геном circularizes и открытая рамка считывания создаются. [3] Сообщения размером 1,7 т.п.н. и 2,0 т.п.н. создаются путем использования альтернативного промотора и отличаются только последовательностями первого экзона . [4] Эти сообщения выражаются в культурах лимфобластоидных клеток, трансформированных вирусом Эпштейна-Барра. Соотношение этих сообщений широко варьирует и непредсказуемо, что свидетельствует о слабом координированном контроле активности промотора или количества мРНК .[1] Остатки 497 (LMP2A) и 378 (LMP2B) кодируются этими двумя сообщениями. Эти две изоформы LMP2 отличаются только тем, что LMP2A содержит дополнительный N-концевой домен из 119 остатков, кодируемый в экзоне 1. Первый экзон LMP2B не кодирует. Предполагается, что инициация трансляции происходит с первого доступного [метионина], который находится в рамке считывания во втором экзоне. Двенадцать сегментов, охватывающих мембрану, заканчивающихся коротким хвостом COOH из 28 остатков, являются общими для обоих белков в остатке 379. [3]

Взаимодействие с белками LMP2A [ править ]

119 аминоконцевой цитоплазматический домен LMP2A имеет несколько мотивов, которые опосредуют взаимодействия между белками, включая восемь остатков тирозина. Два мотива, центрированные на Y74 и Y85, разнесены на 7 остатков с образованием иммунорецепторного тирозинового мотива активации (ITAM), обычно обнаруживаемого в рецепторах Fc и сигнальных молекулах B-клеточных и T-клеточных рецепторов. Связывание рецепторов с молекулами, содержащими цитоплазматические тирозинкиназы, регулируется фосфорилированием мотивов ITAM. [3] В культурах лимфобластоидных клеток тирозинкиназы Syk были обнаружены в иммунопреципитатах LMP2A после киназных реакций in vitro с последующей реимуннопреципитацией антителом Syk. [5] Эксперименты по аффинному осаждению показали, что Syk взаимодействует с фосфорилированными пептидами, соответствующими комплексу LMP2A-ITAM. [3] Остатки для связывания Syk были обнаружены путем индукции точечных мутаций в Y74F и Y85F point. Тирозинкиназа LYN также была обнаружена в иммунопреципитатах временно трансфицированных В-клеток по остатку Y112. [6] Конститутивное фосфорилирование происходит по остаткам тирозина , серина и треонина . [3]

Функция LMP2A [ править ]

Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) вызывает пожизненную латентную инфекцию в В-лимфоцитах . Вирусная мРНК LMP2A часто обнаруживается в В-лимфоцитах периферической крови, и этот белок часто присутствует в биоптатах опухолей от злокачественных новообразований ВЭБ. Это предполагает, что LMP2A играет важную роль в латентном периоде вируса, а также в прогрессировании заболеваний, связанных с ВЭБ, таких как лимфома Беркитта , карцинома носоглотки и лимфома Ходжкина . [2] [7] Portis и Longnecker (2004) обнаружили, что LMP2A индуцирует активацию пути Ras В-клеток in vivo. Используя последующие ингибиторы сигнальных компонентов Ras, они продемонстрировали активацию PI3K.Путь / Akt участвует в опосредованном LMP2A выживании B-клеток и устойчивости к апоптозу [2] Caldwell et al. (1998) продемонстрировали способность LMP2A передавать сигналы выживания B-клеткам in vivo, когда экспрессия трансгена LMP2A у мышей нарушается при нормальном развитии B-клеток. Это приводит к тому, что BCR-отрицательные клетки могут выходить из костного мозга и выживать в периферических лимфоидных органах. B-клетки из трансгенной линии E LMP2A претерпевают перестройки легкой цепи иммуноглобулина, но не реаранжировки тяжелой цепи. Это указывает на то, что передача сигналов LMP2A обходит потребность в рекомбинации иммуноглобулинов и позволяет клеткам иммуноглобулинового М-отрицательного типа обходить апоптоз, позволяя им колонизировать периферические лимфоидные органы. [2][8]

LMP2B [ править ]

