Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кристаллы гемозоина Plasmodium falciparum в поляризованном свете .

Гемозоин - это продукт утилизации, образующийся при переваривании крови некоторыми паразитами, питающимися кровью . Эти гематофаги, такие как малярийные паразиты ( Plasmodium spp. ), Rhodnius и Schistosoma, переваривают гемоглобин и выделяют большое количество свободного гема , который является небелковым компонентом гемолобина . Гем - это простетическая группа, состоящая из атома железа, содержащегося в центре гетероциклического порфирина.звенеть. Свободный гем токсичен для клеток, поэтому паразиты превращают его в нерастворимую кристаллическую форму, называемую гемозоином. У малярийных паразитов гемозоин часто называют малярийным пигментом .

Поскольку образование гемозоина необходимо для выживания этих паразитов, он является привлекательной мишенью для разработки лекарств и широко изучается на Plasmodium как способ поиска лекарств для лечения малярии ( ахиллесова пята малярии ). Считается, что некоторые применяемые в настоящее время противомалярийные препараты , такие как хлорохин и мефлохин , убивают паразитов малярии, ингибируя биокристаллизацию гемозоина .

Открытие [ править ]

Черно-коричневый пигмент был обнаружен Иоганном Генрихом Меккелем [1] в 1847 году в крови и селезенке человека, страдающего безумием. [2] Однако только в 1849 году присутствие этого пигмента было связано с заражением малярией. [3] Первоначально считалось, что этот пигмент вырабатывается организмом в ответ на инфекцию, но в 1880 году Шарль Луи Альфонс Лаверан понял, что «малярийный пигмент» вместо этого вырабатывается паразитами, размножающимися в красной крови. ячейка . [4] Связь между пигментом и малярийными паразитами была использована Рональдом Россом для определения стадий развития плазмодия.жизненный цикл, который происходит внутри комара, поскольку, хотя эти формы паразита отличаются по внешнему виду от стадий крови, они все же содержат следы пигмента.

Позже, в 1891 году, T. Carbone и WH Brown (1911) опубликовали статьи, связывающие деградацию гемоглобина с производством пигмента, описывая малярийный пигмент как форму гематина и опровергая широко распространенное представление о его связи с меланином . Браун заметил, что все меланины быстро обесцвечиваются перманганатом калия, в то время как с этим реагентом малярийный пигмент не проявляет ни малейшего признака истинной реакции отбеливания. [5] [6] Название «гемозоин» было предложено Луи Вестенра Самбон . [7] В 1930-х годах несколько авторов идентифицировали гемозоин как чистую кристаллическую форму α-гематина и показали, что это вещество не содержит белков внутри кристаллов [4]. но никакого объяснения различий в растворимости малярийного пигмента и кристаллов α-гематина дано не было.

Формирование [ править ]

Эритроцит человека, инфицированный малярийным паразитом Plasmodium falciparum , показывает остаточное тело с коричневым гемозоином.

Во время цикла бесполого интраэритроцитарного размножения Plasmodium falciparum потребляет до 80% гемоглобина клетки-хозяина . [8] [9] При переваривании гемоглобина высвобождается мономерный α-гематин ( феррипротопорфирин IX). Это соединение токсично, поскольку оно является прооксидантом и катализирует образование активных форм кислорода . Считается, что окислительный стресс возникает во время превращения гема (ферропротопорфирина) в гематин (феррипротопорфирин). Свободный гематин также может связываться с клеточными мембранами и разрушать их , повреждая клеточные структуры и вызывая лизис эритроцитов хозяина. [10]Уникальная реакционная способность этой молекулы была продемонстрирована в нескольких экспериментальных условиях in vitro и in vivo . [11]

Транспортная везикула, доставляющая белок детоксикации гема (hdp) в малярийную пищевую вакуоль (fv), содержащую кристаллы гемозоина (hz). Масштабная линейка 0,5 мкм. [12]

