Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
GLP-1 и диабет

Глюкагоноподобный пептид-1 ( GLP-1 ) представляет собой пептидный гормон длиной 30 или 31 аминокислот, полученный в результате тканеспецифического посттрансляционного процессинга пептида проглюкагона . Он продуцируется и секретируется кишечными энтероэндокринными L-клетками и определенными нейронами в ядре единственного тракта в стволе мозга при потреблении пищи. Исходный продукт GLP-1 (1–37) чувствителен к амидированию и протеолитическому расщеплению, в результате чего образуются две укороченные и эквипотентные биологически активные формы: амид GLP-1 (7–36) и GLP-1 (7–37). Активный GLP-1 состоит из двух α-спиралей из положений аминокислот 13–20 и 24–35, разделенных линкерной областью.

Наряду с глюкозозависимым инсулинотропным пептидом (GIP), GLP-1 является инкретином ; Таким образом, он обладает способностью снижать уровень сахара в крови в глюкозо-зависимым образом путем усиления секреции из инсулина . Помимо инсулинотропных эффектов, GLP-1 связан с многочисленными регуляторными и защитными эффектами. В отличие от GIP, действие GLP-1 сохраняется у пациентов с диабетом 2 типа, поэтому существенные фармацевтические исследования были направлены на разработку лечения на основе GLP-1.

Однако эндогенный GLP-1 быстро разлагается, прежде всего, под действием дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), но также под действием нейтральной эндопептидазы 24.11 (NEP 24.11) и почечного клиренса , в результате чего период полувыведения составляет приблизительно 2 минуты. Следовательно, только 10-15% GLP-1 попадает в кровоток в неизменном виде, что приводит к уровню в плазме натощак всего 0-15 пмоль / л. Чтобы преодолеть это, были разработаны агонисты рецептора GLP-1 и ингибиторы DPP-4 для увеличения активности GLP-1. В отличие от обычных лечебных агентов, таких как инсулин и сульфонилмочевина , лечение на основе GLP-1 было связано с потерей веса и более низким риском гипогликемии., два важных соображения для пациентов с диабетом 2 типа.

Экспрессия гена [ править ]

Ген проглюкагон выражается в некоторых органах , в том числе поджелудочной железы ( альфа-клетки этих островков Лангерганса ), кишечника (кишечные энтероэндокринные L-клетки) и мозга (хвостового ствола мозга и гипоталамуса ). Экспрессия гена проглюкагона поджелудочной железы усиливается при голодании и индукции гипогликемии и ингибируется инсулином. Напротив, экспрессия кишечного гена проглюкагона снижается во время голодания и стимулируется при употреблении пищи. У млекопитающих транскрипция дает идентичную мРНК во всех трех типах клеток, которая в дальнейшем транслируется в предшественник из 180 аминокислот, называемый проглюкагоном.. Однако в результате тканеспецифичных механизмов посттрансляционной обработки в разных клетках продуцируются разные пептиды. [1] [2]

В поджелудочной железе ( альфа-клеток этих островков Лангерганса ), проглюкагон расщепляется прогормонов конвертазы (PC) 2 производя глицентин связанных панкреатический пептид (GRPP), глюкагон , вмешиваясь пептид-1 (ПУ-1) и крупный фрагмент проглюкагона ( MPGF). [3]

В кишечнике и головном мозге проглюкагон катализируется PC 1/3, давая глицентин, который может далее процессироваться до GRPP и оксинтомодулина , GLP-1, промежуточного пептида-2 (IP-2) и глюкагоноподобного пептида-2 ( ГПП-2 ). Первоначально считалось, что GLP-1 соответствует проглюкагону (72-108), подходящему для N-конца MGPF, но эксперименты по секвенированию эндогенного GLP-1 выявили структуру, соответствующую проглюкагону (78-107), из которой были сделаны два открытия. найденный. Во-первых, было обнаружено, что полноразмерный GLP-1 (1–37) катализируется эндопептидазой до биологически активного GLP-1 (7–37). Во-вторых, глицинбыло обнаружено , что соответствует проглюкагону (108) , чтобы служить в качестве подложки для амидирования из С-концевым аргинина приводит к столь же мощному GLP-1 (7-36) амида. У человека почти весь (> 80%) секретируемый GLP-1 амидирован, тогда как значительная часть остается GLP-1 (7–37) у других видов. [3] [4]

