15-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота (также называемая 15-HETE , 15 ( S ) -HETE и 15 S -HETE ) является эйкозаноидом , то есть метаболитом арахидоновой кислоты . Различные типы клеток метаболизируют арахидоновую кислоту до 15 ( S ) -гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (15 ( S ) -HpETE). Этот первичный гидропероксидный продукт чрезвычайно недолговечен в клетках: если он не метаболизируется иным образом, он быстро восстанавливается до 15 (S) -HETE. Оба этих метаболита, в зависимости от типа клеток, которые их образуют, могут далее метаболизироваться до 15-оксо-эйкозатетраеновой кислоты (15-оксо-ETE), 5 S, 15 S -дигидрокси-эйкозатетраеновая кислота (5 ( S ), 15 ( S ) -диHETE), 5-оксо-15 ( S ) -гидроксиэйкозатетраеновая кислота (5-оксо-15 ( S ) -HETE, подмножество специализированных про -разрешение медиаторов, а именно липоксинов , класса провоспалительных медиаторов, эоксинов и других продуктов, которые имеют менее четко определенные активности и функции. Таким образом, 15 ( S ) -HETE и 15 ( S ) -HpETE, в Помимо собственной биологической активности, они являются ключевыми предшественниками многих биологически активных производных. [1] [2]
Имена | |
---|---|
Предпочтительное название IUPAC (5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E , 15 S ) -15-Гидроксикоза-5,8,11,13-тетраеновая кислота | |
Другие названия 15-HETE, 15 (S) -HETE, 15 ( S ) -HETE | |
Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
ECHA InfoCard | 100.214.805 |
PubChem CID | |
UNII | |
| |
| |
Характеристики | |
С 20 Н 32 О 3 | |
Молярная масса | 320,473 г · моль -1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
Ссылки на инфобоксы | |
Некоторые типы клеток (например, тромбоциты ) метаболизируют арахидоновую кислоту до стереоизомера 15 ( S ) -HpETE, 15 ( R ) -HpETE. Оба стереоизомера также могут образовываться в результате метаболизма арахидоновой кислоты клеточными микросомами или в результате автоокисления арахидоновой кислоты . Подобно 15 ( S " ) -HpETE, 15 ( R ) -HpETE может быть быстро восстановлен до 15 ( R ) -HETE. Эти стереоизомеры R, S отличаются только тем, что их гидроксильные остатки имеют противоположную ориентацию. В то время как два стереоизомера R являются их иногда называют 15-HpETE и 15-HETE, при правильном использовании они должны идентифицироваться как R- стереоизомеры. 15 ( R ) -HpETE и 15 ( R ) -HETE не обладают некоторой активностью, приписываемой их стереоизомерам S, но могут подвергаться дальнейшему метаболизму. к биоактивным продуктам, а именно к классу липоксинов 15 ( R ) (также называемым эпилипоксинами ) [3].
15 ( S ) -HETE, 15 ( S ) -HpETE, и многие из их производных метаболитов , как полагают, имеют физиологически важные функции. Они , кажется, действуют как гормон -как аутокринная и паракринная сигнализации агентов, которые участвуют в регуляции воспалительных и , возможно , другие ответы. [1] [2] [4] Клинически препараты, которые являются стабильными аналогами и, следовательно, имитируют противовоспалительное действие липоксинов, и препараты, блокирующие выработку или действие провоспалительных эоксинов, могут оказаться полезными для лечения острых и хронических заболеваний. воспалительные расстройства . [5]
Номенклатура и стереоизомеры
15 ( S ) -HETE однозначно обозначается сокращенной версией его названия IUPAC, а именно 15 ( S ) -гидрокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -эйкозатетраеновая кислота. В этой терминологии S относится к абсолютной конфигурации от хиральности гидроксильной функциональной группы в положении углерода 15. 15 его ( R ) энантиомер обозначен 15 ( R ) -гидрокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -eicosatetraenoic кислота. Z и E дают цис-транс-изомерию вокруг каждого фрагмента с двойной связью в положениях углерода 5, 8, 11 и 13, где Z указывает цис, а E указывает транс-изомерию. Оба стереоизомера получают из соответствующих стереоизомеров S и R 15-HpETE, т.е. 15 ( S ) -гидроперокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -эйкозатетраеновая кислота (15 (S) -HpETE) и (15 R ). -гидроперокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -эйкозатетраеновая кислота (15 (R) -HpETE).
Производство
Человеческие клетки высвобождают арахидоновую кислоту (то есть 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновую кислоту) из своего места хранения в фосфолипидах посредством реакций, в которых участвуют ферменты фосфолипазы C и / или липазы . Это высвобождение стимулируется или усиливается клеточной стимуляцией. Освободившаяся арахидоновая кислота затем превращается в 15-гидроперокси / гидрокси продукты одним или несколькими из следующих пяти путей.
15-липоксигеназа-1 : клетки метаболизируют арахидоновую кислоту с помощью 15-липоксигеназы-1 (т.е. 15-LO-1, ALOX15 ) с образованием 15 ( S ) -HpETE в качестве основного продукта и 12 ( S ) -гидроперокси-5 Z , 8 Z , 10 E , 15 Z -эйкозатетраеновая кислота (12 ( S ) -HpETE) и 14 ( S ), 15 ( S ) - транс- оксидо-5 Z , 8 Z , 11 Z -14,15-лейкотриен A4 как второстепенные продукты; 15 ( S ) -HpETE и 12 ( S ) -HpETE быстро превращаются в 15 ( S ) -HETE и 12 ( S ) -гидрокси-5 Z , 8 Z , 10 E , 15 Z -эйкозатетраеновую кислоту ( 12 ( S ) -гидроксиэйкозатетраеновая кислота ) (т.е. 12 ( S ) -HETE), соответственно, или далее метаболизируется другими ферментными путями; 14 ( S ), 15 ( S ) - транс- оксидо-5 Z , 8 Z , 11 Z -14,15-лейкотриен A 4 метаболизируется 15-LO-1 до различных изомеров 8,15 ( S ) -дигидрокси -5 S , 8 S , 11Z , 13 S -эйкозатетраеновые кислоты, например 8,15 (S) -LTB 4 's. [6] [7] [8] [9] [10]
15-липоксигеназа-2 : клетки также использовали 15-липоксигеназу 2 (т.е. 15-LOX-2 или ALOX15B ) для получения 15 ( S ) -HpETE и 15 ( S ) -HETE. Однако этот фермент предпочитает метаболизировать линолевую кислоту, а не арахидоновую кислоту. Следовательно, он образует метаболиты линолевой кислоты (например, 13-гидроксиперокси / гидроксиоктадекадиеновая и 9-гидроперокси / гидроксил-октадекадиеновая кислоты ) в количествах, больших, чем 15 ( S ) -HpETE и 15 ( S ) -HETE. 15-LOX-2 также отличается от 15-LOX-1 тем, что он не образует 12 ( S ) -HpETE или изомер лейкотриена A 4, упомянутый выше. [10]
Циклокигеназа : клетки могут использовать простагландин-эндопероксидсинтазу 1 (т.е. циклооксигененазу-1 или COX-1) и простагландин-эндопероксидсинтазу 2 (COX-2) для метаболизма арахидоновой кислоты в основном до простагландинов, но также и до небольших количеств 11 ( R ) -HETE и рацемическая смесь 15-HETE, состоящая из ~ 22% 15 ( R ) -HETE и ~ 78% 15 ( S ) -HETE. [11] Однако при предварительной обработке аспирином ЦОГ-1 неактивен, в то время как ЦОГ-2 атакует арахидоновую кислоту с образованием почти исключительно 15 ( R ) -HETE вместе с его предполагаемым предшественником 15 ( R ) -HpETE. [11] [12] [13]
Метаболизм микросом : микросомальный цитохром P450 человека и крысы , например CYP2C19, метаболизирует арахидоновую кислоту до рацемической смеси 15-HETE, то есть 15 ( R , S ) -HETE,> 90% из которых составляет 15 ( R ) стереоизомер. [14] [15]
Автоокисление : спонтанное и неферментативно индуцированное автоокисление арахидоновой кислоты дает 15 ( R , S ) -гидроперокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -эйкозатетраеновые кислоты. Эта неферментативная реакция стимулируется в клетках, подвергающихся окислительному стрессу . Клетки, образующие эту рацемическую смесь 15-гидропероксипродуктов, могут затем превращаться в 15 ( R, S ) -HETE и другие продукты. Однако неконтролируемое перепроизводство 15-гидроперокси-продуктов может реагировать с другими элементами, вызывая повреждение клеток. [16] [17]
Дальнейший метаболизм
Вновь образованные продукты, образованные путями, указанными в предыдущем разделе, являются биоактивными, но также могут поступать в последующие пути с образованием других метаболитов с другими наборами биоактивности. Первоначально образованный 15 ( S ) -HpETE может далее метаболизироваться его родительской клеткой или передавать его соседней клетке в процессе, называемом трансцеллюлярным метаболизмом .