Таким образом, малярийный паразит выводит токсины из гематина путем биокристаллизации, превращая его в нерастворимые и химически инертные кристаллы β-гематина (называемые гемозоином). [13] [14] [15] В Plasmodium пищевая вакуоль заполняется кристаллами гемозоина, длина которых составляет около 100-200 нанометров, и каждый из них содержит около 80 000 молекул гема. [4] Детоксикация посредством биокристаллизации отличается от процесса детоксикации у млекопитающих, когда фермент гемоксигеназа вместо этого расщепляет избыток гема на биливердин , железо и окись углерода .[16]

Несколько механизмов были предложены для производства hemozoin в Plasmodium , и область является весьма спорным, с мембранными липидами , [17] [18] гистидин богатые белки, [19] или даже сочетание двух, [20] является предложил катализировать образование гемозоина. Другие авторы описали белок детоксикации гема, который, как утверждается, более эффективен, чем липиды или богатые гистидином белки. [12] Возможно, что многие процессы способствуют образованию гемозоина. [21] Образование гемозоина у других организмов, питающихся кровью, не так хорошо изучено, как у Plasmodium . [22]Однако исследования Schistosoma mansoni показали, что этот паразитический червь производит большое количество гемозоина во время своего роста в кровотоке человека. Хотя форма кристаллов отличается от кристаллов, производимых малярийными паразитами [23], химический анализ пигмента показал, что он состоит из гемозоина. [24] [25] Подобным образом кристаллы, образовавшиеся в кишечнике целующего жука Rhodnius prolixus во время переваривания кровяной муки, также имеют уникальную форму, но состоят из гемозоина. [26] Образование Hz у R. prolixusсредняя кишка происходит в физиологически значимых физико-химических условиях, и липиды играют важную роль в биокристаллизации гема. Выявлено, что автокаталитическая кристаллизация гема до Hz является неэффективным процессом, и это преобразование дополнительно снижается по мере увеличения концентрации Hz.

Изолированный гемозоин P.falciparum

[27] Несколько других механизмов были разработаны для защиты большого разнообразия гематофагов от токсических эффектов свободного гема. Комары переваривают пищу с кровью внеклеточно и не производят гемозоин. Гем удерживается в перитрофическом матриксе , слое белка и полисахаридов, который покрывает среднюю кишку и отделяет клетки кишечника от комка крови. [28]

Хотя β-гематин может продуцироваться в анализах спонтанно при низком pH , разработка простого и надежного метода измерения продуцирования гемозоина была затруднена. Отчасти это связано с сохраняющейся неопределенностью в отношении того, какие молекулы участвуют в производстве гемозоина, а отчасти с трудностью измерения разницы между агрегированным или осажденным гемом и подлинным гемозоином. [29] Текущие анализы чувствительны и точны, но требуют нескольких этапов промывки, поэтому они медленные и не идеальны для высокопроизводительного скрининга . [29] Однако с этими анализами было проведено несколько скрининговых исследований. [30]

Структура [ править ]

Структура гемозоина: водородные связи между звеньями гематина показаны пунктирными линиями, а координационные связи между атомами железа и боковыми цепями карбоксилата показаны красными линиями.
Электронная микрофотография кристаллов гемозоина, выделенных из малярийного паразита Plasmodium falciparum . Увеличено в 68 490 раз. Гемозоин получают путем кристаллизации, опосредованной шаблоном («биокристаллизации»).