Секрет [ править ]

GLP-1 упакован в секреторные гранулы и секретируется в печеночную портальную систему L-клетками кишечника, расположенными преимущественно в дистальных отделах подвздошной и толстой кишки, но также обнаруживаются в тощей и двенадцатиперстной кишках . L-клетки представляют собой треугольные эпителиальные клетки открытого типа, непосредственно контактирующие с просветом и нервно-сосудистой тканью и соответственно стимулируемые различными питательными , нервными и эндокринными факторами. [2]

GLP-1 высвобождается в двухфазном режиме с ранней фазой через 10-15 минут, за которой следует более длинная вторая фаза через 30-60 минут после приема пищи. Поскольку большинство L-клеток расположено в дистальном отделе подвздошной кишки и толстой кишки, ранняя фаза, вероятно, объясняется нервной передачей сигналов, кишечными пептидами или нейротрансмиттерами . Другие данные свидетельствуют о том, что количество L-клеток, расположенных в проксимальном отделе тощей кишки, является достаточным для объяснения ранней фазы секреции посредством прямого контакта с питательными веществами просвета. Менее спорно, вторая фаза, вероятно , вызвана прямой стимуляцией L-клетки с помощью переваренных питательных веществ . Скорость опорожнения желудкаСледовательно, это важный аспект, который следует учитывать, поскольку он регулирует поступление питательных веществ в тонкий кишечник, где происходит прямая стимуляция. Одним из действий GLP-1 является подавление опорожнения желудка , замедляя тем самым его собственную секрецию при постпрандиальной активации. [1] [2]

Концентрация биологически активного GLP-1 в плазме натощак у человека находится в диапазоне от 0 до 15 пмоль / л и увеличивается в 2-3 раза при потреблении пищи в зависимости от размера еды и состава питательных веществ. Также было показано, что отдельные питательные вещества, такие как жирные кислоты , незаменимые аминокислоты и пищевые волокна , стимулируют секрецию GLP-1.

Сахара связаны с различными сигнальными путями , которые инициируют деполяризацию L-клеточной мембраны, вызывая повышенную концентрацию цитозольного Ca 2+, который, в свою очередь, индуцирует секрецию GLP-1. Жирные кислоты связаны с мобилизацией внутриклеточных запасов Ca 2+ и последующим высвобождением Ca 2+ в цитозоль . Механизмы секреции GLP-1, запускаемой белком, менее ясны, но соотношение и состав аминокислот, по- видимому, важны для стимулирующего эффекта. [5]

Деградация [ править ]

После секретирования GLP-1 чрезвычайно чувствителен к каталитической активности протеолитического фермента дипептидилпептидазы-4 ( DPP-4 ). В частности, DPP-4 расщепляет пептидную связь между Ala 8 -Glu 9, что приводит к обильному количеству амида GLP-1 (9-36), составляющему 60-80% от общего количества GLP-1 в циркуляции. DPP-4 широко экспрессируется во многих тканях и типах клеток и существует как в закрепленной на мембране, так и в растворимой циркулирующей форме. Примечательно, что DPP-4 экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток , включая клетки , расположенные непосредственно рядом с сайтами секреции GLP-1. [2]Следовательно, менее 25% секретируемого GLP-1, по оценкам, оставляет неповрежденный кишечник. Кроме того, предположительно из-за высокой концентрации DPP-4, обнаруженной в гепатоцитах , 40-50% оставшегося активного GLP-1 разлагается через печень . В итоге только 10–15% секретируемого GLP-1 попадает в кровоток неповрежденным благодаря активности DPP-4 . [3]

