Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с глутаровой ацидемии 1 типа )
Перейти к навигации Перейти к поиску
«Глутаровая ацидурия» перенаправляется сюда. Для аналогичного метаболического состояния см. Глутаровую ацидемию 2 типа .
Глутаровая ацидемия 1 типа
Другие названияГлутаровая ацидурия , GA1 , GAT1
Глутаровая кислота.png
Глутаровая кислота
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных

Глутаровая ацидемия типа 1 - это наследственное заболевание, при котором организм не может полностью расщепить аминокислоты лизин , гидроксилизин и триптофан . Избыточные уровни их промежуточных продуктов распада ( глутаровая кислота , глутарил-КоА , 3-гидроксиглутаровая кислота , глутаконовая кислота ) могут накапливаться и вызывать повреждение головного мозга (а также других органов [1] ), но особенно базальных ганглиев , которые являются областями которые помогают регулировать движение. GA1 вызывает вторичный дефицит карнитина, так как глутаровая кислота , как и другие органические кислоты, выводится из токсинов карнитином . Также может возникнуть умственная отсталость .

Признаки и симптомы [ править ]

Степень тяжести глутаровой ацидемии 1 типа варьирует в широких пределах; некоторые люди страдают лишь незначительно, в то время как другие страдают серьезными проблемами. GA1 можно определить как две клинические сущности: GA-1, диагностированный при рождении или до рождения и управляемый с помощью диетических ограничений, и GA-1, диагностированный после энцефалопатического криза. Кризис может происходить под обоими заголовками, но с людьми, диагностированными до кризиса, можно управлять, чтобы избежать большинства или всех травм.

GA1 без энцефалопатического криза [ править ]

Макроцефалия [ править ]

Младенцы с глутаровой ацидемией 1 типа часто рождаются с необычно большой головой ( макроцефалия ). Макроцефалия - один из самых ранних признаков GA1. Таким образом, важно исследовать все случаи макроцефалии неизвестного происхождения на предмет дефицита GCDH [2] [3], учитывая важность ранней диагностики GA1. [4] Макроцефалия - это «основной клинический признак» многих неврологических заболеваний. Врачи и родители должны знать о преимуществах исследования основного неврологического расстройства, особенно нейрометаболического, у детей с окружностью головы в наивысшем процентиле.

GA1 после энцефалопатического криза [ править ]

Нейромоторные аспекты [ править ]

Пострадавшие люди могут испытывать трудности с передвижением и могут испытывать спазмы , подергивания, ригидность или снижение мышечного тонуса и мышечную слабость (что может быть результатом вторичного дефицита карнитина). Глутаровая ацидурия 1 типа в случае перенесенного криза может быть определена как церебральный паралич генетического происхождения.

Трудотерапия [ править ]

Распространенный способ справиться с некрозом полосатого тела - предоставить специальные места для сидения. Эти специальные инвалидные коляски предназначены для ограничения ненормальных движений. Однако спастичность может усугубиться принуждением.

Родители и опекуны могут предоставить более интерактивную профессиональную терапию, позволяя ребенку использовать свой чрезмерный постуральный мышечный тонус в своих интересах (см. Рисунок; обратите внимание на осторожность, с которой прикладывается минимальное давление при обеспечении безопасности).

С чрезмерным тонусом можно также справиться с помощью «веселых прыгунов» и других средств для вертикальной стойки, которые не стесняют ребенка, но помогают ему постепенно снизить жесткость. Боковая борозда становится не покрытой крышкой.

Нарушения кровотечения [ править ]

У некоторых людей с глутаровой ацидемией развилось кровотечение в мозгу или глазах, которое можно было принять за последствия жестокого обращения с детьми .

