Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлено с Eoxins )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Предполагается, что эоксины представляют собой семейство провоспалительных эйкозаноидов (сигнальные соединения, регулирующие воспалительные и иммунные реакции). Они продуцируются человеческими эозинофилами (класс белых кровяных телец ), тучными клетками , линией клеток L1236 Рида-Штернберга, полученной из лимфомы Ходжкина , и некоторыми другими тканями. Эти клетки производят эоксины, первоначально метаболизируя арахидоновую кислоту , омега-6 (ω-6) жирную кислоту, с помощью любого фермента, обладающего 15-липоксигеназной активностью. Продукт этой начальной стадии метаболизма, 15 (S) -гидропероксиэйкозатетраеновая кислота., затем превращается в серию эоксинов теми же ферментами, которые метаболизируют 5-липоксигеназный продукт метаболизма арахидоновой кислоты, то есть 5-гидроперокси-эйкозатетраеновую кислоту, в серию лейкотриенов . [1] [2] То есть эоксины представляют собой 14,15-дизамещенные аналоги 5,6-дизамещенных лейкотриенов . [2] [3]

Тесно связанный набор метаболитов 15-липоксигеназы является производным анандамида (т.е. арахидоновой кислоты, содержащей этаноламин, этерифицированный до своего карбоксильного остатка). Эти подобные эоксину метаболиты, называемые эоксамидами , также образуются клетками L1235 Рида-Штернберга и, как предполагается, играют роль в болезни Ходжкина. [4]

Было высказано предположение, что эоксины способствуют воспалению при аллергии дыхательных путей и развитию и / или прогрессированию определенных типов рака , в частности лимфомы Ходжкина (рак, вызываемый лейкоцитами), рака простаты и карциномы толстой кишки . [3]

История и имя [ править ]

Эоксины являются 14,15-аналогами LTA4 , LTC4 , LTD4 и LTE4 . Поскольку лейкотриены и 14,15-лейкотриены имеют очень похожие названия, 14,15-лейкотриены были переименованы в «эоксины», чтобы избежать путаницы, которая могла возникнуть из-за обозначения обеих групп как «лейкотриены». [2] [5] Эоксины получили свое название от эозинофилов , типа клеток, в которых они были первоначально обнаружены в изобилии. [2] [5]

Типы [ править ]

Как указано в следующем разделе «Биохимия», существует 4 типа химически различных эоксинов, которые последовательно производятся из 15-липоксигеназного метаболита арахидоновой кислоты, а именно 15 ( S ) -гидроперокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E. -эйкозатетраеновая кислота (т.е. 15 (S) -HpETE):

  • Эоксин А4
  • Эоксин C4
  • Эоксин D4
  • Эоксин E4

Биохимия [ править ]

15-липоксигеназа (т.е. ALOX15 или ALOX15B ) метаболизирует арахидоновую кислоту до 15 ( S ) -HpETE (см. 15-гидроксикозатетраеновая кислота ); 15 ( S ) -HpETE затем превращают в его 14,15- транс -epoxide, 14,15-транс-эпоксид оксидо-5 Z , 8 Z , 10 E , 13 E -eicosatetraenoic кислоты (т.е. Eoxin A 4 (также названный EXA 4 ) одной из 15-липоксигеназ. 15- (S) -HpETE затем метаболизируется до 14 (R) -глутотионил-15 (S) гидрокси-5 Z , 8 Z , 10 E , 13 E-эйкозатетраеновая кислота (т.е. эоксин C 4 или EXC 4 ) путем конъюгации с глутатионом за счет действия лейкотриен-C4 синтазы . [2] [3] [6] EXC 4 содержит глутатион (т.е. γ-L-глутамил-L-цистеинилглицин), связанный в R- конфигурации с углеродом 14. Далее EXC 4 метаболизируется путем удаления остатка γ-L-глутамила до образуют EXD 4, который, в свою очередь, далее метаболизируется путем удаления остатка глицина с образованием EXE 4 . [2]Эти метаболические превращения аналогичны тем же ферментам, которые метаболизируют 5-гидропероксиэйкозатетраеноциловую кислоту арахидоновой кислоты (т.е. 5 (S) -HpETE) до пептид-лейкотриенов, LTA 4 , LTC 4 , LTD 4 , и поэтому предполагается, что они опосредуются этими метаболическими превращениями. и LTE 4 . [2] [3] [6]