Кристаллы β-гематина состоят из димеров молекул гематина, которые, в свою очередь, соединены водородными связями с образованием более крупных структур. В этих димерах, железо - кислород координационной связи связывает центральное железо одного гематина к кислороду карбоксилатный боковой цепи соседнего гематина. Эти взаимные связи железо-кислород очень необычны и не наблюдались ни в одном другом димере порфирина. β-гематин может быть либо циклический димер или линейный полимер , [31] в полимерной форме никогда не были найдены в hemozoin, опровергая широко распространенное представление , что hemozoin производится с помощью фермента гема-полимеразы. [32]

Кристаллы гемозоина имеют отчетливую триклинную структуру и обладают слабым магнитным полем . Разница между диамагнитным низкоспиновым оксигемоглобином и парамагнитным гемозоином может быть использована для выделения. [33] [34] Они также демонстрируют оптический дихроизм , что означает, что они сильнее поглощают свет по длине, чем по ширине, что позволяет автоматизировать обнаружение малярии. [35] Гемозоин производится в форме, которая под действием приложенного магнитного поля вызывает индуцированный оптический дихроизм, характерный для концентрации гемозоина; и точное измерение этого индуцированногодихроизм ( магнитный круговой дихроизм ) может использоваться для определения уровня малярийной инфекции. [36]

Ингибиторы [ править ]

Лекарственное взаимодействие гема

Образование гемозоина - отличная лекарственная мишень, поскольку он необходим для выживания малярийных паразитов и отсутствует у человека-хозяина. Гематин, являющийся мишенью для лекарственного средства, является производным от хозяина и в значительной степени находится вне генетического контроля паразита, что затрудняет развитие лекарственной устойчивости. Считается, что многие клинически применяемые препараты действуют путем ингибирования образования гемозоина в пищевой вакуоли. [37] Это предотвращает детоксикацию гема, высвобождаемого в этом отсеке, и убивает паразита. [38]

Наиболее понятными примерами таких ингибиторов биокристаллизации гематина являются препараты хинолина, такие как хлорохин и мефлохин . Эти препараты связываются как со свободным гемом, так и с кристаллами гемозоина [39] и, следовательно, блокируют добавление новых единиц гема к растущим кристаллам. Маленькое, наиболее быстро растущее лицо - это лицо, с которым, как полагают, связываются ингибиторы. [40] [41]

Роль в патофизиологии [ править ]

Гемозоин попадает в кровоток во время повторного инфицирования и фагоцитируется in vivo и in vitro фагоцитами хозяина и изменяет важные функции этих клеток. Большинство функциональных изменений были долгосрочными постфагоцитарными эффектами [42] [43], включая ингибирование эритропоэза, продемонстрированное in vitro. [44] [45] [46] Напротив, было показано, что мощная краткосрочная стимуляция окислительного взрыва моноцитами человека также происходит во время фагоцитоза nHZ. [47]

См. Также [ править ]

  • Биокристаллизация
  • Открытие лекарств
  • История малярии
  • Паразитарные болезни

Ссылки [ править ]