Нейтральная эндопептидаза 24.11 (NEP 24.11) представляет собой мембраносвязанную металлопептидазу цинка, широко экспрессирующуюся в нескольких тканях, но обнаруживаемую в особенно высоких концентрациях в почках , что также является причиной быстрой деградации GLP-1. Это в первую очередь расщепляет пептиды на N-концевой стороне ароматических аминокислот или гидрофобных аминокислот и, по оценкам вклада до 50% от деградации ГПП-1. Однако активность становится очевидной только после предотвращения деградации DPP-4 , поскольку большая часть GLP-1, достигающая почек , уже обработана DPP-4 . По аналогии,Почечный клиренс оказывается более значимым для выведения уже инактивированного GLP-1. [6]

В результате период полужизни активного GLP-1 составляет приблизительно 2 минуты, что, однако, достаточно для активации рецепторов GLP-1.

Физиологические функции [ править ]

Функции GLP-1

GLP-1 обладает несколькими физиологическими свойствами, что делает его (и его функциональные аналоги ) предметом интенсивных исследований в качестве потенциального средства лечения сахарного диабета , поскольку эти действия вызывают долгосрочные улучшения наряду с немедленными эффектами. [ необходима цитата для проверки ] [7] [8] [9] [10] Хотя снижение секреции GLP-1 ранее было связано с ослабленным эффектом инкретина у пациентов с диабетом 2 типа, теперь считается, что секреция GLP-1 у пациентов при диабете 2 типа не отличается от здоровых. [11]

Наиболее примечательным эффектом GLP-1 является его способность стимулировать секрецию инсулина глюкозозависимым образом. Поскольку GLP-1 связывается с рецепторами GLP-1, экспрессируемыми на β-клетках поджелудочной железы, эти рецепторы связываются с субъединицами G-белка и активируют аденилатциклазу, которая увеличивает продукцию цАМФ из АТФ. [3] Впоследствии активация вторичных путей, включая PKA и Epac2, изменяет активность ионного канала, вызывая повышенный уровень цитозольного Ca 2+, который усиливает экзоцитоз инсулинсодержащих гранул. Во время этого процесса приток глюкозы обеспечивает достаточное количество АТФ для поддержания стимулирующего эффекта. [3]

Кроме того, GLP-1 обеспечивает пополнение запасов инсулина в β-клетках, чтобы предотвратить истощение во время секреции, стимулируя транскрипцию гена инсулина, стабильность мРНК и биосинтез. [2] [12] GLP-1, очевидно, также увеличивает [13] массу β-клеток, способствуя пролиферации и регенерации, одновременно ингибируя апоптоз. Поскольку диабет 1 и 2 типа связан с уменьшением количества функциональных β-клеток, этот эффект очень интересен при лечении диабета. [12]Было показано, что GLP-1, считающийся почти таким же важным для эффектов секреции инсулина, ингибирует секрецию глюкагона при уровнях глюкозы выше уровней натощак. Важно отметить, что это не влияет на реакцию глюкагона на гипогликемию, поскольку этот эффект также зависит от глюкозы. Подавляющее действие предположительно опосредовано опосредованно через секрецию соматостатина, но нельзя полностью исключить прямой эффект. [14] [15]

В головном мозге активация рецептора GLP-1 была связана с нейротрофическими эффектами, включая нейрогенез [16] [17] и нейропротекторные эффекты, включая снижение некротической [18] и апоптотической [19] [18] передачи сигналов, гибели клеток [20] [21 ]. ] и дисфункции. [22] В пораженном мозге лечение агонистом рецептора GLP-1 связано с защитой от ряда экспериментальных моделей заболевания, таких как болезнь Паркинсона, [23] [17] болезнь Альцгеймера, [24] [25] инсульт, [23] черепно-мозговые травмы [13] [18] и рассеянный склероз. [26]Было показано, что в соответствии с экспрессией рецептора GLP-1 в стволе мозга и гипоталамусе, GLP-1 способствует насыщению и тем самым снижает потребление пищи и воды. Следовательно, пациенты с диабетом, которых лечат агонистами рецептора GLP-1, часто испытывают потерю веса в отличие от увеличения веса, обычно вызываемого другими лечебными агентами. [2] [15]