Генетика [ править ]

Состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу: мутированные копии гена GCDH должны быть предоставлены обоими родителями, чтобы вызвать глутаровую ацидемию типа 1. Ген GCDH кодирует фермент глутарил-КоА-дегидрогеназу . Этот фермент участвует в разложении аминокислот лизина , гидроксилизина и триптофана . Мутации в гене GCDH ' предотвращают продукцию фермента или приводят к продукции дефектного фермента с очень низкой остаточной активностью или фермента с относительно высокой остаточной активностью, но все же фенотипическими последствиями. [5] [6]Этот дефицит фермента позволяет глутаровой кислоте, 3-гидроксиглутаровой кислоте и (в меньшей степени) глутаконовой кислоте накапливаться до аномальных уровней, особенно в периоды, когда организм находится в состоянии стресса. Эти промежуточные продукты распада особенно подвержены поражению базальных ганглиев, вызывая многие из признаков и симптомов глутаровой ацидемии 1 типа.

Глутаровая ацидемия 1 типа встречается примерно у 1 из 30 000–40 000 рождений. Это гораздо чаще встречается в общине амишей и среди оджибвеев в Канаде , где может быть поражено до 1 из 300 новорожденных.

Родственники детей с GA1 могут иметь очень низкую активность GCDH: в раннем исследовании GA1 было обнаружено, что активность GCDH составляет 38%, 42% и 42% от контрольной группы у трех из четырех протестированных родственников. [7] Эти уровни близки к уровням, обнаруженным Кристенсеном и соавторами [5] у некоторых детей с выраженными симптомами GA1.

Диагноз [ править ]

Обычно при МРТ сильвиева трещина закрывается, но при глутаровой ацидемии 1 типа она не закрывается. Во многих областях GA1 включен в панели скрининга новорожденных . Повышенный уровень глутарилкарнитина можно обнаружить с помощью масс-спектрометрии в сухом пятне крови, собранном вскоре после рождения. После положительного результата скрининга проводится подтверждающее тестирование. Это включает в себя анализ мочи на органические кислоты, поиск глутаровой кислоты и 3-гидроксиглутаровой кислоты. Также информативным может быть анализ плазмы и мочи на ацилкарнитин. Молекулярный анализ, включая секвенирование генов и анализ числа копий GCDHможет быть выполнено для подтверждения диагноза. Молекулярное тестирование также может предоставить информацию для планирования семьи и пренатального тестирования, если это необходимо.

Лечение [ править ]

Коррекция вторичного истощения карнитина [ править ]

Как и многие другие органические ацидемии, GA1 вызывает истощение карнитина . [8] Карнитин цельной крови может быть повышен пероральными добавками. Однако это не приводит к значительному изменению концентрации глутарилкарнитина или этерифицированного карнитина в крови [4], предполагая, что пероральные добавки не оптимальны для повышения уровня карнитина в тканях. В области лечебного питания исследователи приходят к такому же выводу, что пероральный карнитин повышает уровень в плазме, но не влияет на мышечный карнитин, где его большая часть хранится и используется. [9]

  • Напротив, регулярные внутривенные инфузии карнитина вызывали отчетливые клинические улучшения: «уменьшилась частота декомпенсации, улучшился рост, улучшилась мышечная сила и уменьшилась зависимость от лечебной пищи с либерализацией потребления белка». [8]
  • Холин увеличивает захват и удержание карнитина. [10] Добавки холина недороги, безопасны (вероятно, даже для всех детей, нуждающихся в антихолинергических препаратах) и могут предоставить убедительные доказательства неоптимальной эффективности добавок карнитина за счет повышения переносимости упражнений, тонуса туловища и общего самочувствия.

Ограничение на прекурсоры [ править ]

Диетический контроль может помочь ограничить прогрессирование неврологического повреждения.

Ограничение выборочного предшественника [ править ]

Триптофан [ править ]

Формулы, такие как XLys, XTrp Analog , XLys, XTrp Maxamaid , XLys, XTrp Maxamum или Glutarex 1 , предназначены для обеспечения аминокислот, отличных от лизина и триптофана, с целью предварительного предотвращения белковой недостаточности.

