Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Переносчики глутамата - это семейство белков- переносчиков нейротрансмиттеров, которые перемещают глутамат - основной нейротрансмиттер возбуждения - через мембрану . Семейство транспортеров глутамата состоит из двух основных подклассов: семейства транспортеров возбуждающих аминокислот ( EAAT ) и семейства везикулярных транспортеров глутамата ( VGLUT ). В головном мозге, EAATs удалить глутамат из синаптической щели и внесинаптических сайтов через глутамат обратного захват во глиальные клетки и нейроны , в то время как движение VGLUTs глутамат из клеткицитоплазма в синаптические пузырьки . Переносчики глутамата также транспортируют аспартат и присутствуют практически во всех периферических тканях, включая сердце , печень , яички и кости. Они проявляют стереоселективность в отношении L-глутамата, но транспортируют как L-аспартат, так и D-аспартат.

EAAT представляют собой связанные с мембраной вторичные транспортеры, которые внешне напоминают ионные каналы . [1] Эти переносчики играют важную роль в регулировании концентрации глутамата во внеклеточном пространстве , транспортируя его вместе с другими ионами через клеточные мембраны. [2] После того, как глутамат высвобождается в результате потенциала действия , переносчики глутамата быстро удаляют его из внеклеточного пространства, чтобы поддерживать его уровень на низком уровне, тем самым прекращая синаптическую передачу. [1] [3]

Без активности переносчиков глутамата глутамат будет накапливать и убивать клетки в процессе, называемом эксайтотоксичностью , при котором чрезмерное количество глутамата действует как токсин для нейронов, запуская ряд биохимических каскадов . Активность переносчиков глутамата также позволяет рециркулировать глутамат для повторного высвобождения. [4]

Классы [ править ]

белокгенраспределение тканей
EAAT1SLC1A3астроглия [5]
EAAT2SLC1A2В основном астроглия; [6] опосредует> 90% обратного захвата глутамата в ЦНС [7]
EAAT3SLC1A1все нейроны - расположены на дендритах и окончаниях аксонов [8] [9]
EAAT4SLC1A6нейроны
EAAT5SLC1A7сетчатка
ВГЛУТ1SLC17A7нейроны
ВГЛУТ2SLC17A6нейроны
ВГЛУТ3SLC17A8нейроны

Есть два общих класса глутаматных транспортеров, те , которые зависят на электрохимического градиента от натриевых ионов (EAATs) и те , которые не являются (VGLUTs и Xct). [10] Цистин-глутаматный антипортер (xCT) локализован на плазматической мембране клеток, в то время как везикулярные переносчики глутамата (VGLUT) обнаруживаются в мембране синаптических везикул, содержащих глутамат. Na + -зависимые EAAT также зависят от трансмембранных градиентов концентрации K + и H + и поэтому также известны как «переносчики глутамата, связанные с натрием и калием». Na +-зависимые переносчики также называются «высокоаффинными переносчиками глутамата», хотя их аффинность к глутамату на самом деле широко варьируется. [10] EAAT представляют собой антипортеры, которые несут одну молекулу глутамата вместе с тремя Na + и одним H + , а экспортируют одну молекулу K + . [11] EAAT представляют собой трансмембранные интегральные белки, которые проходят через плазмалемму 8 раз. [11]

Митохондрии также обладают механизмами захвата глутамата, которые существенно отличаются от мембранных переносчиков глутамата. [10]

EAATs[ редактировать ]

У человека (а также у грызунов) было идентифицировано пять подтипов, названных EAAT1-5 ( SLC1A3 , SLC1A2 , SLC1A1 , SLC1A6 , SLC1A7 ). Подтипы EAAT1-2 обнаружены в мембранах глиальных клеток [13] ( астроцитов , микроглии и олигодендроцитов ). Однако низкие уровни EAAT2 также обнаруживаются в терминальных частях аксонов пирамидных клеток CA3 гиппокампа. [14] EAAT2 отвечает за более чем 90% обратного захвата глутамата в центральной нервной системе (ЦНС). [7] [12]Подтипы EAAT3-4 являются исключительно нейрональными и экспрессируются в терминалях аксонов, [8] клеточных телах и дендритах. [9] [15] Наконец, EAAT5 обнаруживается только в сетчатке, где он преимущественно локализован в фоторецепторах и биполярных нейронах сетчатки. [16]

Когда глутамат поглощается глиальными клетками EAAT, он превращается в глутамин и затем транспортируется обратно в пресинаптический нейрон, превращается обратно в глутамат и поглощается синаптическими пузырьками под действием VGLUT. [3] [17] Этот процесс называется глутамат-глутаминовым циклом .