В желудке GLP-1 подавляет опорожнение желудка, секрецию кислоты и моторику, в совокупности снижая аппетит. Замедляя опорожнение желудка, GLP-1 снижает постпрандиальный скачок глюкозы, что является еще одним привлекательным свойством для лечения диабета. Однако эта желудочно-кишечная активность также является причиной того, что субъекты, получавшие препараты на основе GLP-1, иногда испытывают тошноту. [14]

GLP-1 также показал признаки осуществления защитных и регулирующих эффектов в многих других тканях, включая сердце, язык, жировую ткань, мышцы, кости, почки, печень и легкие.

См. Также [ править ]

  • Рецептор глюкагоноподобного пептида 1
  • Глюкагоноподобный пептид-2
  • Сахарный диабет 2 типа
  • Аналоги GLP-1  : экзенатид , лираглутид , дулаглутид , семаглутид.
  • Дипептидилпептидаза-4
  • Глюкозозависимый инсулинотропный пептид

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Marathe CS, Rayner CK, Jones KL, Horowitz M (июнь 2013 г.). «Глюкагоноподобные пептиды 1 и 2 в здоровье и болезни: обзор». Пептиды . 44 : 75–86. DOI : 10.1016 / j.peptides.2013.01.014 . PMID  23523778 .
  2. ^ Б с д е е Baggio Л.Л., Друкер DJ (май 2007). «Биология инкретинов: ГПП-1 и ГИП». Гастроэнтерология . 132 (6): 2131–57. DOI : 10,1053 / j.gastro.2007.03.054 . PMID 17498508 . 
  3. ^ a b c d e Holst JJ (октябрь 2007 г.). «Физиология глюкагоноподобного пептида 1». Физиологические обзоры . 87 (4): 1409–39. DOI : 10.1152 / Physrev.00034.2006 . PMID 17928588 . 
  4. ^ Deacon CF, Holst JJ (август 2009). «Иммуноанализы на инкретиновые гормоны GIP и GLP-1». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 23 (4): 425–32. DOI : 10.1016 / j.beem.2009.03.006 . PMID 19748060 . 
  5. Перейти ↑ Ma X, Guan Y, Hua X (сентябрь 2014 г.). «Глюкагоноподобный пептид 1-потенцировал секрецию инсулина и пролиферацию β-клеток поджелудочной железы». Журнал диабета . 6 (5): 394–402. DOI : 10.1111 / 1753-0407.12161 . PMID 24725840 . 
  6. ^ Deacon CF (2004). «Циркуляция и деградация ГИП и ГПП-1». Гормоны и метаболические исследования . 36 (11–12): 761–5. DOI : 10,1055 / с-2004-826160 . PMID 15655705 . 
  7. ^ «Диабет и кишечные инкретиновые гормоны: новая терапевтическая парадигма» на medscape.com (слайд 36)
  8. ^ Тофт-Нильсен MB, Madsbad S, Holst JJ (август 2001). «Детерминанты эффективности глюкагоноподобного пептида-1 при диабете 2 типа» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (8): 3853–60. DOI : 10,1210 / jcem.86.8.7743 . PMID 11502823 . 
  9. ^ Meier JJ, Weyhe D, Michaely M, Senkal M, Zumtobel V, Nauck MA, Holst JJ, Schmidt WE, Gallwitz B (март 2004). «Внутривенный глюкагоноподобный пептид 1 нормализует уровень глюкозы в крови после серьезной операции у пациентов с диабетом 2 типа». Реанимационная медицина . 32 (3): 848–51. DOI : 10,1097 / 01.CCM.0000114811.60629.B5 . PMID 15090972 . 