  1. ^ Джанджуа Р.М., Schultka R, Goebbel л, Pait ТГ, Щитки CB (2010). «Наследие Иоганна Фридриха Меккеля Старшего (1724–1774): династия анатомов в 4 поколениях». Нейрохирургия . 66 (4): 758–770. DOI : 10.1227 / 01.NEU.0000367997.45720.A6 . PMID  20305497 .
  2. Перейти ↑ Meckel H (1847). "Ueber schwarzes Pigment in der Milz und dem Blute einer Geisteskranken". Zeitschrift für Psychiatrie . IV : 198–226.
  3. ^ Вирхов R (1849). "Zur patologischen Physiologie des Bluts". Arch Pathol Anatomie Physiol Klin Med . 2 (3): 587–598. DOI : 10.1007 / BF02114475 .
  4. ^ a b c Салливан DJ (декабрь 2002 г.). «Теории образования малярийного пигмента и действия хинолина». Int J Parasitol . 32 (13): 1645–53. DOI : 10.1016 / S0020-7519 (02) 00193-5 . PMID 12435449 . 
  5. ^ Карбон Т (1891). "Sulla natura chimica del pigmento malarico". GR Accad Med Torino . 39 : 901–906.
  6. ^ Браун WH (1911). «Малярийный пигмент (так называемый меланин): ЕГО природа и способ производства» . J Exp Med . 13 (2): 290–299. DOI : 10,1084 / jem.13.2.290 . PMC 2124860 . PMID 19867409 .  
  7. ^ Синтон JA, Гош Б. (1934). «Исследования малярийного пигмента (гемозоина). Часть I. Исследование действия растворителей на гемозоин и спектроскопические проявления, наблюдаемые в растворах». Записи обследования малярии в Индии . 4 : 15–42.
  8. ^ Rosenthal PJ, Meshnick SR (декабрь 1996). «Катаболизм гемоглобина и утилизация железа малярийными паразитами». Мол Биохим Паразитол . 83 (2): 131–139. DOI : 10.1016 / S0166-6851 (96) 02763-6 . PMID 9027746 . 
  9. ↑ Эспозито А., Тифферт Т., Мауриц Дж. М., Шлахтер С., Баннистер Л. Х., Камински К. Ф., Лью В. Л. (2008). Шнур JM (ред.). «Визуализация FRET концентрации гемоглобина в красных клетках, инфицированных Plasmodium falciparum» . PLoS ONE . 3 (11): e3780. DOI : 10.1371 / journal.pone.0003780 . PMC 2582953 . PMID 19023444 .  
  10. ^ Fitch CD, Chevli R, Kanjananggulpan P, P Датта, Chevli K, Chou AC (1983). «Внутриклеточный феррипротопорфирин IX является литическим агентом» . Кровь . 62 (6): 1165–1168. DOI : 10.1182 / blood.V62.6.1165.1165 . PMID 6640106 . [ постоянная мертвая ссылка ]
  11. ↑ Hebbel RP, Eaton JW (апрель 1989 г.). «Патобиология взаимодействия гема с мембраной эритроцита». Semin Hematol . 26 (2): 136–149. PMID 2658089 . 
  12. ^ a b Джани Д., Нагаркатти Р., Битти В., Ангел Р., Слебодник С., Андерсен Дж., Кумар С., Ратор Д. (апрель 2008 г.). Ким К. (ред.). "HDP - новый белок детоксикации гема от малярийных паразитов" . PLoS Pathog . 4 (4): e1000053. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1000053 . PMC 2291572 . PMID 18437218 .  
  13. ^ Fitch CD, Kanjananggulpan P (ноябрь 1987). «Состояние феррипротопорфирина IX в малярийном пигменте» . J Biol Chem . 262 (32): 15552–1555. PMID 3119578 . 
  14. ^ Pagola S, Stephens PW, Bohle DS, Kosar AD, Madsen SK (март 2000). «Структура малярийного пигмента бета-гематина». Природа . 404 (6775): 307–310. DOI : 10.1038 / 35005132 . PMID 10749217 . 