Поступление триптофана в мозг имеет решающее значение для правильного синтеза нейромедиатора серотонина в головном мозге. Один из способов вызвать острую депрессию, булимию или тревогу у людей, чтобы оценить уязвимость человека к этим расстройствам, - это добавление формулы, содержащей все или большинство аминокислот, кроме триптофана. Синтез белка, вызванный аминокислотами, заставляет циркулирующие аминокислоты, включая триптофан, включаться в белки. Таким образом, уровень триптофана снижается в головном мозге в результате усиления синтеза белка (вызывая более низкое содержание циркулирующего триптофана по сравнению с другими аминокислотами) [11], а также, возможно, конкуренция крупных нейтральных аминокислот за перенос через гематоэнцефалический барьер.через большой переносчик нейтральных аминокислот 1 (LNAA1). Следствием этого является острое истощение триптофана (ATD) в головном мозге и последовательное снижение синтеза серотонина . ATD, которая в основном является диагностической процедурой, не является лечением GA1.

В сообществе амишей , где GA1 чрезмерно представлен (Morton, 2003), пациенты с GA1 не получали и до сих пор не получали смеси без триптофана ни в качестве единственного источника аминокислот, ни в качестве дополнения к ограничению белка. Доктор Д. Холмс Мортон , лауреат Премии Альберта Швейцера 1993 года за гуманитарную деятельность , заботится о пациентах, страдающих GA1 и другими метаболическими заболеваниями в этой общине в своей клинике для особых детей .

5-гидрокситриптофан, предшественник серотонина, который не метаболизируется до глутарил-КоА, глутаровой кислоты и вторичных метаболитов, можно использовать в качестве дополнения к селективному ограничению триптофана, учитывая риски, связанные с процедурой. Однако доказательства в пользу избирательного ограничения триптофана остаются недостаточными, и консенсус развивается в сторону ограничения только лизина. [12]

Лизин [ править ]

Ограничение лизина, а также добавление карнитина считаются лучшими предикторами хорошего прогноза для GA1. [12] Это исключает, однако, пациентов, которые уже перенесли энцефалопатический криз, для которых прогноз больше связан с лечением их приобретенного заболевания (стриатальный некроз, лобно-височная атрофия).

Ограничение белка [ править ]

Вегетарианские диеты и грудное вскармливание для детей младшего возраста [13] являются распространенными способами ограничения потребления белка, не подвергая опасности транспорт триптофана в мозг.

Улучшение анаболического пути предшественников [ править ]

Улучшение анаболических путей лизина и гидроксилизина [ править ]

Возможный способ предотвратить накопление метаболитов - ограничить деградацию лизина и гидроксилизина, поскольку лизин является одной из наиболее распространенных аминокислот, а триптофан - одной из наименее распространенных аминокислот.

Взаимодействие дефицита GCDH с дефицитом GLO [ править ]

В то время как дефицит GCDH является редким заболеванием, дефицит GLO является наиболее распространенным из метаболических заболеваний, поражающих детей, ограничивая биосинтез аскорбиновой кислоты незначительной долей того, что синтезируют другие виды, не относящиеся к приматам. Таким образом, OMIM (онлайн-менделейское наследование в человеке) назвал это «публичной» ошибкой метаболизма. Аскорбиновая кислота ( витамин С ) является необходимым кофактором для использования лизина в синтезе коллагена. Коллаген, самый распространенный белок в организме человека, требует большого количества лизина, аминокислот, наиболее часто встречающихся в белках. Аскорбиновая кислота, главный гаситель гидроксильных радикалов, работает как кофактор, обеспечивающий гидроксильный радикал, необходимый для сшивания коллагена; лизин, таким образом, превращается в гидроксилизин.

GA1 ухудшается во время стрессов и катаболических эпизодов, таких как голодание и инфекции. Эндогенный катаболизм белков может быть важным путем производства глутаровой кислоты. Отсюда следует, что распад коллагена (и распад белка в целом) следует предотвращать всеми возможными способами.

Аскорбиновая кислота используется для предотвращения полиорганной недостаточности и снижения смертности и заболеваемости в отделениях интенсивной терапии. [14] Таким образом, представляется разумным включить в протокол лечения достаточные дозы аскорбиновой кислоты во время стрессов и других проблем, связанных с ростом, чтобы стимулировать синтез коллагена и, таким образом, предотвратить распад лизина.