VGLUTs [ править ]

Известны три типа везикулярных транспортеров глутамата: VGLUT 1–3 [18] ( SLC17A7 , SLC17A6 и SLC17A8 соответственно) [3] и новый транспортер глутамата / аспартата сиалин . [19] Эти транспортеры упаковывают нейротрансмиттер в синаптические пузырьки, чтобы они могли попасть в синапс. VGLUT зависят от протонного градиента, который существует в секреторной системе ( везикулы более кислые, чем цитозоль.). VGLUT имеют только от одной сотой до одной тысячной сродства к глутамату, которое имеют EAAT. [3] Также, в отличие от EAAT, они, по-видимому, не переносят аспартат.

VGluT3 [ править ]

VGluT3 (везикулярный транспортер глутамата 3), который кодируется геном SLC17A8 , является членом семейства везикулярных транспортеров глутамата, которые транспортируют глутамат в клетки. Он участвует в неврологических и болевых заболеваниях.

Нейроны могут экспрессировать VGluT3, когда они используют нейротрансмиттер, отличный от глутамата, например, в конкретном случае центральных нейронов 5-HT. [20] [21] [22] [23] Роль этого нетрадиционного переносчика (VGluT3) все еще остается неизвестной, но на данный момент было продемонстрировано, что в слуховой системе VGluT3 участвует в быстрой возбуждающей глутаматергической передаче, очень похожей к другим двум переносчикам везикулярного глутамата, VGluT1 и VGluT2. [24] [25]

Аблация VGluT3 имеет поведенческие и физиологические последствия, поскольку она модулирует широкий спектр нейронных и физиологических процессов, таких как тревога, регуляция настроения, импульсивность, агрессивное поведение, восприятие боли, цикл сна и бодрствования, аппетит, температура тела и сексуальное поведение. Конечно, не было обнаружено значительных изменений в агрессивном и депрессивном поведении, но, напротив, потеря VGluT3 привела к специфическому фенотипу, связанному с тревогой.

Сенсорные нервные волокна могут по-разному определять повышенную чувствительность к боли в зависимости от их сенсорных модальностей и скоростей проведения, но на данный момент все еще неизвестно, какие типы чувствительности связаны с различными формами повышенной чувствительности к воспалительной и нейропатической боли. В этом случае везикулярный транспортер глутамата 3 (VGluT3) был вовлечен в механическую гиперчувствительность после воспаления , но их роль в невропатической боли все еще остается предметом обсуждения.

VGluT3 имеет обширную соматическую функцию на протяжении всего развития, которая может участвовать в несинаптической модуляции глутаматом в развивающейся сетчатке и может влиять на трофическую и внесинаптическую передачу сигналов нейронов с помощью глутамата во внутренней сетчатке.

Патология [ править ]

Повышенная активность переносчиков глутамата может приводить к неадекватному синаптическому глутамату и может быть причиной шизофрении и других психических заболеваний. [1]

Во время процессов травмы, таких как ишемия и черепно-мозговая травма , переносчики глутамата могут не работать, что приводит к токсическому накоплению глутамата. Фактически, их активность также может быть обращена вспять из-за недостаточного количества аденозинтрифосфата для питания насосов АТФазы , что приводит к потере электрохимического ионного градиента . Поскольку направление транспорта глутамата зависит от ионного градиента, эти переносчики высвобождают глутамат вместо его удаления, что приводит к нейротоксичности из-за сверхактивации рецепторов глутамата . [26]

Потеря Na + -зависимой глутамат транспортер EAAT2 подозревается быть связаны с нейродегенеративных заболеваний , таких как болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона и БАС-паркинсонизм деменция комплекса . [27] Кроме того, дегенерация двигательных нейронов при заболевании боковым амиотрофическим склерозом была связана с потерей EAAT2 из головного и спинного мозга пациентов . [27]