  15. ^ Hempelmann E (2007). «Биокристаллизация гемозоина в Plasmodium falciparum и противомалярийная активность ингибиторов кристаллизации» . Паразитологические исследования . 100 (4): 671–676. DOI : 10.1007 / s00436-006-0313-х . PMID 17111179 . Архивировано из оригинала на 2011-06-10. 
  16. Перейти ↑ Kikuchi G, Yoshida T, Noguchi M (декабрь 2005 г.). «Гемоксигеназа и деградация гема». Biochem Biophys Res Commun . 338 (1): 558–567. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2005.08.020 . PMID 16115609 . 
  17. ^ Pisciotta JM, Sullivan D (июнь 2008). «Гемозоин: масло против воды» . Parasitol Int . 57 (2): 89–96. DOI : 10.1016 / j.parint.2007.09.009 . PMC 2442017 . PMID 18373972 .  
  18. Перейти ↑ Huy NT, Shima Y, Maeda A, Men TT, Hirayama K, Hirase A, Miyazawa A, Kamei A (2013). «Фосфолипидное мембранно-опосредованное образование гемозоина: влияние физических свойств и доказательства гемозоина, окружающего мембрану» . PLoS ONE . 8 (7): e70025. DOI : 10.1371 / journal.pone.0070025 . PMC 3720957 . PMID 23894579 .  
  19. ^ Sullivan DJ, Глузман И.Ю., Goldberg DE (январь 1996). «Образование гемозоина плазмодия опосредовано белками, богатыми гистидином». Наука . 271 (5246): 219–222. DOI : 10.1126 / science.271.5246.219 . PMID 8539625 . 
  20. ^ Пандей А.В., Babbarwal В.К., Okoyeh Ю.Н., Joshi RM, Puri SK, Singh RL, Чаухан VS (сентябрь 2003). «Образование гемозоина при малярии: двухэтапный процесс с участием белков и липидов, богатых гистидином». Biochem Biophys Res Commun . 308 (4): 736–743. DOI : 10.1016 / S0006-291X (03) 01465-7 . PMID 12927780 . 
  21. ^ Чага М, Sundararaman В, Кумар S, Редди В.С., Сиддикуи штат Вашингтон, Стюарт КД, Малхотра Р (апрель 2013 г. ). «Белковый комплекс направляет образование гемоглобина в гемозоин в Plasmodium falciparum» . Proc Natl Acad Sci USA . 110 (14): 5392–7. DOI : 10.1073 / pnas.1218412110 . PMC 3619337 . PMID 23471987 .  
  22. ^ Egan TJ (февраль 2008). «Гемозоинформация». Мол Биохим Паразитол . 157 (2): 127–136. DOI : 10.1016 / j.molbiopara.2007.11.005 . PMID 18083247 . 
  23. Перейти ↑ Moore GA, Homewood CA, Gilles HM (сентябрь 1975 г.). «Сравнение пигмента Schistosoma mansoni и Plasmodium berghei». Ann Trop Med Parasitol . 69 (3): 373–374. DOI : 10.1080 / 00034983.1975.11687021 . PMID 1098591 . 
  24. ↑ Oliveira MF, d'Avila JC, Torres CR, Oliveira PL, Tempone AJ, Rumjanek FD, Braga CM, Silva JR, Dansa-Petretski M, Oliveira MA, de Souza W, Ferreira ST (ноябрь 2000 г.). «Гемозоин у Schistosoma mansoni». Мол Биохим Паразитол . 111 (1): 217–221. DOI : 10.1016 / S0166-6851 (00) 00299-1 . PMID 11087932 . 
  25. ^ Корреа Соарес Дж. Б., Менезеш Д., Ванье-Сантос М. А., Феррейра-Перейра А., Алмейда GT, Венансио TM, Верджовски-Алмейда С., Зишири В. К., Кутер Д., Хантер Р., Иган Т. Дж., Оливейра М. Ф. (2009). Джонс МК (ред.). «Вмешательство в образование гемозоина представляет собой важный механизм шистосомицидного действия антималярийных хинолиновых метанолов» . PLoS Negl Trop Dis . 3 (7): e477. DOI : 10.1371 / journal.pntd.0000477 . PMC 2703804 . PMID 19597543 .  