Улучшение анаболического пути триптофана [ править ]

Превращение триптофана в серотонин и другие метаболиты зависит от витамина B 6 . [15] Если катаболизм триптофана оказывает какое-либо влияние на уровни глутаровой кислоты и других катаболитов в головном мозге, уровни витамина B 6 следует регулярно анализировать и нормализовать в ходе лечения GA1.

Лечение интеркуррентных заболеваний [ править ]

Стресс, вызванный инфекцией, лихорадкой или другими нагрузками на организм, может привести к ухудшению признаков и симптомов с лишь частичным выздоровлением.

Прогноз [ править ]

Исследование, проведенное в 2006 году с участием 279 пациентов, показало, что из тех, у кого были симптомы (185, 66%), 95% перенесли энцефалопатический криз, как правило, с последующим повреждением головного мозга. Из участников исследования 49 детей умерли, а средний возраст смерти составил 6,6 года. Анализ данных Каплана-Мейера показал, что около 50% симптоматических случаев умирают к 25 годам [12].Более поздние исследования предоставляют обновленный прогноз, согласно которому пациенты, страдающие этим заболеванием, могут с помощью правильного диетического режима и приема добавок карнитина управлять заболеванием с гораздо более благоприятным прогнозом. Скрининг новорожденных позволил пострадавшим пациентам избежать кризисов и жить полноценной жизнью без каких-либо травм головного мозга. Важно, чтобы жертвы болезни были диагностированы при рождении или до рождения и чтобы все переменные строго контролировались для поддержания качества жизни. При подозрении и отсутствии подтвержденного диагноза (посредством генетического секвенирования) очень важно, чтобы человек соблюдал диету, ограничивающую все белки, и строго контролировал уровень сахара в крови. В настоящее время ВОЗ считает, что с этой болезнью можно полностью справиться. [16]

Эпидемиология [ править ]

GA1 можно описать как нарушение обмена веществ , нейрометаболическое заболевание, церебральный паралич или нарушение базальных ганглиев (его также ошибочно диагностируют как синдром тряски ребенка ). В зависимости от принятой парадигмы, GA1 в основном будет лечиться с ограничением предшественников или с нейрореабилитацией.

Так называемые «сиротские болезни», такие как GA1, могут быть приняты в более широкие группы заболеваний (такие как болезнь дефицита карнитин, церебральные параличи различного происхождения, базальные ганглии, расстройство и другие); Мортон и др. (2003b) подчеркивают, что острый стриарный некроз является отличительной патологической особенностью по меньшей мере 20 других заболеваний очень разной этиологии (например, комплекс ВИЧ-энцефалопатии и СПИДа, деменции , пневмококкового менингита , гипоадреналового криза, метилмалоновой ацидемии , пропионовой ацидемии , окклюзии средней мозговой артерии , гипертонической болезни). васкулопатия, острая инфекция Mycoplasma pneumoniae , интоксикация 3-нитропропионовой кислотой, семейное начало с поздним началомдистония , цереброваскулярная резкая и тяжелая асфиксия новорожденных («селективный нейрональный некроз»).