Восемь экзонов изоформ LMP2 кодируют 12 сегментов, охватывающих мембрану, которые соединены короткими гидрофильными петлями и заканчиваются цитоплазматическим С-концевым доменом из 27 аминокислот . LMP2B, в отличие от LMP2A, не содержит N-концевой цитоплазматический сигнальный домен из 119 аминокислот . Большинство исследований LMP2 сосредоточено на изоформе LMP2A из-за ее уникальной экспрессии в латентно инфицированных В-лимфоцитах in situ . Функция белка LMP2B неизвестна. Исчерпывающий фенотипический анализ изоформы LMP2B не проводился из-за ее гидрофобного характера. Хотя роль LMP2B в патогенезеостается неопределенным, исследования гомологии, сравнивающие ген LMP2 EBV с резусом и лимфокриптовирусом бабуина , выявили регуляторные элементы промотора, реактивность ядерного антигена-2 Эпштейна-Барра и способность создавать транскрипты LMP2B консервативными. [2] [9] Это означает, что неизвестная роль LMP2B в жизненном цикле EBV еще не определена. [9]

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Линч, DT; Циммерман, JS; Роу, Д.Т. (2002). «Латентный мембранный белок 2B вируса Эпштейна-Барра (LMP2B) локализуется совместно с LMP2A в перинуклеарных областях временно трансфицированных клеток» . J. Gen. Virol . 83 (Pt 5): 1025–35. DOI : 10.1099 / 0022-1317-83-5-1025 . PMID  11961256 .
  2. ^ a b c d e Портис, Тони; Лонгнекер, Ричард (2004). «LMP2A вируса Эпштейна-Барра (EBV) опосредует выживание B-лимфоцитов посредством конститутивной активации пути Ras / PI3K / Akt» . Онкоген . 23 (53): 8619–8628. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207905 . PMID 15361852 . 
  3. ^ а б в г д Линч, Дэвид (2002). «Функциональные свойства латентного мембранного протеина 2 (LMP2) вируса Эпштейна-Барра (EBV)». ProQuest Диссертация : 152. ProQuest 305524157 . 
  4. ^ Ikeda, M .; Икеда, А .; Longan, LC; Лонгнекер, Р. (2000). «Мотив PY латентного мембранного белка 2A вируса Эпштейна-Барра привлекает WW-домен-содержащие убиквитин-протеиновые лигазы». Вирусология . 268 (1): 178–191. DOI : 10.1006 / viro.1999.0166 . PMID 10683340 . 
  5. Перейти ↑ Miller, G (1990). «Переключение между задержкой и репликацией вируса Эпштейна-Барра». Журнал инфекционных болезней . 161 (5): 833–844. DOI : 10.1093 / infdis / 161.5.833 . PMID 2157769 . 
  6. ^ Гельфанд, EW; MacDougall, SL; Cheung, RK; Гринштейн, С. (1989). «Независимая регуляция входа и выхода Ca2 + из внутренних хранилищ в активированных В-клетках» . Журнал экспериментальной медицины . 170 (1): 315–325. DOI : 10,1084 / jem.170.1.315 . PMC 2189379 . PMID 2787382 .  
  7. ^ Burkhardt, AL; Болен, JB; Kieff, E .; Лонгнекер, Р. (1992). «Связанный с трансформацией вируса Эпштейна-Барр мембранный белок взаимодействует с тирозинкиназами семейства src» . Журнал вирусологии . 66 (8): 5161–5167. PMC 241398 . PMID 1321296 .  
  8. ^ Колдуэлл, R; Коричневый, R; Лонгнекер, Р. (2000). «Выживание В-клеток, индуцированное вирусом Эпштейна-Барра LMP2A в двух уникальных классах трансгенных мышей EμLMP2A» . Журнал вирусологии . 74 (3): 1101–1113. DOI : 10.1128 / jvi.74.3.1101-1113.2000 . PMC 111444 . PMID 10627520 .  
  9. ^ а б Роу, Т; Qu, L; Рейес, Дж; Jabbour, N; Юнис, Э; Putnam, P; Todo, S; Грин, М. (1997). «Использование количественной конкурентной ПЦР для измерения нагрузки генома вируса Эпштейна-Барра в периферической крови педиатрических пациентов с трансплантатами с лимфопролиферативными расстройствами» . Журнал клинической микробиологии . 35 (6): 1612–1615. PMC 229802 . PMID 9163497 .