Пристрастие к некоторым наркотикам, вызывающим привыкание (например, кокаину , героину , алкоголю и никотину ), коррелирует со стойким снижением экспрессии EAAT2 в прилежащем ядре (NAcc); [28] снижение экспрессии EAAT2 в этой области связано с поведением, вызывающим зависимость от наркотиков. [28] В частности, длительное нарушение регуляции нейротрансмиссии глутамата в NAcc у наркоманов связано с увеличением уязвимости к рецидиву после повторного воздействия наркотического вещества, вызывающего зависимость, или связанных с ним сигналов . [28]Лекарства, которые помогают нормализовать экспрессию EAAT2 в этой области, такие как N-ацетилцистеин , были предложены в качестве дополнительной терапии для лечения зависимости от кокаина, никотина, алкоголя и других наркотиков. [28]

См. Также [ править ]

  • Переносчики дофамина
  • Транспортеры норэпинефрина
  • Переносчики серотонина
  • Рецепторы NMDA
  • Рецепторы AMPA
  • Каинатные рецепторы
  • Метаботропные рецепторы глутамата

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Ганель Р., Ротштейн Дж. Д. (1999). «Глава 15, Дисфункция транспортера глутамата и гибель нейронов». В Monyer, Hannah, Gabriel A. Adelmann, Jonas, Peter (ред.). Ионотропные рецепторы глутамата в ЦНС . Берлин: Springer. С. 472–493. ISBN 3-540-66120-4.
  2. ^ Zerangue, N, Каван, MP (1996). «Сцепление потока в нейрональном транспортере глутамата». Природа . 383 (6601): 634–37. DOI : 10.1038 / 383634a0 . PMID 8857541 . 
  3. ^ a b c d Сигери Y, Seal RP, Shimamoto K (2004). «Молекулярная фармакология переносчиков глутамата, EAAT и VGLUT». Brain Res. Brain Res. Ред . 45 (3): 250–65. DOI : 10.1016 / j.brainresrev.2004.04.004 . PMID 15210307 . 
  4. ^ Цзоу JY Крюс FT (2005). «TNF-альфа усиливает нейротоксичность глутамата путем ингибирования поглощения глутамата в органотипических культурах срезов мозга: нейрозащита путем ингибирования NF каппа-B». Brain Res . 1034 (1-2): 11-24. DOI : 10.1016 / j.brainres.2004.11.014 . PMID 15713255 . 
  5. Перейти ↑ Beardsley PM, Hauser KF (2014). «Глиальные модуляторы как потенциальные методы лечения злоупотребления психостимуляторами» . Adv. Pharmacol . 69 : 1–69. DOI : 10.1016 / B978-0-12-420118-7.00001-9 . PMC 4103010 . PMID 24484974 .  
  6. ^ Киснерос IE, Ghorpade A (октябрь 2014). «Метамфетамин и ВИЧ-1-индуцированная нейротоксичность: роль следовых аминов, связанных с рецептором 1 цАМФ, в астроцитах» . Нейрофармакология . 85 : 499–507. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2014.06.011 . PMC 4315503 . PMID 24950453 . Сверхэкспрессия TAAR1 значительно снижает уровни EAAT-2 и клиренс глутамата ... Обработка METH активировала TAAR1, что приводило к внутриклеточному цАМФ в человеческих астроцитах и ​​модулировало способность клиренса глутамата. Кроме того, молекулярные изменения в уровнях TAAR1 астроцитов соответствуют изменениям в уровнях и функции EAAT-2 астроцитов.  
  7. ^ a b c d Рао П., Яллапу М. М., Сари Ю., Фишер П. Б., Кумар С. (июль 2015 г.). «Разработка новых нанообразований, нацеленных на переносчик глутамата возбуждающий переносчик аминокислот 2: значение в лечении наркозависимости» . J. Pers. Наномед . 1 (1): 3–9. PMC 4666545 . PMID 26635971 . Транспортер глутамата 1 (GLT1) / транспортер возбуждающих аминокислот 2 (EAAT2) отвечает за обратный захват более 90% глутамата в ЦНС [12–14].  