Среди 279 пациентов, у которых был зарегистрирован GA1, у 185 были симптомы ( две трети ); симптоматика рассматривалась как показатель « низкой эффективности лечения ». Скрининг высокого риска, неонатальный скрининг и диагностика макроцефалии были способами выявления носителей дефектного гена GCDH, у которых явно не было симптомов. Макроцефалия остается основным признаком GA1 для тех, кто никак не связан с GA1 или не пользуется программой скрининга. GA1 считался «излечимым заболеванием». [12] Две третипациентов, у которых есть GA1, будет мало пользы от лечения GA1, но они могут получить пользу от лечения, назначенного жертвам окклюзии средней мозговой артерии, деменции СПИДа и других заболеваний базальных ганглиев : имплантаты мозга , нейрореставрация стволовых клеток , факторы роста , моноаминергические агенты, и многие другие стратегии нейрореабилитации.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Чоу, SL; Rohan, C .; Моррис, AAM; Моррис, AAM (2003). «Отчет о болезни: рабдомиолиз при глутаровой ацидурии I типа». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 26 (7): 711–712. DOI : 10.1023 / B: boli.0000005635.89043.8a . PMID  14707521 .
  2. ^ Mahfoud Hawilou, Antonieta; Домингес Мендес, Кармен Луиза; Риццо, Криштиану; Рибес Рубио, Антония (2004). "Макроцефалия в утробе как клиническое проявление глутаровой ацидурии, тип I. Отчет о новой мутации". Revista de Neurología (на испанском языке). 39 (10): 939. DOI : 10,33588 / rn.3910.2004258 . PMID 15573311 . 
  3. ^ Мартинес Гранеро, Массачусетс; Гарсия Перес, А; Мартинес-Пардо, М. Парра, Э (2005). "Macrocefalia como forma de presentación de la aciduria glutárica tipo 1. Importancia de un Diagnóstico precoz" [Макроцефалия - первое проявление глутаровой ацидурии I типа: важность ранней диагностики]. Neurología . 20 (5): 255–260. PMID 15954035 . 
  4. ^ а б Штраус, Кевин А.; Puffenberger, Erik G .; Робинсон, Донна Л .; Мортон, Д. Холмс (15 августа 2003 г.). «Глутаровая ацидурия I типа, часть 1: Естественный анамнез 77 пациентов». Американский журнал медицинской генетики . 121С (1): 38–52. DOI : 10.1002 / ajmg.c.20007 . PMID 12888985 . 
  5. ^ a b Кристенсен Э, Арасил А, Виласека М.А., Бускетс С., Рибес А, Пинеда М. (1998). «Глутаровая ацидурия I типа с высокой остаточной активностью глутарил-КоА-дегидрогеназы» . Dev Med Child Neurol . 40 (12): 840–2. DOI : 10.1111 / j.1469-8749.1998.tb12362.x . PMID 9881681 . 
  6. ^ Christensen, E .; Ribes, A .; Merinero, B .; Zschocke, J. (2004). «Корреляция генотипа и фенотипа при дефиците глутарил-КоА дегидрогеназы». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 27 (6): 861–868. DOI : 10,1023 / Б: BOLI.0000045770.93429.3c . PMID 15505393 . 
  7. ^ Уилан, DT; Hill, R; Райан, ЭД; Spate, М. (январь 1979 г.). «L-глутаровая ацидемия: исследование пациента и его семьи». Педиатрия . 63 (1): 88–93. PMID 440804 . 
  8. ^ a b Winter, SC (2003). «Лечение дефицита карнитина». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 26 (2): 171–180. DOI : 10.1023 / а: 1024433100257 . PMID 12889658 . 
  9. Перейти ↑ Brass, Eric P (август 2000). «Дополнительный карнитин и упражнения» . Американский журнал клинического питания . 72 (2): 618S – 623S. DOI : 10.1093 / ajcn / 72.2.618S . PMID 10919968 . 
  10. ^ Daily, Джеймс У .; Сачан, Дилип С. (июль 1995 г.). «Добавка холина изменяет гомеостаз карнитина у людей и морских свинок». Журнал питания . 125 (7): 1938–1944. DOI : 10.1093 / JN / 125.7.1938 . PMID 7616311 . 