15 ( S ) -HpETE может быть:
- Быстро снижается до 15 ( S ) -HETE вездесущими сотовой пероксидазы реакций , включая те , обладают простагландин-синтетазы эндопероксид -1 и -2, [18] простациклин синтазы , тромбоксан - синтазы , [19] и vaious глутатионпероксидаз . [20]
- Ацилированы в мембранные фосфолипиды , особенно фосфатидилинозиты [21] [22] и фосфатидилэтаноламин . [23] [24] 15 (S) -HpETE связывается в основном в sn- 2 положении этих фосфолипидов (см. Фосфолипаза ) и может быть восстановлен до 15 ( S ) -HETE [21] [22] [23] [ 24], тем самым образуя их 15 ( S ) -HETE-связанные фосфолипоидные аналоги. Фосфолипиды фосфотидилинозитола с 15 ( S ) -HETE в sn- 2 положении могут подвергаться атаке фосфолипазы C с образованием соответствующих диглицеридов с 15 ( S ) -HETE в их sn- 2 положениях. [25]
- Метаболизируются 15-LO-1 с его 14,15- транс -epoxide, 14,15-транс-эпоксид оксидо-5 Z , 8 Z , 10 E , 13 E -eicosatetraenoic кислоты (то есть, Eoxin 4 или EXA 4 ) и затем в 14 (R) -глутотионил-15 (S) гидрокси-5 Z , 8 Z , 10 E , 13 E -эйкозатетраеновую кислоту (т.е. эоксин C 4 или EXC 4 ) лейкотриен-C4 синтазой . [26] [27] [28] EXC 4 содержит глутатион (т.е. γ-L-глутамил-L-цистеинилглицин), связанный в R- конфигурации с углеродом 14. EXC 4 далее метаболизируется путем удаления остатка γ-L-глутамила до образуют EXD 4, который, в свою очередь, далее метаболизируется путем удаления остатка глицина с образованием EXE 4 . [26] Эти метаболические преобразования аналогичны тем, которые происходят при метаболизме арахидоновой кислоты до [[LTA 4 ]], [[LTC 4 ]], [[LTD 4 ]] и [[LTE 4 ]], и предположительно проводится с помощью тех же ферментов [26] [28] [29] (эоксины также называют 14,15-лейкотриенами или 14,15-LT).
- Альтернативно метаболизируется 15-LO-1 в различные 8,15-diHETE, включая два 8 (R) и 8 (S) диастереомера 8,15 ( S ) -дигидрокси-5,9,11,13-эйкозатетраеновой кислоты (8 , 15-лейкотриенов B4) и двух изомерных эритро- 14,15-дигидрокси-5-цис-8,10,12-эйкозатетраеновых кислот (14,15-лейкотриенов B4). [30] [31] [32]
- Метаболизируется 15-LOX-2 до 11 ( S ) -гидрокси-14 ( S ), 15 ( S ) -эпокси-5 ( Z ), 8 ( Z ), 12 ( E ) -эйкозатриеновой кислоты и 13 ( R ) - гидрокси-14 ( S ), 15 ( S ) -эпокси-5 ( Z ), 8 ( Z ), 11 ( Z ) -эйкозатриеновая кислота; эти два продукта представляют собой новые гепоксилины, продуцируемые ALOX15, а не ALOX12, ферментом, ответственным за выработку различных других гепоксилинов у людей. [33] Два новых гепоксилина называются соответственно 14,15-HXA 3 и 14,15-HXB 3 . 14,15-HXA 3 может далее метаболизироваться трансферазами глутатиона до 11 ( S ), 15 ( S ) -дигидрокси-14 ( R ) -глутатионил - (5 Z ), 8 ( Z ), 12 ( E ) эйкозатриеновой кислоты. ( 14,15-HXA 3 C ), который затем метаболизируется до 11 ( S ), 15 ( S ) -дигидрокси-14 ( R ) -цистеинил-глицил- (5 Z ), 8 ( Z ), 12 ( E ) эйкозатриеновая кислота ( 14,15-HXA 3 D ). [33]
- Изомеризуется до 15 ( S ) -гидрокси-11,12-цис-эпокси-5 Z , 8 Z , 13 E -эйкозатриеновой кислоты (т.е. 15-H-11,12-EETA) за счет активности гидропероксид-изомеразы, а затем до 11 , 12,15-тригидрокси-5 Z , 8Z 12E -эйкозатриеновая кислота (т.е. 11,12,15-THETA) и 11,14,15-тригидрокси-5 Z , 8 Z , 12 E -эйкозатриеновая кислота (т.е. 11, 14,15-THETA) за счет активности растворимой эпоксидгидролазы или за счет кислоты в неферментативной реакции (R, S-конфигурация гидроксильных остатков в последних двух метаболитах не определена). [34]
- Изомеризован в трео и эритро диастереоизомеры 13-гидрокси-14,15-цис-эпокси-5 Z , 8 Z , 11 Z -эйкозатриеновой кислоты (т.е. 15-H-11,12-EETA) за счет активности гидропероксид-изомеразы, возможно цитохром Р450 , т.е. CYP2J2. [35]
- Метаболизируется ферментами цитохрома P450 (CYP), такими как CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 и CYP2S1, в 15-оксо-ETE. [36]
- Метаболизируется в эпидермисе кожи липоксигеназой 3 эпидермального типа (eLOX3, кодируемой геном ALOXE3 ) с образованием двух продуктов, гепоксилина A3 (HxA3, т.е. 13 R -гидрокси-14 S , 15 S- эпокси-5 Z , 8 Z , 11 Z -эйкозатетраеновая кислота) и 15-оксо-ETE). [37]
- Превращается в свое 14,15- эпоксидное производное, эоксин A4, и далее метаболизируется до эоксина C4, эоксина D4 и эоксина E4 (эоксина B4 нет). [38]
- Разлагается неферментативно до различных электрофилов, повреждающих клетки, таких как 4-гидрокси-2 ( E ) -ноненаль и 4-оксо-2 ( E ) -ноненаль . [39]
15 ( S ) -HETE может быть:
- Окисляется до своего кето- аналога, 15-оксо-ETE, тем же ферментом, который превращает простагландины серий A, E и F в их 15-кето аналоги, а именно НАД + -зависимую 15-гидроксипростагландиндегидрогеназу ; 15-оксо-ETE, аналогично 15 (S) -HETE, может быть ацилирован в мембранный фосфатидилэтаноламаин [23] [24] или, подобно 15 ( S ) -HpETE, конъюгирован с глутатионом с образованием 13-цистеинил-глицил- аддукт глутамина, а именно 13-глутатион, 15-оксо-5 ( S ), 8 ( Z ), 11 ( E ) -эйкозатриеновая кислота; последний метаболит подвергается атаке γ-глутамилтрансферазой с образованием 13-цистеинил-глицина, 15-оксо-5 ( S ), 8 ( Z ), 11 ( E ) -эйкозатриеновой кислоты. [40]