  10. ^ Graaf C, Donnelly D, Wootten D, Lau J, Sexton PM, Miller LJ, Ahn JM, Liao J, Fletcher MM, Yang D, Brown AJ, Zhou C, Deng J, Wang MW (октябрь 2016 г.). «Глюкагоноподобный пептид-1 и его рецепторы, связанные с белком класса BG: долгий путь к терапевтическим успехам» . Фармакологические обзоры . 68 (4): 954–1013. DOI : 10.1124 / pr.115.011395 . PMC 5050443 . PMID 27630114 .  
  11. ^ Calanna S, Кристенсен М, Holst JJ, Laferrere В, Глууд Л.Л., Vilsbøll Т, Кноп ФК (май 2013 г. ). «Секреция глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ клинических исследований» . Диабетология . 56 (5): 965–72. DOI : 10.1007 / s00125-013-2841-0 . PMC 3687347 . PMID 23377698 .  
  12. ^ a b Rondas D, D'Hertog W, Overbergh L, Mathieu C (сентябрь 2013 г.). «Глюкагоноподобный пептид-1: модулятор дисфункции и гибели β-клеток» . Диабет, ожирение и метаболизм . 15 Дополнение 3 (3): 185–92. DOI : 10.1111 / dom.12165 . PMID 24003936 . 
  13. ^ a b Рахмани Л., Твиди Д., Ли И, Рубович В., Холлоуэй Х.В., Миллер Дж., Хоффер Б.Дж., Грейг Н.Х., Pick CG (октябрь 2013 г.). «Эксендин-4, индуцированная активацией рецептора глюкагоноподобного пептида-1, обращает вспять поведенческие нарушения при легкой черепно-мозговой травме у мышей» . Возраст . 35 (5): 1621–36. DOI : 10.1007 / s11357-012-9464-0 . PMC 3776106 . PMID 22892942 .  
  14. ^ a b Готье JF, Choukem SP, Girard J (2008). «Физиология инкретинов (GIP и GLP-1) и аномалии при диабете 2 типа». Диабет и метаболизм . 34 : S65 – S72. DOI : 10.1016 / S1262-3636 (08) 73397-4 . PMID 18640588 . 
  15. ^ a b Сейно Y, Фукусима М, Ябе Д. (апрель 2010 г.). «GIP и GLP-1, два инкретиновых гормона: сходства и различия» . Журнал исследований диабета . 1 (1–2): 8–23. DOI : 10.1111 / j.2040-1124.2010.00022.x . PMC 4020673 . PMID 24843404 .  
  16. ↑ Li H, Lee CH, Yoo KY, Choi JH, Park OK, Yan BC, Byun K, Lee B, Hwang IK, Won MH (декабрь 2010 г.). «Хроническое лечение эксендином-4 влияет на пролиферацию клеток и дифференцировку нейробластов в зубчатой ​​извилине гиппокампа взрослых мышей». Письма неврологии . 486 (1): 38–42. DOI : 10.1016 / j.neulet.2010.09.040 . PMID 20854877 . 
  17. ^ а б Бертилссон Г., Патрон С., Захриссон О., Андерссон А., Даннеус К., Хайдрих Дж., Кортесмаа Дж., Мерсер А., Нильсен Е., Рённхольм Х, Викстрём Л. (февраль 2008 г.). «Пептидный гормон эксендин-4 стимулирует нейрогенез субвентрикулярной зоны в мозге взрослых грызунов и вызывает выздоровление на животной модели болезни Паркинсона». Журнал неврологических исследований . 86 (2): 326–38. DOI : 10.1002 / jnr.21483 . PMID 17803225 . 
  18. ^ a b c DellaValle B, Hempel C, Johansen FF, Kurtzhals JA (сентябрь 2014 г.). «GLP-1 улучшает невропатологию после травмы мозга, пораженной холодом у мышей» . Анналы клинической и трансляционной неврологии . 1 (9): 721–32. DOI : 10.1002 / acn3.99 . PMC 4241798 . PMID 25493285 .  