  8. ^ a b Андерхилл С.М., Уиллер Д.С., Ли М., Уоттс С.Д., Инграм С.Л., Амара С.Г. (июль 2014 г.). «Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах» . Нейрон . 83 (2): 404–16. DOI : 10.1016 / j.neuron.2014.05.043 . PMC 4159050 . PMID 25033183 .  Зависимость интернализации EAAT3 от DAT также указывает на то, что два транспортера могут интернализоваться вместе. Мы обнаружили, что EAAT3 и DAT экспрессируются в одних и тех же клетках, а также в аксонах и дендритах. Однако субклеточная совместная локализация двух переносчиков нейромедиаторов еще предстоит окончательно установить с помощью электронной микроскопии высокого разрешения.
  9. ^ a b Холмсет С., Денес Ю., Хуанг Ю. Х., Фоллин-Арбелет В. В., Грутле Н. Дж., Милонакоу М. Н., Плачез С., Чжоу И., Фернесс Д. Н., Берглес Д. Е., Лере К. П., Данболт Северная Каролина (2012). «Плотность транспортеров глутамата EAAC1 (EAAT3), экспрессируемых нейронами в ЦНС млекопитающих» . J Neurosci . 32 (17): 6000–13. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5347-11.2012 . PMC 4031369 . PMID 22539860 .  
  10. ^ а б в Данболт NC (2001). «Поглощение глутамата». Прог. Neurobiol . 65 (1): 1–105. DOI : 10.1016 / S0301-0082 (00) 00067-8 . PMID 11369436 . 
  11. ^ а б Э. Р. Кандел, Дж. Х. Шварц, Т. М. Джессел, С. А. Сигельбаум, А. Дж. Хадпсет, Принципы нейронологии , 5-е изд., McGraw-Hill Companies, Inc., 2013, стр. 304
  12. ^ a b Holmseth S, Scott HA, Real K, Lehre KP, Leergaard TB, Bjaalie JG, Danbolt NC (2009). «Концентрации и распределения трех С-концевых вариантов белка-переносчика глутамата GLT1 (EAAT2; slc1a2) в ткани мозга крысы предполагают дифференциальную регуляцию». Неврология . 162 (4): 1055–71. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.048 . PMID 19328838 . С тех пор было охарактеризовано семейство из пяти высокоаффинных транспортеров глутамата, которые отвечают за точную регуляцию уровней глутамата как в синаптических, так и в внесинаптических сайтах, хотя транспортер глутамата 1 (GLT1) отвечает за более чем 90% поглощения глутамата. в головном мозге3. Важность GLT1 дополнительно подчеркивается большим количеством нейропсихиатрических расстройств, связанных с нейротоксичностью, вызванной глутаматом. Уточнение номенклатуры: основной глиальный транспортер глутамата в литературе по грызунам упоминается как GLT1, а в литературе по человеку - возбуждающий переносчик аминокислот 2 (EAAT2).
  13. Перейти ↑ Lehre KP, Levy LM, Ottersen OP, Storm-Mathisen J, Danbolt NC (1995). «Дифференциальная экспрессия двух глиальных транспортеров глутамата в головном мозге крысы: количественные и иммуноцитохимические наблюдения» . J Neurosci . 15 (3): 1835–53. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.15-03-01835.1995 . PMC 6578153 . PMID 7891138 .  
  14. ^ Фернесс Д. Н., Дехнес Ю., Ахтар А. К., Росси Д. Д., Хаманн М., Грутле Н. Дж., Гундерсен В., Холмсет С., Лере К. П., Улленсванг К., Воеводзич М., Чжоу Ю., Атвелл Д., Данболт, Северная Каролина (2008). «Количественная оценка поглощения глутамата синаптическими окончаниями и астроцитами гиппокампа: новое понимание нейрональной роли возбуждающего переносчика аминокислот 2 (EAAT2)» . Неврология . 157 (1): 80–94. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2008.08.043 . PMC 2775085 . PMID 18805467 .  
  15. ^ Андерсон CM, Swanson RA (2000). «Транспорт глутамата астроцитов: обзор свойств, регуляции и физиологических функций». Глия . 32 (1): 1–14. DOI : 10.1002 / 1098-1136 (200010) 32: 1 <1 :: aid-glia10> 3.3.co; 2-н . PMID 10975906 . 
  16. Перейти ↑ Pow DV, Barnett NL (2000). «Развитие экспрессии возбуждающего переносчика аминокислот 5: фоторецептор и переносчик глутамата биполярных клеток в сетчатке крысы». Neurosci. Lett . 280 (1): 21–4. DOI : 10.1016 / S0304-3940 (99) 00988-X . PMID 10696802 . 
  17. ^ Pow DV, Робинсон SR (1994). «Глутамат в некоторых нейронах сетчатки происходит исключительно из глии». Неврология . 60 (2): 355–66. DOI : 10.1016 / 0306-4522 (94) 90249-6 . PMID 7915410 . 