  26. ^ Оливейра М.Ф., Kycia SW, Гомес А, Kosar AJ, Боле DS, Hempelmann Е, D Менезес, Ванье-Сантос М.А., Оливейра PL, Феррейра ST (2005). «Структурная и морфологическая характеристика гемозоина, продуцируемого Schistosoma mansoni и Rhodnius prolixus» . FEBS Lett . 579 (27): 6010–6016. DOI : 10.1016 / j.febslet.2005.09.035 . PMID 16229843 . 
  27. ^ Stiebler R, Тимм BL, Оливейра PL, Hearne GR, Egan TJ, Оливейра MF (2010). «О физико-химических и физиологических требованиях образования гемозоина, которому способствуют перимикровиллярные мембраны в средней кишке Rhodnius prolixus». Насекомое Biochem Mol Biol . 40 (3): 284–292. DOI : 10.1016 / j.ibmb.2009.12.013 . PMID 20060043 . 
  28. ^ Pascoa В, Оливейра PL, Dansa-Petretski М, Сильва JR, Альваренг PH, Jacobs-Лорена М, Лемуш FJ (май 2002 г.). «Перитрофический матрикс Aedes aegypti и его взаимодействие с гемом при переваривании крови». Насекомое Biochem Mol Biol . 32 (5): 517–523. DOI : 10.1016 / S0965-1748 (01) 00130-8 . PMID 11891128 . 
  29. ^ a b Дорн А., Виппагунта С. Р., Матил Х, Бубендорф А., Веннерстром Дж. Л., Ридли Р. Г. (март 1998 г.). «Сравнение и анализ нескольких способов стимулирования полимеризации гематина (гема) и оценка ее инициации in vitro». Biochem Pharmacol . 55 (6): 737–747. DOI : 10.1016 / S0006-2952 (97) 00509-1 . PMID 9586945 . 
  30. ^ Tekwani BL, Walker LA (февраль 2005). «Ориентация на путь синтеза гемозоина для открытия новых противомалярийных лекарств: технологии для анализа образования бета-гематина in vitro». Экран с высокой пропускной способностью Comb Chem . 8 (1): 63–79. DOI : 10.2174 / 1386207053328101 . PMID 15720198 . 
  31. Перейти ↑ Lemberg R, Legge JW (1949). «Гематиновые соединения и желчные пигменты» . Interscience, Нью-Йорк .
  32. ^ Hempelmann E, Marques HM (сентябрь 1994). «Анализ малярийного пигмента Plasmodium falciparum». J Pharmacol Toxicol Methods . 32 (1): 25–30. DOI : 10.1016 / 1056-8719 (94) 90013-2 . PMID 7833503 . 
  33. ^ Paul F, Roath S, D Melville, Уорхерст DC, Osisanya JO (1981). «Отделение инфицированных малярией эритроцитов из цельной крови: использование метода селективной высокоградиентной магнитной сепарации». Ланцет . 2 (8237): 70–71. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (81) 90414-1 . PMID 6113443 . 
  34. ^ Ким CC, Вилсон Е. Б., Derisi JL (2010). «Улучшенные методы магнитной очистки от малярийных паразитов и гемозоина» (PDF) . Малар Дж . 9 (1): 17. DOI : 10,1186 / 1475-2875-9-17 . PMC 2817699 . PMID 20074366 .   
  35. ^ Mendelow BV, Lyons C, Nhlangothi P, Tana M, Munster M, Wypkema E, Liebowitz L, Marshall L, Scott S, Coetzer TL (1999). «Автоматическое обнаружение малярии деполяризацией лазерного света» . Br J Haematol . 104 (3): 499–503. DOI : 10.1046 / j.1365-2141.1999.01199.x . PMID 10086786 . [ мертвая ссылка ]
  36. ^ Ньюмана Д.М., Heptinstall Дж, Matelon RJ, Savage L, ML, Wears Beddow J, M, Cox Schallig HD, мужские P (2008). «Магнитооптический путь к диагностике малярии in vivo: предварительные результаты и данные доклинических испытаний» (PDF) . Biophys J . 95 (2): 994–1000. DOI : 10.1529 / biophysj.107.128140 . PMC 2440472 . PMID 18390603 . Архивировано из оригинального (PDF) 27 июля 2011 года . Проверено 19 декабря 2009 .   