- Ацилированы в мембранные фосфолипиды , особенно фосфатидилинозитол и фосфатидилэтаноламин . Фосфолипидные продукты содержат этот 15 ( S ) -HETE, скорее всего, в положении sn- 2. 15 ( S ) -HETE-содержащие фосфолипиды также могут быть получены непосредственно действием 15-LO-1 на мембранные фосфатидилинозиты или фосфатидилэтаноламины, содержащие арахидоновую кислоту в sn- 2 положениях. [21] [41] [42] [43] Связанный с фосфатидилэтаноламином 15-HETE может быть преобразован в связанный с фосфатидилэтаноламином 15-оксо-ETE. [24]
- Оксигенированный 5-липоксигеназой ( ALOX5 с образованием его 5,6-транс-эпоксидного производного, которое затем может перегруппироваться в липоксины (LX), LXA 4 (т.е. 5 ( S ), 6 ( R ), 15 ( S ) -тригидрокси-7) E , 9 E , 11 Z , 13 E -эйкозатетраеновая кислота) и LXB 4 (т.е. 5 ( S ), 14 ( R ), 15 ( S ) -тригидрокси-6 E , 8 Z , 10 E , 12 E -эйкозатетраеновая кислота кислота). [44] [3] или к 5 (S ), 15 ( S ) -дигидроперокси-6 E , 8 Z , 11 Z , 13 E -эйкозатетраеноату (т.е. (5 (S), 15 (S) - diHETE). [44] [45] 5 (S), 15 (S) -diHETE может быть затем окислен до 5-оксо-15 ( S ) -гидрокси-6 E , 8 Z , 11 Z , 13 E -эйкозатетраеноата ( т.е. 5-оксо-15 ( S ) -гидрокси-ETE). Последние два метаболита могут также образовываться в результате метаболизма 15-LO 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (т.е. 5-HETE) и 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты ) (т.е. 5-оксо-ETE) соответственно. [46] [47]
15 ( R ) -HpETE может быть:
- Уменьшено до 15 ( R ) -HETE тем же путем, который снижает 5 ( S ) -HpETE до 15 ( S ) -HETE. [39]
- Подобно 15 ( S ) -HpETE, подвержен разложению с образованием различных бифункциональных потенциально токсичных электрофилов, таких как 4-гидрокси-2 ( E ) -ноненаль и 4-оксо-2 ( E ) -ноненаль. [39]
15 ( R ) -HETE может быть:
- Подобно 15 ( S ) -HETE, окисляется NAD-зависимой 5-гидроксипростагландиндегидрогеназой с образованием 15-оксо-ETE, продукт которого может быть преобразован в его 13-цистеинил-глицил-глутамил, а затем 13-цистеинил-глициновые продукты, как описано выше для 5 ( S ) -HETE. [40]
- Подобно 15 ( S ) -HETE, оксигенированный ALOX5 с образованием его 5,6-оксидопроизводного, которое затем перегруппировывается в 15 ( R ) диастереомеры LXA 4 и (LXB 4, а именно, 15-эпический LXA 4 5 ( S ) , 6 ( R ), 15 ( R ) -тригидрокси-7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -эйкозатетраеновая кислота) и 15-эпи-LXB 4 (т.е. 5 ( S ), 14 ( R ), 15 ( S ) -тригидрокси- 6 E, 8 Z , 10 E , 12 E -эйкозатетраеновая кислота соответственно. [44] [3]
Деятельность
15 ( S ) -HpETE и 15 ( S ) -HETE
В большинстве исследований анализировалось действие 15 ( S ) -HETE, но не его менее стабильного предшественника 15 ( S ) -HpETE. Поскольку этот предшественник быстро превращается в 15 ( S ) -HETE в клетках, вполне вероятно, что два метаболита обладают сходной активностью. Однако во многих исследованиях не ясно, отражают ли эти активности их внутреннее действие или их превращение в метаболиты, указанные выше.
15 ( S ) -HpETE и 15 ( S ) -HETE связываются и активируют рецептор , связанный с G-белком , рецептор 2 лейкотриена B4 , то есть BLT2. [48] Эта активация рецептора может опосредовать, по крайней мере частично, определенные клеточно-стимулирующие действия двух метаболитов. BLT2 может нести ответственность частично или полностью для опосредования стимулирующего роста и анти - апоптоза (т.е. смерти анти-клеток) деятельность 15 (S) -HETE в культуре молочной железы человека раковых клеток; [49] раковые клетки толстой кишки человека, [50] гепатоцеллюлярные раковые клетки человека HepG2 и SMMC7721; [51] мышиные клетки 3T3 ( линия клеток фибробластов ); [52] фибробласты адвентиции PA крысы; [53] клетки почек детенышей хомячка ; [54] и различные типы эндотелиальных клеток сосудов . [55] [56] [57] [58] Эти стимулирующие рост эффекты могут способствовать прогрессированию указанных типов рака на животных моделях или даже у людей [49] [50] и избыточному фиброзу, который вызывает сужение легочных артерий. при гипоксии-индуцированной легочной гипертензии [52] или сужении воротных артерий при портальной гипертензии, сопровождающей цирроз печени. [59] 15 ( S ) -HETE может также действовать через BLT2, чтобы стимулировать немедленную сократительную реакцию в легочных артериях крыс [60] и его ангиогенный эффект на эндотелиальные клетки пуповинных [56] и дермальных [55] сосудов человека.
15 ( S ) -HpETE и 15 ( S ) -HETE также напрямую связываются с гамма-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, и активируют его . [61] Эта активация может способствовать способности 15 (S) -HETE ингибировать рост культивируемых клеточных линий рака предстательной железы человека PC-3 , LNCaP и DU145 и незлокачественных клеток предстательной железы человека; [62] [63] клетки аденокарциномы легкого A549 ; [64] клетки колоректального рака человека; [65] эпителиальные клетки роговицы; [66] и клетки Т-клеточного лейкоза Jurkat . [67] Снижение уровня ферментов, образующих 15 ( S ) -HpETE, и, как следствие, снижение клеточной продукции 15-HETE, которое происходит в клетках рака простаты человека, может быть одним из механизмов, с помощью которого эта и, возможно, другие раковые клетки человека (например, толстой кишки, прямой кишки и легких) избегают индуцирующих апоптоз действий 15 ( S ) -HpETE и / или 15 ( S ) -HETE и тем самым размножаются и распространяются. [68] [69] В этом сценарии 15 (S) -HETE и один из его формирующих ферментов, особенно 15-LOX-2, по-видимому, действуют как супрессоры опухоли.
