Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эта статья посвящена эстетролу как гормону. По поводу его использования в качестве лекарства см. Эстетрол (лекарства) .
Эстетрол
Скелетная формула эстетрола
Шариковая модель молекулы эстетрола
Имена
Предпочтительное название IUPAC
(1 R , 2 R , 3 R , 3a S , 3b R , 9b S , 11a S ) -11a-Метил-2,3,3a, 3b, 4,5,9b, 10,11,11a-декагидро-1 H -циклопента [ a ] фенантрен-1,2,3,7-тетрол
Другие названия
Oestetrol; E4; 15α-гидроксиэстриол; Эстра-1,3,5 (10) -триен-3,15α, 16α, 17β-тетрол
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ECHA InfoCard100.276.707 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
  • C [C @] 12CC [C @ H] 3 [C @ H] ([C @@ H] 1 [C @ H] ([C @ H] ([C @@ H] 2O) O) O) CCC4 = C3C = CC (= C4) O
Характеристики
С 18 Н 24 О 4
Молярная масса304,386 г / моль
1,38 мг / мл
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Эстетрол ( E4 ) или эстетрол - это слабый стероидный гормон эстрогена , который у людей обнаруживается в обнаруживаемых уровнях только во время беременности . [1] [2] Вырабатывается исключительно печенью плода . [1] Эстетрол тесно связан с эстриолом (E3), который также является слабым эстрогеном, который в больших количествах содержится только во время беременности. [1] [2] Наряду с эстрадиолом (E2), эстроном (E1) и E3, эстетрол (E4) является основным эстрогеном в организме, но только во время беременности. [1]

Помимо своей роли естественного гормона, эстетрол находится в стадии клинической разработки для использования в качестве лекарства , например, в гормональной контрацепции (в комбинации с дроспиреноном) и в качестве гормональной терапии менопаузы ; Для получения информации об эстетроле в качестве лекарства см. статью эстетрол (лекарства) .

Биологическая функция [ править ]

Эстетрол является эстрогеном и оказывает эстрогенное действие на различные ткани . [1] Эстетрол взаимодействует с ядерным рецептором эстрогена (ERα) таким же образом, как и другие эстрогены, и отличается от того, что наблюдается с селективными модуляторами рецептора эстрогена (SERM). [3] [4] До сих пор физиологическая функция эстетрола неизвестна. Возможное использование эстетрола в качестве маркера благополучия плода изучается довольно широко. Однако из-за значительных внутри- и межиндивидуальных вариаций уровней эстетрола в плазме крови матери во время беременности это оказалось невозможным. [5] [6] [7] [8] [9]

Биологическая активность [ править ]

Estetrol является агонистом из рецепторов эстрогена (ERS), и , следовательно , является эстроген . [10] [11] Он имеет умеренное сродство к ERα и ERβ со значениями K i 4,9 нМ и 19 нМ соответственно. [10] [12] Таким образом, эстетрол в 4-5 раз предпочтительнее ERα по сравнению с ERβ. [10] [12] Эстроген имеет низкое сродство к ER по сравнению с эстрадиолом, и как эстетрол, так и связанный с ним эстроген эстриол требуют значительно более высоких концентраций, чем эстрадиол, для получения эффектов, аналогичных эстрадиолу. [10]Сродство эстетрола к ER составляет примерно от 0,3% (крысы) до 6,25% (человек) от сродства эстрадиола, а его активность in vivo у животных составляет примерно 2-3% от активности эстрадиола. [10] Estetrol демонстрирует высокую селективность в отношении ER. [10] [12]

  • v
  • т
  • е
Избранные биологические свойства эндогенных эстрогенов у крыс
ЭстрогенER RBA (%)Масса матки (%)УтеротрофияУровни ЛГ (%)ГСПГ РБА (%)
Контроль-100-100-
Эстрадиол100506 ± 20+++12–19100
Estrone11 ± 8490 ± 22+++?20
Эстриол10 ± 4468 ± 30+++8–183
Эстетрол0,5 ± 0,2?Неактивный?1
17α-эстрадиол4,2 ± 0,8????
2-гидроксиэстрадиол24 ± 7285 ± 8+ b31–6128 год
2-метоксиэстрадиол0,05 ± 0,04101Неактивный?130
4-гидроксиэстрадиол45 ± 12????
4-метоксиэстрадиол1,3 ± 0,2260++?9
4-фторэстрадиол а180 ± 43?+++??
2-гидроксиэстрон1,9 ± 0,8130 ± 9Неактивный110–1428
2-метоксиэстрон0,01 ± 0,00103 ± 7Неактивный95–100120
4-гидроксиэстрон11 ± 4351++21–5035 год
4-метоксиэстрон0,13 ± 0,04338++65–9212
16α-гидроксиэстрон2,8 ± 1,0552 ± 42+++7–24<0,5
2-гидроксиэстриол0,9 ± 0,3302+ b??
2-метоксиэстриол0,01 ± 0,00?Неактивный?4
Примечания: значения являются средними ± стандартное отклонение или диапазон. ER RBA = относительное сродство связывания с рецепторами эстрогена цитозоля матки крысы . Масса матки = процентное изменение влажной массы матки крыс с удаленными яичниками через 72 часа при непрерывном введении 1 мкг / час с помощью подкожно имплантированных осмотических насосов . Уровни ЛГ = уровни лютеинизирующего гормона относительно исходного уровня у овариэктомированных крыс после 24-72 часов непрерывного введения через подкожный имплантат. Сноски: a = синтетический (т. Е. Не эндогенный ). b = Атипичный утеротрофический эффект, достигающий плато в течение 48 часов (утеротрофия эстрадиола линейно продолжается до 72 часов). Источники: см. Шаблон.

