Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Нервные волокна с норадреналином в радужке

В катехоламины включают эндогенные вещества дофамина , норадреналина (норэпинефрина) и адреналина (эпинефрина), а также многочисленных искусственно синтезированных соединений , таких как изопреналин . Их исследование составляет важную главу в истории физиологии , биохимии и фармакологии . Адреналин был первым гормоном, выделенным из его эндокринной железы и полученным в чистом виде, до того, как было придумано слово « гормон» . [1]Это также был первый гормон, структура и биосинтез которого были выяснены. Помимо ацетилхолина , адреналин и норадреналин были первыми обнаруженными нейротрансмиттерами и первыми межклеточными биохимическими сигналами, обнаруженными во внутриклеточных везикулах . Β-адренорецепторов был первым G-белком рецептор , был ген , который клонирован . Целенаправленное исследование катехоламинов началось с приготовления Джорджем Оливером и Эдвардом Альбертом Шарпи-Шафером фармакологически активного экстракта надпочечников .

Адреналин в мозговом веществе надпочечников [ править ]

Предтечи [ править ]

В лучшую книгу по астме XIX века, впервые опубликованную в 1860 году [2], британский врач и физиолог Генри Хайд Солтер (1823–1871) включил главу о лечении «стимуляторами». Крепкий кофе был очень полезен, по-видимому, потому, что он рассеивал сон, что способствовало развитию астмы. Однако еще более впечатляющей была реакция на «сильную ментальную эмоцию»: «Излечение астмы с помощью сильных эмоций происходит быстрее и полнее, чем с помощью любого другого лекарства; действительно, я знаю несколько вещей более поразительных и любопытных во всей истории терапии. ... Лечение ... не требует времени; это происходит мгновенно, самый сильный пароксизм прекращается мгновенно. ″ ″ Лечение ″ из-за выброса адреналина из надпочечников - это ретроспективная интерпретация.

В то же время, когда Солтер невольно использовал мозговое вещество надпочечников, французский врач Альфред Вульпиан обнаружил, что в нем есть что-то уникальное: [3] материал, соскобленный с него, окрашен в зеленый цвет при добавлении хлорида железа . Этого не произошло ни с корой надпочечников, ни с какой-либо другой тканью. Следовательно, мозговое вещество надпочечников содержало « une matière spéciale, inconnue jusqu'ici et qui constitue le signe speculier de ces organes » («особый материал, в дальнейшем неизвестный и составляющий особый признак этих органов»). Вульпиан даже пришел к выводу, что это вещество попало в " le torrent circatoire".«(« циркулирующий поток »), потому что кровь из вен надпочечников действительно вызвала реакцию хлорида железа.

Члены Университетского колледжа Лондона около 1895 года. Шефер в середине первого ряда, Оливер в светлом пальто.

В начале 1890-х немецкий фармаколог Карл Якобдж (1857–1944) в лаборатории Освальда Шмидеберга в Страсбурге изучал взаимосвязь между надпочечниками и кишечником. Электрическая стимуляция блуждающего нерва или инъекция мускарина вызывают перистальтику . Эта перисталия была быстро устранена электрической стимуляцией надпочечников. [4] Эксперимент был назван «первой косвенной демонстрацией роли мозгового вещества надпочечников как эндокринного органа <и фактически более сложной демонстрацией функции мозгового вещества надпочечников, чем классическое исследование Оливера и Шефера». [5] Хотя это может быть правдой, Якобдж видел не химический сигнал, секретируемый в кровь для воздействия на отдаленные органы, другими словами гормон, а нервы, идущие от надпочечников к кишечнику, «Hemmungsbahnen für die Darmbewegung».