Некоторые из ингибирующих эффектов 15 ( S ) -HpETE и 15 ( S ) -HETE, особенно когда они вызваны высокими концентрациями (например,> 1-10 микромоль), могут быть обусловлены менее специфическим механизмом: 15 ( S ) -HpETE и в меньшей степени 15 ( S ) -HETE вызывают образование активных форм кислорода . Эти виды запускают клетки для активации своих программ смерти, то есть апоптоза , и / или являются открыто токсичными для клеток. [70] [71] [67] [72] [73] 15 ( S ) -HpETE и 15 (S) -HETE ингибируют ангиогенез и рост культивируемых клеток хронического миелогенного лейкоза человека K-562 по механизму, который связан с производство активных форм кислорода. [56] [74] [75]
Несколько бифункциональных продуктов электрофильного распада 15 ( S ) -HpETE, например 4-гидрокси-2 ( E ) -ноненаль, 4-гидроперокси-2 ( E ) -ноненаль, 4-оксо-2 ( E ) -ноненаль и цис - 4,5-эпокси-2 ( E ) -деканал являются мутагенами в клетках млекопитающих и, таким образом, могут способствовать развитию и / или прогрессированию рака человека. [39]
15 ( R ) -HETE
Подобно 15 ( S ) -HpETE и 15 ( S ) -HETE и с аналогичной эффективностью, 15 ( R ) -HETE связывается с гамма-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, и активирует его. [61] Предшественник 15 ( R ) -HETE, 15 ( R ) -HpETE может, подобно 15 ( S ) -HpETE, расщепляться до мутагенных продуктов 4-гидрокси-2 ( E ) -ноненаль, 4-гидроперокси -2 ( E ) -ноненаль, 4-оксо-2 ( E ) -ноненаль и цис- 4,5-эпокси-2 ( E ) -деканал и, следовательно, участвуют в развитии и / или прогрессировании рака. [39]
15-оксо-ETE
В культивируемых человеческих моноцитах линии клеток THP1 15-оксо-ETE инактивирует IKKβ (также известный как IKK2 ), тем самым блокируя провоспалительные реакции этой клетки, опосредованные NF-κB (например, индуцированное липополисахаридом производство TNFα , интерлейкина 6 , и IL1B ), одновременно активируя антиоксидантные ответы, усиленные посредством элемента антиоксидантного ответа (ARE), заставляя цитозольный KEAP1 высвобождать NFE2L2, который затем перемещается в ядро, связывает ARE и индуцирует продукцию, например, гемоксигеназы-1, NADPH- хинон оксидоредуктаза и, возможно, модификатор глутамат-цистеинлигазы. [76] Этим действием 15-оксо-ETE может ослаблять воспалительные и / или окислительные реакции на стресс . В бесклеточной системе 15-оксо-ETE представляет собой умеренно мощный (IC 50 = 1 мкМ) ингибитор 12-липоксигеназы, но не других липоксигеназ человека. [77] Этот эффект также может иметь противовоспалительное и антиоксидантное действие, блокируя образование 12-HETE и гепоксилинов . 15-Oxo-ETE является примером α, β-ненасыщенного электрофила кетона . Эти кетоны обладают высокой реакционной способностью по отношению к нуклеофилам , присоединяясь, например, к цистеинам в транскрипционных и связанных с транскрипцией регуляторных факторах и ферментах с образованием их алкилированных и, таким образом, часто инактивированных продуктов. [77] [78] Предполагается, что предыдущая активность 15-оксо-ETE отражает его присоединение к указанным элементам. [76] 15-Oxo-ETE в концентрации 2–10 мкМ также подавляет пролиферацию культивируемых эндотелиальных клеток пупочной вены человека и клеток колоректального рака человека LoVo [79] [80], а в чрезвычайно высокой концентрации 100 мкМ ингибирует пролиферацию. культивированных клеток рака молочной железы MBA-MD-231 и MCF7, а также клеток рака яичников SKOV3. [81] Они могут использовать аналогичный механизм «белковой аддукции»; если да, то целевой белок (белки) для этих эффектов не определен или даже не предложен. Это действие 15-оксо-ETE может подавлять ремоделирование кровеносных сосудов и уменьшать рост указанных типов клеток и рака. В субмикромолярных концентрациях 15-оксо-ETE имеет слабую хемотаксисную активность в отношении моноцитов человека и может служить для рекрутирования этих белых кровяных телец в воспалительные реакции . [82]
5-оксо-15 (S) -гидрокси-ETE
5-Оксо-15 (S) -гидрокси-ETE является членом семейства агонистов 5-HETE , который связывается с оксоэйкозаноидным рецептором 1 , рецептором , связанным с G-белком , для активации его различных клеток-мишеней. Таким образом, он является мощным стимулятором лейкоцитов , в частности эозинофилов , а также других клеток, несущих OXE1 , включая раковые клетки MDA-MB-231 , MCF7 и SKOV3 (см. 5-гидроксикозатетраеновую кислоту и 5-оксо-эйкозатетраеновую кислоту ). [83] Он также связывается и активирует PPARγ и, таким образом, может стимулировать или ингибировать клетки независимо от OXE1. [81]
Липоксины
LXA4, LXB4, AT-LXA4 и AT-LXB4 являются специализированы proresolving медиаторов , то есть они эффективно ингибируют прогрессирование и способствовать решению различных воспалительных и аллергических реакций (см специализировались proresolving посредников # липоксинов и липоксинов ).
Эоксины
Эоксин A4 , эоксин C4 , эоксин D4 и эоксин E4 и аналоги лейкотриена A4 , C4 , лейкотриена D4 и E4 . Образование лейкотриенов инициируется 5-липоксигеназным метаболизмом арахидоновой кислоты с образованием 5,6- эпоксида, а именно лейкотриена A4; последний метаболит затем последовательно превращается в C4, D4 и E4. Образование эоксинов инициируется опосредованным 15-липоксиеназой метаболизмом арахиконовой кислоты до 14,15-эпоксида эоксина A4 с последующим его последовательным превращением в эпоксины C4, D4 и E4 с использованием тех же путей и ферментов, которые метаболизируют лейкотриен A4. к своим последующим продуктам. Предварительные исследования показали, что эоксины обладают провоспалительным действием, что позволяет предположить, что они участвуют в тяжелых формах астмы, приступах астмы, вызванных аспирином, и, возможно, других аллергических реакциях. Производство эоксинов клетками Рида-Штернбурга также привело к предположению, что они участвуют в лимфоме болезни Ходжкина. [84] Лекарства, блокирующие 15-липоксигеназы, могут быть полезны для подавления воспаления за счет снижения выработки эоксинов. [85]
Смотрите также
- Эпи-липоксины
- эоксины
- Специализированные посредники по разрешению споров
Рекомендации
- ^ a b Морено, JJ (2009). «Новые аспекты роли гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в росте клеток и развитии рака». Биохимическая фармакология . 77 (1): 1–10. DOI : 10.1016 / j.bcp.2008.07.033 . PMID 18761324 .
- ^ а б Шнайдер, К; Поцци, А (2011). «Циклооксигеназы и липоксигеназы при раке» . Обзоры рака и метастазов . 30 (3–4): 277–94. DOI : 10.1007 / s10555-011-9310-3 . PMC 3798028 . PMID 22002716 .
- ^ а б в Бакли, КД; Гилрой, DW; Серхан, CN (2014). «Прорезывание липидных медиаторов и механизмы разрешения острого воспаления» . Иммунитет . 40 (3): 315–27. DOI : 10.1016 / j.immuni.2014.02.009 . PMC 4004957 . PMID 24656045 .
- ^ Чжу, Д; Ран, Y (2012). «Роль 15-липоксигеназы / 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в легочной гипертензии, вызванной гипоксией». Журнал физиологических наук . 62 (3): 163–72. DOI : 10.1007 / s12576-012-0196-9 . PMID 22331435 . S2CID 2723454 .
- ^ Липер К.В. (1993). «Диагностика и лечение легочных инфекций при респираторном дистресс-синдроме у взрослых». Новые горизонты (Балтимор, Мэриленд) . 1 (4): 550–62. PMID 8087575 .
- ^ Schewe, T; Халангк, Вт; Hiebsch, C; Рапопорт, С.М. (1975). «Липоксигеназа ретикулоцитов кролика, которая атакует фосфолипиды и интактные митохондрии» . Письма FEBS . 60 (1): 149–52. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (75) 80439-х . PMID 6318 . S2CID 46488283 .
- ^ Бернстрём К., Хаммарстрём С. (1981). «Метаболизм лейкотриена D свиной почкой» . J Biol Chem . 256 (18): 9579–82. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 68801-0 . PMID 6895224 .