Последовательность пути образования эоксина следующая: [3] [7] [8]

  1. Арахидоновая кислота → 15 ( S ) -гидроперокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -эйкозатетраеновая кислота (15 ( S ) -HPETE)) через 15-LOX-1 или, возможно, 15-LOX-2 , то есть ALOX15 и ALOX15B соответственно
  2. 15 ( S ) -HPETE → EXA4 через 15-LOX-1
  3. EXA4 → EXC4 через LTC4-синтазу, также известную как "глутатион-S-трансфераза II"
  4. EXC4 → EXD4 через неидентифицированный фермент класса гамма-глутамилтрансфераз
  5. EXD4 → EXE4 через неидентифицированный фермент класса дипептидаз

Метаболический путь арахидоновой кислоты + O 2 → 15 (S) -HpETE → EXA 4 → EXC 4 → EXD 4 → EXE 4 ) аналогичен пути образования лейкотриена (т.е. арахидоновая кислота + O 2 → 5 (S) -HpETE → LTA 4 → LTC 4 → LTD 4 → LTE 4 ). EXA 4 , как и LXA 4 , рассматривается как внутриклеточный промежуточный продукт, который быстро превращается в последующие продукты, в то время как EXC 4 , EXD 4 и EXE 4 , аналогично LTC 4 , LTD 4, и LTE 4 , считаются внеклеточными агентами, которые стимулируют функцию клеток. [2] [3] [6]

Источники [ править ]

Клетки и ткани, богатые активностью 15-LOX-1, такие как человеческие эозинофилы , тучные клетки , полученные из пуповины , носовые полипы от субъектов с аллергией, эпителиальные клетки дыхательных путей и клетки L1236 Рида-Штернберга, полученные из опухолей болезни Ходжкина, производят эоксины. [2] [3] [6] [9] EC4 также производится смесью полиморфноядерных нейтрофилов и эозинофилов, выделенных из крови миниатюрных свиней, подвергшихся лечению аллергеном, а ECA4 производится эозинофилами мыши; в отсутствие 15-LOX-1 предполагается, что эти клетки используют 12/15-липоксигеназу для инициации этого синтеза. [10]Действительно, мыши с дефицитом 12/15-липооксигеназы демонстрируют ослабленную аллергическую реакцию воспаления дыхательных путей по сравнению с контрольными мышами дикого типа. [3]

Функция [ править ]

Впервые эоксины были определены в 2008 году, и еще не установлено, что они играют какую-либо роль в физиологии или патологии человека. Однако их продукция стимулируется в эозинофилах человека физиологическими агонистами, такими как простагландин D2 , лейкотриен C4 и интерлейкин 5 . [2] Кроме того, эоксины стимулируют проницаемость сосудов в модельной системе сосудистого эндотелия человека ex vivo [2], а в небольшом исследовании с участием 32 добровольцев продукция EXC4 эозинофилами, выделенными от тяжелых астматиков и пациентов с непереносимостью аспирина, была выше, чем у здоровых добровольцев и Больные астмой легкой степени. [11] Эти данные привели к предположению, что эоксины обладают провоспалительным действием и участвуют в тяжелых формах астмы, приступах астмы, вызванных аспирином, и, возможно, других аллергических реакциях. Последующее исследование показало, что уровни эоксина в выдыхаемом воздухе у астматиков, чувствительных к аспирину и не переносящих аспирин, не повышались после провокации аспирином и не коррелировали с тяжестью заболевания. [12]

Производство эоксинов клетками Рида-Штернбурга также привело к предположению, что они вовлечены в лимфому болезни Ходжкина и, возможно, рак простаты, рак толстой кишки и другие типы рака. [3]