  19. ↑ Wang MD, Huang Y, Zhang GP, Mao L, Xia YP, Mei YW, Hu B. (декабрь 2012 г.). «Эксендин-4 улучшал выживаемость кортикальных нейронов крыс в условиях кислородно-глюкозной недостаточности через путь PKA». Неврология . 226 : 388–96. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2012.09.025 . PMID 23000625 . 
  20. ^ Шарма М.К., Jalewa J, Хельшер C (февраль 2014). «Нейропротекторное и антиапоптотическое действие лираглутида на клетки SH-SY5Y, подвергшиеся метилглиоксальному стрессу» . Журнал нейрохимии . 128 (3): 459–71. DOI : 10.1111 / jnc.12469 . PMID 24112036 . 
  21. ^ Perry T, Haughey NJ, Мэтсон MP, Egan JM, Грейг NH (сентябрь 2002). «Защита и устранение эксайтотоксического повреждения нейронов глюкагоноподобным пептидом-1 и эксендином-4». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 302 (3): 881–8. DOI : 10,1124 / jpet.102.037481 . PMID 12183643 . 
  22. ^ Иваи, Т; Савабе, Т; Танимицу, К; Сузуки, М; Сасаки-Хамада, S; Ока, Дж (апрель 2014 г.). «Глюкагоноподобный пептид-1 защищает синаптические и обучающие функции от нейровоспаления у грызунов». Журнал нейробиологических исследований . 92 (4): 446–54. DOI : 10.1002 / jnr.23335 . PMID 24464856 . 
  23. ^ Б Li Y, Perry T, Kindy MS, Харви BK, Tweedie D, Holloway HW, Powers K, Shen H, Egan JM, Sambamurti K, Brossi A, Лахири DK, Маттсона MP, Hoffer BJ, Ван Y, Грейг NH (Январь 2009 г.). «Стимуляция рецептора GLP-1 сохраняет первичные корковые и дофаминергические нейроны в клеточных моделях инсульта и паркинсонизма на грызунах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (4): 1285–90. DOI : 10.1073 / pnas.0806720106 . PMC 2633544 . PMID 19164583 .  
  24. ^ Ван XH, Ли L, C Хельшер, Пан YF, Chen XR, Qi JS (ноябрь 2010). «Val8-глюкагоноподобный пептид-1 защищает от Aβ1-40-индуцированного нарушения долгосрочной потенциации и пространственного обучения в гиппокампе на поздней фазе у крыс». Неврология . 170 (4): 1239–48. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2010.08.028 . PMID 20727946 . 
  25. ^ Перри Т., Лахири Д.К., Самбамурти К., Чен Д., Маттсон МП, Иган Дж. М., Грейг Н.Х. (июнь 2003 г.). «Глюкагоноподобный пептид-1 снижает уровни эндогенного бета-амилоидного пептида (Abeta) и защищает нейроны гиппокампа от гибели, вызванной Abeta и железом». Журнал неврологических исследований . 72 (5): 603–12. DOI : 10.1002 / jnr.10611 . PMID 12749025 . 
  26. ^ Dellavalle В, Брикс Г.С., Брок В, Гейл М, Ландау А.М., Мёллер А, Rungby Дж, Ларсен А (2016). «Аналог глюкагоноподобного пептида-1, лираглутид, задерживает начало экспериментального аутоиммунного энцефалита у крыс Льюиса» . Границы фармакологии . 7 : 433. DOI : 10.3389 / fphar.2016.00433 . PMC 5114298 . PMID 27917122 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Бантинг и лучший диабетический центр в UT glp1
  • Глюкагоноподобный + пептид + 1 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Пути высвобождения инсулина


Американская диабетическая ассоциация: ссылка- http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/1/8.full