- ^ Хопкинс, Н.К .; Оглсби, ТД; Банди, GL; Горман, Р.Р. (1984). «Биосинтез и метаболизм 15-гидроперокси-5,8,11,13-эйкозатетраеновой кислоты эндотелиальными клетками пупочной вены человека» . Журнал биологической химии . 259 (22): 14048–53. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 89853-2 . PMID 6438089 .
- ^ Сигал, E; Дичарри, S; Highland, E; Финкбайнер, WE (1992). «Клонирование 15-липоксигеназы дыхательных путей человека: идентичность ферменту ретикулоцитов и экспрессия в эпителии». Американский журнал физиологии . 262 (4 Pt 1): L392–8. DOI : 10.1152 / ajplung.1992.262.4.L392 . PMID 1566855 .
- ^ а б Brash, AR; Boeglin, WE; Чанг, MS (1997). «Открытие второй 15S-липоксигеназы у человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (12): 6148–52. Bibcode : 1997PNAS ... 94.6148B . DOI : 10.1073 / pnas.94.12.6148 . PMC 21017 . PMID 9177185 .
- ^ а б Mulugeta, S; Сузуки, Т; Эрнандес, Северная Каролина; Griesser, M; Boeglin, WE; Шнайдер, C (2010). «Идентификация и абсолютная конфигурация дигидрокси-арахидоновых кислот, образованных оксигенацией 5S-HETE нативным и ацетилированным аспирином COX-2» . Журнал исследований липидов . 51 (3): 575–85. DOI : 10.1194 / jlr.M001719 . PMC 2817587 . PMID 19752399 .
- ^ Серхан, CN; Такано, Т; Мэддокс, Дж. Ф. (1999). Вызываемый аспирином 15-эпи-липоксин A4 и стабильные аналоги липоксина A4 являются мощными ингибиторами острого воспаления. Рецепторы и проводящие пути . Успехи экспериментальной медицины и биологии . 447 . С. 133–49. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-4861-4_13 . ISBN 978-0-306-46044-9. PMID 10086190 .
- ^ Роулинсон, SW; Экипажи, БК; Гудвин, округ Колумбия; Шнайдер, К; Gierse, JK; Марнетт, LJ (2000). «Пространственные требования для синтеза 15- (R) -гидрокси-5Z, 8Z, 11Z, 13E-эйкозатетраеновой кислоты в активном центре циклооксигеназы мышиного СОХ-2. Почему ацетилированный СОХ-1 не синтезирует 15- (R) -гет» . Журнал биологической химии . 275 (9): 6586–91. DOI : 10.1074 / jbc.275.9.6586 . PMID 10692466 .
- ^ Олив, EH (1993). «Бис-аллильное гидроксилирование линолевой кислоты и арахидоновой кислоты монооксигеназами печени человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1166 (2–3): 258–63. DOI : 10.1016 / 0005-2760 (93) 90106-J . PMID 8443245 .
- ^ Bylund, J; Кунц, Т; Valmsen, K; Олив, EH (1998). «Цитохромы P450 с активностью бисаллильного гидроксилирования арахидоновой и линолевой кислот, изученные с использованием рекомбинантных ферментов человека и микросом печени человека и крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 284 (1): 51–60. PMID 9435160 .
- ^ Boeynaems, JM; Oates, JA; Хаббард, WC (1980). «Получение и характеристика гидроперокси-эйкозатетраеновых кислот (HPETE)» . Простагландины . 19 (1): 87–97. DOI : 10.1016 / 0090-6980 (80) 90156-2 . PMID 7384539 .
- ^ О'Флаэрти Дж. Т., Томас М. Дж., Лис К. Дж., Макколл CE (1981). «Нейтрофил-агрегационная активность моногидроксиэйкозатетраеновых кислот» . Являюсь. J. Pathol . 104 (1): 55–62. PMC 1903737 . PMID 7258296 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Маршалл, Пол Дж .; Кульмач, Ричард Дж. (1988). «Синтаза простагландина H: отдельные сайты связывания для субстратов циклооксигеназы и пероксидазы». Архивы биохимии и биофизики . 266 (1): 162–170. DOI : 10.1016 / 0003-9861 (88) 90246-9 . PMID 3140729 .
- ^ Ага, ХК; Цай, А.Л .; Ван, LH (2007). «Механизмы реакции 15-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, катализируемые человеческим простациклином и тромбоксансинтазами» . Архивы биохимии и биофизики . 461 (2): 159–68. DOI : 10.1016 / j.abb.2007.03.012 . PMC 2041921 . PMID 17459323 .
- ^ Очи, H; Морита, я; Мурота, S (1992). «Роль глутатиона и глутатионпероксидазы в защите от повреждения эндотелиальных клеток, вызванного 15-гидропероксиэйкозатетраеновой кислотой». Архивы биохимии и биофизики . 294 (2): 407–11. DOI : 10.1016 / 0003-9861 (92) 90704-z . PMID 1314541 .
- ^ а б в Брезинский, МЭ; Серхан, CN (1990). «Селективное включение (15S) -гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в фосфатидилинозитол человеческих нейтрофилов: деацилирование, вызванное агонистами, и трансформация хранящихся гидроксиэйкозаноидов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (16): 6248–52. Bibcode : 1990PNAS ... 87.6248B . DOI : 10.1073 / pnas.87.16.6248 . PMC 54510 . PMID 2117277 .
- ^ а б Legrand, AB; Lawson, JA; Мейрик, Б.О. Блэр, ИА; Оутс, Дж. А. (1991). «Замена 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в сигнальном пути фосфоинозитидов» . Журнал биологической химии . 266 (12): 7570–7. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (20) 89485-X . PMID 1850411 .
- ^ а б в Bergholte, JM; Соберман, Р.Дж.; Hayes, R; Мерфи, RC; Окита, RT (1987). «Окисление 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и других гидроксижирных кислот простагландиндегидрогеназой легких». Архивы биохимии и биофизики . 257 (2): 444–50. DOI : 10.1016 / 0003-9861 (87) 90589-3 . PMID 3662534 .
- ^ а б в г Хаммонд, VJ; Morgan, AH; Лаудер, S; Thomas, CP; Коричневый, S; Фримен, BA; Ллойд, CM; Дэвис, Дж; Буш, А; Левонен, А.Л .; Kansanen, E; Villacorta, L; Чен, YE; Портер, N; Гарсиа-Диас, ЮМ; Schopfer, FJ; О'Доннелл, В. Б. (2012). «Новые кето-фосфолипиды генерируются моноцитами и макрофагами, обнаруживаются при муковисцидозе и активируют рецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисом» . Журнал биологической химии . 287 (50): 41651–66. DOI : 10.1074 / jbc.M112.405407 . PMC 3516716 . PMID 23060450 .
- ^ Alpert, SE; Валенга, RW; Мандал, А; Бурбон, N; Кестер, М. (1999). «15-HETE-замещенные диглицериды селективно регулируют изотипы PKC в эпителиальных клетках трахеи человека». Американский журнал физиологии . 277 (3 Pt 1): L457–64. DOI : 10.1152 / ajplung.1999.277.3.L457 . PMID 10484452 .
- ^ а б в Фельтенмарк, S; Gautam, N; Brunnström, A; Гриффитс, Вт; Бакман, Л; Эдениус, К; Линдбом, L; Björkholm, M; Клаэссон, HE (2008). «Эоксины представляют собой провоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты, продуцируемые путем 15-липоксигеназы-1 в человеческих эозинофилах и тучных клетках» . Труды Национальной академии наук . 105 (2): 680–5. Bibcode : 2008PNAS..105..680F . DOI : 10.1073 / pnas.0710127105 . PMC 2206596 . PMID 18184802 .
- ^ Клаессон, HE (2009). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 120–5. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2008.12.003 . PMID 19130894 .