Эоксамиды [ править ]

Было показано, что те же пути метаболизма арахидоновой кислоты до эоксинов метаболизируют анандамид , N -арахидоноилэтаноламин (то есть арахидоновую кислоту, содержащую этаноламин, этерифицированный до своего карбоксильного остатка) в набор эоксамидов, которые идентичны их аналогам эоксина, за исключением того, что они содержат эфир этаноламина . Эти метаболиты были названы этаноламидом EXA 4, этаноламидом EXC 4, этаноламидом EXD 4 и этаноламидом EXE 4 . Эти продукты были образованы клеточной линией L1236 Reed Sternberg, представленной анандамидом; человеческие тромбоциты, представленные эоксамидом A 4, продуцировали этаноламид EXC 4 , EXD 4этаноламид и этаноламид EXE 4 . Об активности и функциях этих метаболитов этаноламида не сообщалось. [4]

См. Также [ править ]

  • Арахидонат-5-липоксигеназа
  • Арахидонат-15-липоксигеназа
  • Лейкотриен
  • 15-гидроксикозатетраеновая кислота

Ссылки [ править ]

  1. ^ Грин ER, Хуанг S, Серхан CN, Panigrahy D (ноябрь 2011 г.). «Регулирование воспаления при раке с помощью эйкозаноидов» . Простагландины Other Lipid Mediat . 96 (1–4): 27–36. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.08.004 . PMC  4051344 . PMID  21864702 .Хорошо изученная группа аутакоидных медиаторов, являющихся продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, включает: простагландины, лейкотриены, липоксины и биоактивные продукты, производные от цитохрома P450 (CYP). Эти липидные медиаторы вместе называются эйкозаноидами и генерируются различными ферментными системами, инициированными циклооксигеназой (ЦОГ 1 и 2), липоксигеназами (5-LOX, 12-LOX, 15-LOXa, 15-LOXb) и цитохромом P450 соответственно. . Эти пути являются мишенью одобренных лекарств для лечения воспалений, боли, астмы, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний.
  2. ^ a b c d e f g h i j k Фельтенмарк С., Гаутам Н., Бруннстрем А., Гриффитс В., Бакман Л., Эдениус К., Линдбом Л., Бьеркхольм М., Клаессон Х. Э. (январь 2008 г.). «Эоксины представляют собой провоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты, продуцируемые путем 15-липоксигеназы-1 в человеческих эозинофилах и тучных клетках» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 105 (2): 680–685. DOI : 10.1073 / pnas.0710127105 . PMC 2206596 . PMID 18184802 .  
  3. ^ a b c d e f g h i Claesson HE (сентябрь 2009 г.). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины Other Lipid Mediat . 89 (3–4): 120–5. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2008.12.003 . PMID 19130894 . 
  4. ^ a b Форселл П.К., Бруннстрем А., Йоханнессон М., Клаессон HE (2012). «Метаболизм анандамида в эоксамиды с помощью трансфераз 15-липоксигеназы-1 и глутатиона». Липиды . 47 (8): 781–91. DOI : 10.1007 / s11745-012-3684-Z . PMID 22684912 . 
  5. ^ a b "Европейское патентное описание: МЕТОДЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ МОДУЛЯТОРОВ ОБРАЗОВАНИЯ ЭОКСИНА" (PDF) . www.lens.org . 18 августа 2010. с. 26 . Проверено 5 января 2015 года . Поскольку эозинофилы являются богатым источником этих новых метаболитов, мы предлагаем название эоксин вместо 14,15-лейкотриена, чтобы избежать путаницы с соединениями, продуцируемыми путем 5-LO. Таким образом, названия 14,1 5-лейкотриен A4, C4, D4 и E4 заменяются на эоксин (Eox) A4, EoxC4, EoxD4 и EoxE4 соответственно (рис. 33). Никогда не сообщалось, что эоксины продуцируются из арахидоновой кислоты в клетках человека. Однако ранее было обнаружено, что базофилы человека превращают экзогенный 14,15-лейкотриен A4 в 14,15-лейкотриен C4 (33) 14 (R), 15 (s) -DHETE.