  18. Перейти ↑ Naito S, Ueda T (январь 1983 г.). «Аденозинтрифосфат-зависимое поглощение глутамата в синаптических везикулах, связанных с белком I». J. Biol. Chem . 258 (2): 696–9. PMID 6130088 . 
  19. ^ Миядзи Т, Этий Н, Hiasa М, Senoh S, Омотэ Н, Мориям Y (август 2008 г.). «Идентификация везикулярного переносчика аспартата» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 105 (33): 11720–4. DOI : 10.1073 / pnas.0804015105 . PMC 2575331 . PMID 18695252 .  
  20. ^ Fremeau РТ, бирманец Дж, Куреши Т, Tran СН, Проктер Дж, Джонсон Дж, Чжан Н, D Sulzer, Копенгаген ДР, Storm-Матисен Дж, Реймер RJ, Чаудхри FA, Эдвардс RH (2002). «Идентификация везикулярного транспортера глутамата 3 предполагает новые способы передачи сигналов глутаматом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (22): 14488–93. DOI : 10.1073 / pnas.222546799 . PMC 137910 . PMID 12388773 .  
  21. ^ Гра С, Herzog Е, Bellenchi ГХ, Бернарда В, Р Ravassard, Pohl М, Gasnier В, Гирос В, Эль Mestikawy S (2002). «Третий везикулярный переносчик глутамата, экспрессируемый холинергическими и серотонинергическими нейронами» . Журнал неврологии . 22 (13): 5442–51. DOI : 10.1523 / jneurosci.22-13-05442.2002 . PMID 12097496 . 
  22. ^ Шефер М.К., Varoqui H, Defamie N, Weihe E, Эриксон JD (2002). «Молекулярное клонирование и функциональная идентификация везикулярного переносчика глутамата 3 мыши и его экспрессия в подмножествах новых возбуждающих нейронов» . Журнал биологической химии . 277 (52): 50734–48. DOI : 10.1074 / jbc.M206738200 . PMID 12384506 . 
  23. Перейти ↑ Takamori S, Malherbe P, Broger C, Jahn R (2002). «Молекулярное клонирование и функциональная характеристика человеческого везикулярного транспортера глутамата 3» . EMBO Reports . 3 (8): 798–803. DOI : 10.1093 / embo-reports / kvf159 . PMC 1084213 . PMID 12151341 .  
  24. ^ Ruel J, Emery S, Nouvian R, Bersot T, Amilhon B, Van Rybroek JM, Rebillard G, Lenoir M, Eybalin M, Delprat B, Sivakumaran TA, Giros B, El Mestikawy S, Moser T, Smith RJ, Lesperance MM , Пуэль Дж. Л. (2008). «Нарушение SLC17A8, кодирующего везикулярный транспортер глутамата-3, VGLUT3, лежит в основе несиндромной глухоты DFNA25 и дисфункции внутренних волосковых клеток у нулевых мышей» . Американский журнал генетики человека . 83 (2): 278–92. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2008.07.008 . PMC 2495073 . PMID 18674745 .  
  25. ^ Уплотнение Р.П., Акил О, Yi Е, Вебер СМ, Грант л, Ю - J, пункт А, Kandler К, Небельс ДЛ, Glowatzki Е, Люстиг LR, Эдвардса RH (2008). «Нейросенсорная глухота и судороги у мышей, лишенных везикулярного транспортера глутамата 3» . Нейрон . 57 (2): 263–75. DOI : 10.1016 / j.neuron.2007.11.032 . PMC 2293283 . PMID 18215623 .  
  26. ^ Ким AH, Kerchner Г.А., Choi DW (2002). «Глава 1, Блокирующая эксайтотоксичность». В Marcoux, Франк В. (ред.). Нейропротекция ЦНС . Берлин: Springer. С. 3–36. ISBN 3-540-42412-1.
  27. ↑ a b Yi JH, Hazell AS (2006). «Эксайтотоксические механизмы и роль переносчиков глутамата астроцитов в черепно-мозговой травме». Neurochem. Int . 48 (5): 394–403. DOI : 10.1016 / j.neuint.2005.12.001 . PMID 16473439 . 
  28. ^ a b c d McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Gray KM (2014). «Возможная роль N-ацетилцистеина в лечении расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ» . Наркотики ЦНС . 28 (2): 95–106. DOI : 10.1007 / s40263-014-0142-х . PMC 4009342 . PMID 24442756 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Glutamate + Transporter в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)