- ^ а б Сакс-Ольсен, К; Санак, М; Ланг, AM; Гелич, А; Mowinckel, P; Лёдруп Карлсен, KC; Карлсен, KH; Щеклик, А (2010). «Эоксины: новый путь воспалительного процесса при астме у детей» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 126 (4): 859–867.e9. DOI : 10.1016 / j.jaci.2010.07.015 . PMID 20920774 .
- ^ Простагландины; см. Эоксин ). Клаессон, HE (2009). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 120–5. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2008.12.003 . PMID 19130894 .
- ^ Джубиз, Вт; Родмарк, О; Lindgren, JA; Мальмстен, К; Самуэльссон, Б. (1981). «Новые лейкотриены: продукты, образующиеся при начальной оксигенации арахидоновой кислоты на C-15». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 99 (3): 976–86. DOI : 10.1016 / 0006-291x (81) 91258-4 . PMID 7247953 .
- ^ Maas, RL; Brash, AR; Оутс, Дж. А. (1981). «Второй путь биосинтеза лейкотриенов в лейкоцитах свиней» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (9): 5523–27. Bibcode : 1981PNAS ... 78.5523M . DOI : 10.1073 / pnas.78.9.5523 . PMC 348778 . PMID 6272308 .
- ^ Kühn, H; Барнетт, Дж; Grunberger, D; Baecker, P; Чоу, Дж; Нгуен, Б; Бурштын-Петегрю, H; Чан, Н; Сигал, Э (1993). «Сверхэкспрессия, очистка и характеристика рекомбинантной 15-липоксигеназы человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1169 (1): 80–9. DOI : 10.1016 / 0005-2760 (93) 90085-н . PMID 8334154 .
- ^ а б Фоглер, С; Циммерманн, Н; Леопольд, К; Де Джоншир, К. (2011). «Фармацевтическая политика в странах Европы в ответ на мировой финансовый кризис» . Южный медицинский обзор . 4 (2): 69–79. DOI : 10.5655 / smr.v4i2.1004 . PMC 3471176 . PMID 23093885 .
- ^ Чавенгсуб, Y; Готье, К.М.; Кэмпбелл, ВБ (2009). «Роль метаболитов липоксигеназы арахидоновой кислоты в регуляции тонуса сосудов» . AJP: Сердце и физиология кровообращения . 297 (2): H495–507. DOI : 10.1152 / ajpheart.00349.2009 . PMC 2724209 . PMID 19525377 .
- ^ Чавенгсуб, Y; Готье, К.М.; Нитипатиком, К; Гамак, БД; Falck, JR; Нарсимхасвами, D; Кэмпбелл, ВБ (2009). «Идентификация 13-гидрокси-14,15-эпоксиэйкозатриеновой кислоты как кислотоустойчивого гиперполяризующего фактора эндотелия в артериях кролика» . Журнал биологической химии . 284 (45): 31280–90. DOI : 10.1074 / jbc.M109.025627 . PMC 2781526 . PMID 19737933 .
- ^ Bui, P; Имаидзуми, S; Биданагари, SR; Редди, СТ; Хэнкинсон, О (2011). «Человеческий CYP2S1 метаболизирует эйкозаноиды, полученные из циклооксигеназы и липоксигеназы» . Метаболизм и утилизация лекарств . 39 (2): 180–90. DOI : 10,1124 / dmd.110.035121 . PMC 3033693 . PMID 21068195 .
- ^ Brash, AR; Ю, З; Boeglin, WE; Шнайдер, С. (2007). «Связь гепоксилина в эпидермисе» . Журнал FEBS . 274 (14): 3494–502. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2007.05909.x . PMID 17608720 . S2CID 9799021 .
- ^ Джеймс А., Дахам К., Бакман Л., Бруннстрем А., Тингвалл Т., Кумлин М., Эдениус К., Дален С.Е., Дальен Б., Клаессон Х.Э. (2013). «Влияние аспирина на высвобождение эоксина C4, лейкотриена C4 и 15-HETE в эозинофильных гранулоцитах, выделенных от пациентов с астмой». Int. Arch. Allergy Immunol . 162 (2): 135–42. DOI : 10.1159 / 000351422 . PMID 23921438 . S2CID 29180895 .
- ^ а б в г д Ли, SH; Уильямс, М.В.; Дюбуа, Р. Н.; Блэр, ИА (2005). «Циклооксигеназа-2-опосредованное повреждение ДНК» . Журнал биологической химии . 280 (31): 28337–46. DOI : 10.1074 / jbc.M504178200 . PMID 15964853 .
- ^ а б Ли, SH; Рангиа, К. Уильямс, М.В.; Вер, AY; Дюбуа, Р. Н.; Блэр, ИА (2007). «Циклооксигеназа-2-опосредованный метаболизм арахидоновой кислоты до 15-оксо-эйкозатетраеновой кислоты эпителиальными клетками кишечника крысы». Химические исследования в токсикологии . 20 (11): 1665–75. DOI : 10.1021 / tx700130p . PMID 17910482 .
- ^ Brinckmann, R; Schnurr, K; Heydeck, D; Розенбах, Т; Колде, Г; Кюн, Х (1998). «Мембранная транслокация 15-липоксигеназы в кроветворных клетках зависит от кальция и активирует оксигеназную активность фермента» . Кровь . 91 (1): 64–74. DOI : 10.1182 / blood.V91.1.64 . PMID 9414270 .
- ^ Maskrey, BH; Бермудес-Фахардо, А; Morgan, AH; Стюарт-Джонс, Э; Dioszeghy, V; Тейлор, GW; Бейкер, PR; Коулз, Б; Коффи, MJ; Kühn, H; О'Доннелл, В. Б. (2007). «Активированные тромбоциты и моноциты генерируют четыре гидроксифосфатидилэтаноламина через липоксигеназу» . Журнал биологической химии . 282 (28): 20151–63. DOI : 10.1074 / jbc.M611776200 . PMID 17519227 .
- ^ Thomas, CP; Morgan, LT; Maskrey, BH; Мерфи, RC; Kühn, H; Hazen, SL; Goodall, AH; Hamali, HA; Коллинз, П. В.; О'Доннелл, В. Б. (2010). «Эйкозаноиды, этерифицированные фосфолипидами, образуются в тромбоцитах человека, активированных агонистами, и усиливают образование тромбина, зависимого от тканевого фактора» . Журнал биологической химии . 285 (10): 6891–903. DOI : 10.1074 / jbc.M109.078428 . PMC 2844139 . PMID 20061396 .
- ^ а б в Серхан, CN (2005). «Липоксины и вызываемые аспирином 15-эпи-липоксины являются первыми липидными медиаторами эндогенного противовоспалительного действия и разрешения». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 73 (3–4): 141–62. DOI : 10.1016 / j.plefa.2005.05.002 . PMID 16005201 .
- ^ Maas, RL; Терк, Дж; Oates, JA; Brash, AR (1982). «Образование новой дигидроксикислоты из арахидоновой кислоты путем двойной оксигенации, катализируемой липоксигеназой, в мононуклеарных клетках крысы и лейкоцитах человека» . Журнал биологической химии . 257 (12): 7056–67. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 34537-X . PMID 6806263 .
- ^ Серхан, CN (1989). «О взаимосвязи между лейкотриеном и выработкой липоксина нейтрофилами человека: данные о различном метаболизме 15-HETE и 5-HETE». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1004 (2): 158–68. DOI : 10.1016 / 0005-2760 (89) 90264-6 . PMID 2546590 .
- ^ Пауэлл, WS; Рокач, Дж (2013). «Хемоаттрактант эозинофилов 5-оксо-ETE и рецептор OXE» . Прогресс в исследованиях липидов . 52 (4): 651–65. DOI : 10.1016 / j.plipres.2013.09.001 . PMC 5710732 . PMID 24056189 .