  6. ^ a b c d Sachs-Olsen C, Sanak M, Lang AM, Gielicz A, Mowinckel P, Lødrup Carlsen KC, Carlsen KH, Szczeklik A (2010). «Эоксины: новый путь воспалительного процесса при астме у детей». J. Allergy Clin. Иммунол . 126 (4): 859–867.e9. DOI : 10.1016 / j.jaci.2010.07.015 . PMID 20920774 . 
  7. ^ «3. Эоксины» . Библиотека липидов AOCS . 26 мая 2014. Архивировано из оригинала 6 марта 2015 года . Проверено 5 января 2015 года .Недавно новые эозаноиды, связанные с цистеинил-лейкотриенами, были охарактеризованы как продукты 12/15-липоксигеназы (15-LOX-1) человеческих эозинофилов и тучных клеток. Первичный продукт липоксигеназы, 15-HPETE, как полагают, далее реагирует с ферментом с образованием 14,15-эпоксида, обозначенного как эоксин A4, а затем, по аналогии с биосинтезом лейкотриена, он, в свою очередь, реагирует с глутатионом с образованием эоксина C4, и отсюда эоксин D4 (связанный с Cys-Gly) и эоксин E4 (связанный только с Cys). Как и цистеинил-лейкотриены, эоксины являются мощными провоспалительными агентами. ... Эоксины участвуют в воспалении дыхательных путей у пациентов с астмой и у пациентов с лимфомой Ходжкина, злокачественным заболеванием со многими характеристиками воспалительного заболевания.
  8. ^ «Синтез лейкотриенов (LT) и эоксинов (EX) [Homo sapiens]» . Reactome . Архивировано из оригинального 2 -го марта 2016 года . Проверено 7 января 2015 года .
  9. ^ Клаессон HE, Гриффитс WJ, Бруннстрем A, Schain F, Андерссон E, Feltenmark S, Johnson HA, Porwit A, Sjöberg J, Björkholm M (2008). «Клетки Ходжкина Рида-Штернберга экспрессируют 15-липоксигеназу-1 и являются предполагаемыми продуцентами эоксинов in vivo: новое понимание воспалительных свойств классической лимфомы Ходжкина». FEBS Дж . 275 (16): 4222–34. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2008.06570.x . PMID 18647347 . 
  10. ^ Brunnström Å, Бекман L, Tryselius Y, Клаэссон HE (2012). «Биосинтез эоксина С4 лейкоцитами свиньи». Простагландины лейкот. Ессент. Жирные кислоты . 87 (4–5): 159–63. DOI : 10.1016 / j.plefa.2012.07.003 . ЛВП : 10616/41399 . PMID 22921794 . 
  11. ^ Джеймс А, Daham К, Бекман л, Brunnström А, Tingvall Т, Кумлин М, Edenius С, Дален С.Е., Дален В, Клаэссон ОН (2013). «Влияние аспирина на высвобождение эоксина C4, лейкотриена C4 и 15-HETE в эозинофильных гранулоцитах, выделенных от пациентов с астмой». Int. Arch. Allergy Immunol . 162 (2): 135–42. DOI : 10.1159 / 000351422 . PMID 23921438 . 
  12. ^ Mastalerz л, Санак М, Kumik Дж, Gawlewicz-Mroczka А, Celejewska-Вуйчик Н, Cmiel А, Szczeklik А (2012). «Выдыхаемые эйкозаноиды после вызова бронхиального аспирина у пациентов с астмой с и без гиперчувствительности к аспирину: пилотное исследование» . Журнал аллергии . 2012 : 696792. дои : 10,1155 / 2012/696792 . PMC 3265180 . PMID 22291720 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Запись в Атласе генов 15-LOX
  • Запись 15-LOX BRENDA homo sapiens