Биохимия [ править ]

Биосинтез [ править ]

Эстетрол синтезируется во время беременности только в печени плода из эстрадиола (E2) и эстриола (E3) двумя ферментами 15α- и 16α-гидроксилазой. [13] [14] [15] Альтернативно, эстетрол синтезируют с 15α-гидроксилированием 16α-гидрокси-DHEA сульфата в качестве промежуточной стадии. [16] Он появляется в моче матери примерно на 9 неделе беременности. [2] После рождения неонатальная печень быстро теряет способность синтезировать эстетрол, потому что эти два фермента больше не экспрессируются.

Эстетрол попадает в кровоток матери через плаценту и уже был обнаружен в моче матери на девятой неделе беременности. [17] [18] Во втором триместре беременности высокие уровни были обнаружены в плазме матери, со стабильным ростом концентрации неконъюгированного эстетрола примерно до 1 нг / мл (> 3 нМ) к концу беременности. [1]

Распространение [ править ]

Что касается связывания с белками плазмы , эстетрол умеренно связывается с альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG). [19] [20]

Метаболизм [ править ]

Эстетрол не подвергается метаболизму фазы I ферментами CYP P450. [10] Он связывается посредством глюкуронизации и, в меньшей степени, сульфатирования, а затем выводится из организма . [10] [21]

Экскреция [ править ]

Эстетрол в основном или полностью выводится с мочой . [21] [10]

Химия [ править ]

Смотрите также: Список эстрогенов

Estetrol, известный также как 15 & alpha;-hydroxyestriol или как эстра-1,3,5 (10) -триен-3,15α, 16 & alpha;, 17 & beta; тетрол, является естественным эстрана стероида и производного от Эстрин (estratriene). [10] [11] Он имеет четыре гидроксильные группы , что объясняет сокращение E4. [10] [11]

Синтез [ править ]

Опубликованы данные о химическом синтезе эстетрола. [22]

История [ править ]