- ^ Yokomizo, T; Като, К; Hagiya, H; Идзуми, Т; Симидзу, Т. (2001). «Гидроксиэйкозаноиды связываются и активируют рецептор лейкотриена B4 с низким сродством, BLT2» . Журнал биологической химии . 276 (15): 12454–9. DOI : 10.1074 / jbc.M011361200 . PMID 11278893 .
- ^ а б О'Флаэрти, JT; Вутен, RE; Самуэль, депутат; Томас, MJ; Левин, Э.А.; Корпус, LD; Akman, SA; Эдвардс, IJ (2013). «Метаболиты жирных кислот при быстроразвивающемся раке груди» . PLOS ONE . 8 (5): e63076. Bibcode : 2013PLoSO ... 863076O . DOI : 10.1371 / journal.pone.0063076 . PMC 3642080 . PMID 23658799 .
- ^ а б Кабрал, М; Мартин-Венегас, Р; Морено, Дж. Дж. (2013). «Роль метаболитов арахидоновой кислоты в контроле недифференцированного роста эпителиальных клеток кишечника». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 45 (8): 1620–8. DOI : 10.1016 / j.biocel.2013.05.009 . PMID 23685077 .
- ^ Ма, Дж; Чжан, Л; Чжан, Дж; Лю, М; Wei, L; Шен, Т; Ma, C; Ван, Y; Чен, Y; Чжу, Д. (2013). «15-липоксигеназа-1/15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота способствует росту гепатоцеллюлярных раковых клеток за счет активации комплекса протеинкиназы B и белка теплового шока 90». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 45 (6): 1031–41. DOI : 10.1016 / j.biocel.2013.02.018 . PMID 23474367 .
- ^ а б Nieves, D; Морено, Дж. Дж. (2006). «Гидроксиэйкозатетраеновые кислоты, высвобождаемые по пути цитохрома P-450, регулируют рост фибробластов 3T6» . Журнал исследований липидов . 47 (12): 2681–9. DOI : 10,1194 / jlr.M600212-JLR200 . PMID 16980726 .
- ^ Чжан, Л; Ли, У; Чен, М; Вс, Х; Yi, D; Лу, П; Чжу, Д. (2014). «15-LO / 15-HETE опосредованный фиброз адвентиции сосудов через p38 MAPK-зависимый TGF-β». Журнал клеточной физиологии . 229 (2): 245–57. DOI : 10.1002 / jcp.24443 . PMID 23982954 . S2CID 311866 .
- ^ Kiran Kumar, YV; Рагхунатан, А; Сайлеш, S; Прасад, М; Вемури, MC; Редданна, П. (1993). «Дифференциальные эффекты 15-HPETE и 15-HETE на пролиферацию клеток BHK-21 и макромолекулярный состав». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1167 (1): 102–8. DOI : 10.1016 / 0005-2760 (93) 90223-V . PMID 8384883 .
- ^ а б Чжан, Б; Cao, H; Рао, GN (2005). «15 (S) -гидроксиэйкозатетраеновая кислота индуцирует ангиогенез посредством активации передачи сигналов PI3K-Akt-mTOR-S6K1» . Исследования рака . 65 (16): 7283–91. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-0633 . PMID 16103079 .
- ^ а б в Soumya, SJ; Бину, S; Хелен, А; Анил Кумар, К; Редданна, П; Судхакаран, PR (2012). «Влияние метаболитов 15-липоксигеназы на ангиогенез: 15 (S) -HPETE является ангиостатическим, а 15 (S) -HETE - ангиогенным». Исследование воспаления . 61 (7): 707–18. DOI : 10.1007 / s00011-012-0463-5 . PMID 22450700 . S2CID 2297892 .
- ^ Soumya, SJ; Бину, S; Хелен, А; Редданна, П; Судхакаран, PR (2013). «15 (S) -HETE-индуцированный ангиогенез в жировой ткани опосредуется активацией сигнального пути PI3K / Akt / mTOR». Биохимия и клеточная биология . 91 (6): 498–505. DOI : 10,1139 / BCB-2013-0037 . PMID 24219292 .
- ^ Ли, Дж; Чжан, Й; Лю, Y; Шен, Т; Чжан, Х; Xing, Y; Чжу, Д. (2015). «PGC-1α играет важную роль в антиапоптотическом эффекте 15-HETE в эндотелиальных клетках легочной артерии». Респираторная физиология и нейробиология . 205 : 84–91. DOI : 10.1016 / j.resp.2014.10.015 . PMID 25447678 . S2CID 27118439 .
- ^ Панди, В; Султан, М; Кашофер, К; Ралсер, М; Амстиславский, В; Старманн, Дж; Осприан, я; Гримм, К; Hache, H; Yaspo, ML; Sültmann, H; Траунер, М; Денк, Н; Затлоукал, К; Lehrach, H; Вирлинг, К. (2014). «Сравнительный анализ и моделирование степени тяжести стеатогепатита у линий мышей, получавших DDC» . PLOS ONE . 9 (10): e111006. Bibcode : 2014PLoSO ... 9k1006P . DOI : 10.1371 / journal.pone.0111006 . PMC 4210132 . PMID 25347188 .
- ^ Ван, Y; Лян, Д.; Ван, S; Цю, Z; Чу, X; Чен, S; Ли, Л; Не, Х; Zhang, R; Ван, З; Чжу, Д. (2010). «Роль G-протеина и тирозинкиназы - пути Rho / ROK в вызванной 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислотой легочной вазоконстрикции у гипоксических крыс». Журнал биохимии . 147 (5): 751–64. DOI : 10.1093 / Jb / mvq010 . PMID 20139061 .
- ^ а б Нарун, S; Мейснер, Вт; Адхикари, Т; Каддац, К; Кляйн, Т; Уотцер, Б. Müller-Brüsselbach, S; Мюллер, Р. (2010). «15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота является предпочтительным агонистом бета / дельта рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Молекулярная фармакология . 77 (2): 171–84. DOI : 10,1124 / mol.109.060541 . PMID 19903832 . S2CID 30996954 .
- ^ Shappell, SB; Гупта, РА; Manning, S; Уайтхед, Р; Boeglin, WE; Шнайдер, К; Корпус, Т; Цена, Дж; Джек, GS; Уиллер, TM; Matusik, RJ; Brash, AR; Дюбуа, RN (2001). «15S-гидроксиэйкозатетраеновая кислота активирует гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, и ингибирует пролиферацию в клетках карциномы предстательной железы PC3». Исследования рака . 61 (2): 497–503. PMID 11212240 .
- ^ Тан, S; Bhatia, B; Мальдонадо, CJ; Ян, П; Ньюман, РА; Лю, Дж; Чандра, Д.; Traag, J; Klein, RD; Фишер С.М.; Чопра, Д; Шен, Дж; Zhau, HE; Чанг, LW; Тан, Д.Г. (2002). «Доказательства того, что арахидонат-15-липоксигеназа 2 является отрицательным регулятором клеточного цикла в нормальных эпителиальных клетках простаты» . Журнал биологической химии . 277 (18): 16189–201. DOI : 10.1074 / jbc.M111936200 . PMID 11839751 .
- ^ Кудрявцев И.А.; Голенко О.Д .; Гудкова М.В.; Мясищева Н.В. (2002). «Метаболизм арахидоновой кислоты в контроле роста клеток аденокарциномы легкого человека A549». Биохимия. Биохимия . 67 (9): 1021–6. DOI : 10,1023 / A: 1020526119866 . PMID 12387716 . S2CID 27912248 .
- ^ Chen, GG; Сюй, Н; Ли, Дж. Ф.; Субраманиам, М; Leung, KL; Wang, SH; Чан, UP; Спельсберг, TC (2003). «15-гидрокси-эйкозатетраеновая кислота останавливает рост клеток колоректального рака посредством гамма-зависимого пути рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Международный журнал рака . 107 (5): 837–43. DOI : 10.1002 / ijc.11447 . PMID 14566836 . S2CID 36953974 .