  37. ^ Циглера - J, R Linck, Райт DW (февраль 2001 г.). «Ингибиторы агрегации гема: противомалярийные препараты, направленные на существенный процесс биоминерализации». Curr Med Chem . 8 (2): 171–89. DOI : 10.2174 / 0929867013373840 . PMID 11172673 . 
  38. ^ Коронадо Л.М., Nadovich КТ, Спадафор С (2014). «Малярийный гемозоин: от цели к инструменту» . Biochim Biophys Acta . 1840 (6): 2032–2041. DOI : 10.1016 / j.bbagen.2014.02.009 . PMC 4049529 . PMID 24556123 .  
  39. ^ Sullivan DJ, Глузман И.Ю., Рассел Д. Голдберг DE (октябрь 1996). «О молекулярном механизме противомалярийного действия хлорохина» . Proc Natl Acad Sci USA . 93 (21): 11865–70. DOI : 10.1073 / pnas.93.21.11865 . PMC 38150 . PMID 8876229 .  
  40. ↑ de Villiers KA, Marques HM, Egan TJ (август 2008 г.). «Кристаллическая структура галофантрин-феррипротопорфирина IX и механизм действия противомалярийных средств арилметанола». J Inorg Biochem . 102 (8): 1660–1667. DOI : 10.1016 / j.jinorgbio.2008.04.001 . PMID 18508124 . 
  41. ^ Weissbuch I, Leiserowitz L (2008). «Взаимодействие между малярией, образованием кристаллического гемозоина и противомалярийным действием и дизайном». Chem Ред . 108 (11): 4899–4914. DOI : 10.1021 / cr078274t . PMID 19006402 . 
  42. ^ Arese Р, Шварцер Е (1997). «Малярийный пигмент (гемозоин): очень активное« инертное »вещество». Ann Trop Med Parasitol . 91 (5): 501–516. DOI : 10.1080 / 00034989760879 . PMID 9329987 . 
  43. ^ Скороход О.А., Алессио М, Mordmüller В, Arese Р, Шварцер Е (2004). «Гемозоин (малярийный пигмент) подавляет дифференцировку и созревание дендритных клеток человека, происходящих из моноцитов: гамма-опосредованный эффект, активируемый пролифератором пероксисом» . J Immunol . 173 (6): 4066–74. DOI : 10.4049 / jimmunol.173.6.4066 . PMID 15356156 . 
  44. ^ Giribaldi G, D Ulliers, Шварцер Е, Робертса я, Piacibello Вт, Arese Р (2004). «Гемозоин- и 4-гидроксиноненал-опосредованное ингибирование эритропоэза. Возможная роль в малярийном дизеритропоэзе и анемии». Haematologica . 89 (4): 492–493. PMID 15075084 . 
  45. ↑ Casals-Pascual C, Kai O, Cheung JO, Williams S, Lowe B, Nyanoti M, Williams TN, Maitland K, Molyneux M, Newton CR, Peshu N, Watt SM, Roberts DJ (2006). «Подавление эритропоэза при малярийной анемии связано с гемозоином in vitro и in vivo». Кровь . 108 (8): 2569–77. DOI : 10.1182 / кровь-2006-05-018697 . PMID 16804108 . 
  46. ^ Скороход OA, Caione L, Marrocco T, Migliardi G, Barrera V, Arese P, Piacibello W, Schwarzer E (2010). «Ингибирование эритропоэза при малярийной анемии: роль гемозоина и генерируемого гемозоином 4-гидроксиноненала» . Кровь . 116 (20): 4328–37. DOI : 10.1182 / кровь-2010-03-272781 . PMID 20686121 . Архивировано из оригинала на 2013-06-19. 
  47. ^ Баррера В, Скороход О.А., Бачи D, G Gremo, Arese Р, Шварцер Е (2011). «Фибриноген хозяина, стабильно связанный с гемозоином, быстро активирует моноциты через TLR-4 и CD11b / CD18-интегрин: новая парадигма действия гемозоина» . Кровь . 117 (21): 5674–82. DOI : 10.1182 / кровь-2010-10-312413 . PMID 21460246 . Архивировано из оригинала на 2013-07-09.