Эстетрол был открыт в 1965 году Эгоном Дицфалуси и его коллегами из Каролинского института в Стокгольме, Швеция, путем выделения из мочи беременных женщин. [10] [23]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ (май 2008 г.). «Эстетрол: уникальный стероид при беременности у человека». J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 110 (1–2): 138–43. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2008.03.027 . PMID  18462934 .
  2. ^ a b c Репродуктивная эндокринология: физиология, патофизиология и клиническое управление, 3-е изд., SSC Yen and RB Jaffe (ред.), стр. 936–981, Copyright Elsevier / Saunders 1991
  3. ^ Abot, Энн; Фонтейн, Корали; Бускато, Мелисса; Солинхак, Ромен; Флурио, Жиль; Фабр, Орели; Другард, Энн; Раджан, Шьямала; Лайне, Мюриэль; Милон, Ален; Мюллер, Изабель (2014). «Маточное и сосудистое действие эстетрола определяет характерный профиль модуляции рецептора эстрогена α, разобщая ядерную и мембранную активацию» . EMBO Молекулярная медицина . 6 (10): 1328–1346. DOI : 10.15252 / emmm.201404112 . ISSN 1757-4676 . PMC 4287935 . PMID 25214462 .   
  4. ^ Foidart, JM; и другие. (2019). «Ежегодное собрание тридцатого Северной Америки Менопауза Общество 25 сентября - 28, 2019, Чикаго, Иллинойс» . Менопауза . 26 (12): 1445–1481. DOI : 10,1097 / GME.0000000000001456 . ISSN 1530-0374 . 
  5. ^ J. Heikkilä, T. Luukkainen, Выведение с мочой эстриола и 15a-гидроксиэстриола при осложненных беременностях, Am. J. Obstet. Гинеколь. 110 (1971) 509-521.
  6. ^ Д. Тульчинский, Ф. Д. Фриголетто, К. Дж. Райан, Дж. Фишман, Эстетрол в плазме как показатель благополучия плода, J. ​​Clin. Эндокринол. Метаб. 40 (1975) 560-567
  7. ^ AD Notation, GE Tagatz, Неконъюгированный эстриол и 15a-гидроксиэстриол при осложненных беременностях, Am. J. Obstet. Гинеколь. 128 (1977) 747-756.
  8. ^ Н. Кунду, М. Грант, Радиоиммуноанализ 15a-гидроксиэстриола (эстетрола) в сыворотке крови при беременности, Стероиды 27 (1976) 785-796.
  9. ^ N. Kundu, M. Wachs, GB Iverson, LP Petersen, Сравнение сывороточного неконъюгированного эстриола и эстетрола при нормальной и осложненной беременности, Obstet. Гинеколь. 58 (1981) 276-281.
  10. ^ a b c d e f g h i j k l Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E (2008). «Обзор Estetrol: профиль и возможности клинического применения». Климактерический . 11 Дополнение 1: 47–58. DOI : 10.1080 / 13697130802073425 . PMID 18464023 . 
  11. ^ a b c Visser M, Coelingh Bennink HJ (март 2009 г.). «Клиническое применение эстетрола» (PDF) . J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 114 (1–2): 85–9. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2008.12.013 . PMID 19167495 .  
  12. ^ a b c Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2008). «Эффекты эстетрола in vitro на связывание рецепторов, лекарственные мишени и метаболизм клеток печени человека». Климактерический . 11 Дополнение 1: 64–8. DOI : 10.1080 / 13697130802050340 . PMID 18464025 . 
  13. ^ J. Schwers, G. Eriksson, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, 15a-гидроксилирование: новый путь метаболизма эстрогенов у плода и новорожденного человека, Biochim. Биофиз. Acta. 100 (1965) 313-316
  14. ^ J. Schwers, M. Govaerts-Videtsky, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, метаболизм эстрона сульфата преобладающим человеческим плодом, Acta Endocrinol. 50 (1965) 597-610.
  15. ^ С. Манкузо, Г. Бенаджиано, С. Дель Аква, М. Шапиро, Н. Виквист, Э. Дицфалуси, Исследования метаболизма стероидов C-19 в фетоплацентарной единице человека, Acta Endocrinol. 57 (1968) 208-227.
  16. ^ Джером Франк Штраус; Роберт Л. Барбьери (2009). Репродуктивная эндокринология Йена и Яффе: физиология, патофизиология и клиническое управление . Elsevier Health Sciences. С. 262–. ISBN 1-4160-4907-X.
  17. ^ J. Heikkilä, H. Adlercreutz, Метод определения в моче 15α-гидроксиэстриола и эстриола, J. ​​Steroid Biochem. 1 (1970) 243-253
  18. ^ J. Heikkilä, Экскреция 15α-гидроксиэстриола и эстриола с мочой матери во время нормальной беременности, J. Steroid Biochem. 2 (1971) 83-93.
  19. ^ Виссер M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ (2008). «Первое воздействие на человека экзогенного однократного перорального эстетрола у женщин в раннем постменопаузе». Климактерический . 11 Дополнение 1: 31–40. DOI : 10.1080 / 13697130802056511 . PMID 18464021 . 
  20. ^ Hammond GL, Hogeveen К.Н., Виссер M, Coelingh Bennink HJ (2008). «Эстетрол не связывает глобулин, связывающий половые гормоны, и не увеличивает его выработку клетками HepG2 человека». Климактерический . 11 Дополнение 1: 41–6. DOI : 10.1080 / 13697130701851814 . PMID 18464022 . 
  21. ^ a b Mawet M, Maillard C, Klipping C, Zimmerman Y, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2015). «Уникальное влияние эстетрола в составе комбинированных пероральных контрацептивов на функцию печени, липидный обмен, костные и эндокринные параметры роста» . Eur J Contracept Reprod Health Care . 20 (6): 463–75. DOI : 10.3109 / 13625187.2015.1068934 . PMC 4699469 . PMID 26212489 .  
  22. ^ Warmerdam EG, Виссер M, Coelingh Bennink HJ, Грон M (2008). «Новый путь синтеза эстетрола». Климактерический . 11 Дополнение 1: 59–63. DOI : 10.1080 / 13697130802054078 . PMID 18464024 . 
  23. ^ Hagen AA, Барр M, Diczfalusy E (июнь 1965). «Метаболизм 17-бета-эстрадиол-4-14-C в раннем младенчестве». Acta Endocrinol . 49 : 207–20. DOI : 10,1530 / acta.0.0490207 . PMID 14303250 .