- ^ Чанг, MS; Шнайдер, К; Робертс, Р.Л .; Shappell, SB; Haselton, FR; Boeglin, WE; Brash, AR (2005). «Обнаружение и субклеточная локализация двух 15S-липоксигеназ в роговице человека» . Исследовательская офтальмология и визуализация . 46 (3): 849–56. DOI : 10.1167 / iovs.04-1166 . PMID 15728540 .
- ^ а б Кумар, KA; Арунасри, КМ; Рой, КР; Редди, Н. П.; Апарна, А; Редди, GV; Редданна, П. (2009). «Влияние (15S) -гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты и (15S) -гидроксиэйкозатетраеновой кислоты на линию клеток острого лимфобластного лейкоза Jurkat: активация Fas-опосредованного пути смерти». Биотехнология и прикладная биохимия . 52 (Pt 2): 121–33. DOI : 10,1042 / BA20070264 . PMID 18494609 . S2CID 19055952 .
- ^ Shappell, SB; Boeglin, WE; Олсон, SJ; Каспер, S; Brash, AR (1999). «15-липоксигеназа-2 (15-LOX-2) экспрессируется в доброкачественном эпителии предстательной железы и снижается при аденокарциноме простаты» . Американский журнал патологии . 155 (1): 235–45. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 65117-6 . PMC 1866677 . PMID 10393855 .
- ^ Тан, Д.Г.; Bhatia, B; Тан, S; Шнайдер-Бруссард, Р. (2007). «15-липоксигеназа 2 (15-LOX2) представляет собой функциональный опухолевый супрессор, который регулирует дифференцировку, старение и рост (размер) эпителиальных клеток предстательной железы человека». Простагландины и другие липидные медиаторы . 82 (1–4): 135–46. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2006.05.022 . PMID 17164141 .
- ^ Очи, H; Морита, я; Мурота, S (1992). «Механизм повреждения эндотелиальных клеток, вызванный 15-гидропероксиэйкозатетраеновой кислотой, продуктом арахидонат липоксигеназы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1136 (3): 247–52. DOI : 10.1016 / 0167-4889 (92) 90113-р . PMID 1520701 .
- ^ MacCarrone, M; Раналли, М; Bellincampi, L; Салуччи, ML; Сабатини, S; Мелино, G; Finazzi-Agrò, A (2000). «Активация различных изоферментов липоксигеназы вызывает апоптоз в клетках эритролейкемии и нейробластомы человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 272 (2): 345–50. DOI : 10.1006 / bbrc.2000.2597 . PMID 10833416 .
- ^ Дымковская, Д; Войтчак, Л. (2009). «Индуцированный арахидоновой кислотой апоптоз в клетках гепатомы крысы AS-30D опосредуется реактивными формами кислорода» . Acta Biochimica Polonica . 56 (4): 711–5. DOI : 10,18388 / abp.2009_2506 . PMID 19949744 .
- ^ Ячейки. 32: 1021-1027, 2011 г.
- ^ Soumya, SJ; Бину, S; Хелен, А; Редданна, П; Судхакаран, PR (2014). «Метаболиты 15-LOX и ангиогенез: ангиостатический эффект 15 (S) -HPETE включает индукцию апоптоза в эндотелиальных клетках жировой ткани» . PeerJ . 2 : e635. DOI : 10,7717 / peerj.635 . PMC 4207198 . PMID 25346880 .
- ^ Махипал, SV; Субхашини, Дж; Редди, MC; Редди, ММ; Анилкумар, К; Рой, КР; Редди, GV; Редданна, П. (2007). «Влияние метаболитов 15-липоксигеназы, 15- (S) -HPETE и 15- (S) -HETE на линию клеток хронического миелогенного лейкоза K-562: активные формы кислорода (ROS) опосредуют каспазозависимый апоптоз». Биохимическая фармакология . 74 (2): 202–14. DOI : 10.1016 / j.bcp.2007.04.005 . PMID 17517376 .
- ^ а б Снайдер, Северо-Запад; Голин-Бизелло, Ф; Гао, Й; Блэр, ИА; Фримен, BA; Венделл С.Г. (2015). «15-Оксоэйкозатетраеновая кислота представляет собой производный от 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы электрофильный медиатор воспалительных сигнальных путей» . Химико-биологические взаимодействия . 234 : 144–53. DOI : 10.1016 / j.cbi.2014.10.029 . PMC 4414684 . PMID 25450232 .
- ^ а б Армстронг, ММ; Диаз, G; Kenyon, V; Холман, Т.Р. (2014). «Ингибирующие и механистические исследования оксо-липидов с изоферментами липоксигеназы человека» . Биоорганическая и медицинская химия . 22 (15): 4293–7. DOI : 10.1016 / j.bmc.2014.05.025 . PMC 4112157 . PMID 24924423 .
- ^ Дельмастро-Гринвуд, М; Фримен, BA; Венделл С.Г. (2014). «Редокс-зависимые противовоспалительные сигнальные действия ненасыщенных жирных кислот» . Ежегодный обзор физиологии . 76 : 79–105. DOI : 10.1146 / annurev-Physiol-021113-170341 . PMC 4030715 . PMID 24161076 .
- ^ Wei, C; Чжу, П; Shah, SJ; Блэр, ИА (2009). «15-оксо-эйкозатетраеновая кислота, метаболит макрофагов 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы, который ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток» . Молекулярная фармакология . 76 (3): 516–25. DOI : 10,1124 / mol.109.057489 . PMC 2730384 . PMID 19535459 .
- ^ Снайдер, Северо-Запад; Ревелло, SD; Лю, X; Чжан, С; Блэр, ИА (2013). «Поглощение клетками и антипролиферативные эффекты 11-оксо-эйкозатетраеновой кислоты» . Журнал исследований липидов . 54 (11): 3070–7. DOI : 10.1194 / jlr.M040741 . PMC 3793611 . PMID 23945567 .
- ^ а б О'Флаэрти, JT; Роджерс, LC; Пауми, CM; Hantgan, RR; Thomas, LR; Глина, CE; Высокая, К; Чен, YQ; Уиллингем, штат Мэриленд; Смитерман, ПК; Куте, Т.Э .; Рао, А; Крамер, SD; Морроу, CS (2005). «Аналоги 5-Oxo-ETE и пролиферация раковых клеток». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1736 (3): 228–36. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2005.08.009 . PMID 16154383 .
- ^ Соццани, S; Чжоу, D; Локати, М; Бернаскони, S; Луини, Вт; Мантовани, А; О'Флаэрти, JT (1996). «Стимулирующие свойства 5-оксо-эйкозаноидов для человеческих моноцитов: синергизм с хемотаксическим белком моноцитов-1 и -3». Журнал иммунологии . 157 (10): 4664–71. PMID 8906847 .
- ^ О'Флаэрти, JT; Куроки, М; Nixon, AB; Wijkander, J; Yee, E; Ли, SL; Смитерман, ПК; Wykle, RL; Даниэль, LW (1996). «5-Оксо-эйкозатетраеноат является широко активным, селективным к эозинофилам стимулом для гранулоцитов человека». Журнал иммунологии . 157 (1): 336–42. PMID 8683135 .
- ^ Клаессон HE (2009). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 120–5. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2008.12.003 . PMID 19130894 .
- ^ Садегиан Х., Джаббари А (2016). «Ингибиторы 15-липоксигеназы: обзор патента». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 26 (1): 65–88. DOI : 10.1517 / 13543776.2016.1113259 . PMID 26560362 . S2CID 20192361 .
Внешние ссылки
- Запись в Атласе генов 15-LOX
- Запись 15-LOX BRENDA homo sapiens