  11. Перейти ↑ Young SN (1993). «Использование диеты и диетических компонентов в изучении факторов, контролирующих влияние на человека: обзор» . J Psychiatry Neurosci . 18 (5): 235–44. PMC 1188544 . PMID 8297922 .  
  12. ^ a b c d Кёлькер, Стефан; Гарбаде, Свен Ф; Гринберг, Шерил Р.; Леонард, Джеймс V; Саудубрей, Жан-Мари; Рибес, Антония; Калканоглу, Х. Серап; Лунд, Аллан М; Меринеро, Бегонья; Вайнер, Моасир; Тронкосо, Моника; Уильямс, Моник; Уолтер, Джон Х; Кампистол, Жауме; Марто-Эрреро, Милагрос; Касвилл, Мелисса; Бурлина, Альберто Б; Лаглер, Флориан; Maier, Esther M; Schwahn, Bernd; Токатли, Айсегуль; Дурсун, Али; Чоскун, Тургай; Чалмерс, Рональд А; Келлер, Дэвид М; Zschocke, Йоханнес; Кристенсен, Эрнст; Бургард, Питер; Хоффманн, Георг Ф (июнь 2006 г.). «Естественная история, исход и эффективность лечения у детей и взрослых с дефицитом глутарил-КоА дегидрогеназы» . Педиатрические исследования . 59 (6): 840–847.DOI : 10.1203 / 01.pdr.0000219387.79887.86 . PMID  16641220 .
  13. ^ Gokcay, G .; Байкал, Т .; Gokdemir, Y .; Демиркол, М. (апрель 2006 г.). «Грудное вскармливание при органической ацидемии». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 29 (2–3): 304–310. DOI : 10.1007 / s10545-005-0255-у . PMID 16763892 . 
  14. ^ Lovat, R .; Прейзер, JC (2003). «Антиоксидантная терапия в интенсивной терапии». Текущее мнение в интенсивной терапии . 9 (4): 266–270. DOI : 10.1097 / 00075198-200308000-00003 . PMID 12883280 . 
  15. ^ Hartvig, P .; Линднер, KJ; Bjurling, P .; Långström, B .; Тедрофф, Дж. (Июнь 1995 г.). «Эффект пиридоксина на скорость синтеза серотонина в мозге обезьяны, измеренный с помощью позитронно-эмиссионной томографии». Журнал нейронной передачи . 102 (2): 91–97. DOI : 10.1007 / BF01276505 . PMID 8748674 . 
  16. ↑ Мальчик, Николай; Мюльхаузен, Крис; Maier, Esther M .; Герингер, Яна; Ассманн, Биргит; Бургард, Питер; Диксон, Марджори; Флейсснер, Сандра; Гринберг, Шерил Р.; Хартинг, Инга; Хоффманн, Георг Ф .; Каралл, Даниэла; Koeller, Дэвид М .; Krawinkel, Michael B .; Okun, Jürgen G .; Опладен, Томас; Поссе, Роланд; Сахм, Катя; Zschocke, Йоханнес; Кёлькер, Стефан (16 ноября 2016 г.). «Предлагаемые рекомендации по диагностике и ведению людей с глутаровой ацидурией I типа: вторая редакция». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 40 (1): 75–101. DOI : 10.1007 / s10545-016-9999-9 . PMID 27853989 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Махфуд Хавилу, Антониета; Домингес Мендес, Кармен Луиза; Риццо, Криштиану; Рибес Рубио, Антония (2004). "Макроцефалия в утробе как клиническое проявление глутаровой ацидурии, тип I. Сообщение о новой мутации". Revista de Neurología (на испанском языке). 39 (10): 939–942. DOI : 10,33588 / rn.3910.2004258 . PMID  15573311 .
  • Мартинес Гранеро М.А., Гарсия Перес А., Мартинес-Пардо М., Парра Е. (2005). «[Макроцефалия - первое проявление глутаровой ацидурии I типа: важность ранней диагностики.]» . Неврология (на испанском языке). 20 (5): 255–60. PMID  15954035 .
  • Штраус К.А., Мортон Д.Х. (2003). «Глутаровая ацидурия I типа, часть 2: модель острого стриатального некроза» (PDF) . Am J Med Genet C Semin Med Genet . 121С (1): 53–70. DOI : 10.1002 / ajmg.c.20008 . PMID  12888986 . Архивировано из оригинала (- Академический поиск ) 30 января 2005 года. см. также Часть 1, упомянутую выше

Внешние ссылки [ править ]

  • Глутаровая ацидурия типа 1 вдомашнем справочнике NLM Genetics - тип 1
Классификация
D
  • МКБ - 10 : E72.3
  • OMIM : 231670
  • MeSH : C536833 C536833, C536833
  • ЗаболеванияDB : 29830