Оливер и Шефер 1893/94 [ править ]

Джордж Оливер был врачом практикующим в курортном городе в Harrogate в Северном Йоркшире . Эдвард Альберт Шефер был профессором физиологии Лондонского университетского колледжа . В 1918 году он присвоил себе фамилию своего учителя физиологии Уильяма Шарпи, став Эдвардом Альбертом Шарпи Шафер. Каноническая история, рассказанная Генри Халлеттом Дейлом , который работал в Университетском колледже Лондона с 1902 по 1904 год, гласит следующее: [6]

Мне сказали, что доктор Оливер… имел склонность и «чутье» на изобретение простых приспособлений, с помощью которых можно было проводить наблюдения и эксперименты на человеке. Доктор Оливер изобрел небольшой инструмент, с помощью которого он утверждал, что может измерить через неповрежденную кожу диаметр живой артерии, например лучевой артерии на запястье. Похоже, что он использовал свою семью в своих экспериментах, и маленький сын стал предметом серии, в которой доктор Оливер измерил диаметр лучевой артерии и наблюдал влияние на нее инъекции экстрактов различных желез животных под кожу. . … Итак, мы можем представить себе, как профессор Шафер в старой физиологической лаборатории университетского колледжа… заканчивает какой-то эксперимент, в котором он регистрировал артериальное кровяное давление.анестезированной собаки. … К нему входит доктор Оливер с рассказом об экспериментах над его мальчиком и, в частности, с заявлением о том, что инъекция под кожу экстракта глицерина из надпочечников теленка сопровождалась определенным сужением лучевой артерии. Говорят, что профессор Шафер был полностью скептически настроен и приписал это наблюдение самообману. … Думаю, его вряд ли можно винить; зная даже то, что мы теперь знаем о действии этого экстракта, кто из нас был бы готов поверить, что инъекция его под кожу мальчика приведет к тому, что его лучевая артерия станет заметно более тонкой? Доктор Оливер, однако, настойчив; он… предполагает, что, по крайней мере, не повредит ввести в кровообращение через вену немного супраренального экстракта, который он вырабатывает из своего кармана.Итак, профессор Шафер делает инъекцию, ожидая триумфальной демонстрации ничего, и обнаруживает, что стоит, «как какой-то наблюдатель неба, когда в его кругозор вплывает новая планета», «наблюдая, как ртуть поднимается в манометре с удивительной скоростью и с поразительной скоростью. высота.

Как бы часто ни повторяли эту сказку, это не бесспорно. Сам Дейл сказал, что его передали в Университетском колледже, и выразил некоторое удивление, что сужение лучевой артерии можно измерить. Из потомков Оливера никто не припомнил эксперименты над его сыном. [7] Отчет Дейла о подкожных инъекциях противоречит заинтересованным сторонам. Оливер: [8] «Зимой 1893–1894 годов, проводя расследование в отношении ... агентов, которые различаются калибром ... артерий ... я обнаружил, что введение через рот глицеринового экстракта надпочечников овцы и теленка вызывает заметное сужение артерий ». Шефер: [9]«Осенью 1893 года меня посетил в моей лаборатории университетского колледжа джентльмен, который был лично мне неизвестен. … Я обнаружил, что моим посетителем был доктор Джордж Оливер, <который> желал обсудить со мной результаты, которые он получал на выставке с помощью экстрактов из определенных тканей животных, и эффекты, которые они имели в его руках произведены на кровеносных сосудах человека ». Системные эффекты перорального приема адреналина маловероятны. Так что детали канонического текста могут быть легендой.

Эксперимент Оливера и Шефера: экстракт надпочечников повышает кровяное давление и сокращает селезенку.

10 марта 1894 года Оливер и Шефер представили свои открытия Физиологическому обществу в Лондоне. [10] Год спустя последовал отчет на 47 страницах, в стиле того времени, без статистики, но с точным описанием многих индивидуальных экспериментов и 25 записей на дымящихся барабанах кимографа , показывающих, помимо повышения артериального давления, рефлекторную брадикардию и сокращение. из селезенки . [11]″ В результате этих исследований, по-видимому, установлено, что ... надпочечные капсулы следует рассматривать, хотя и не имеющие протоков, как строго секретирующие железы. Материал, который они образуют и который находится, по крайней мере в своем полностью активном состоянии, только в мозговом веществе железы, оказывает поразительное физиологическое воздействие на мышечную ткань в целом, и особенно на ткань сердца и артерий. Его действие ... происходит главным образом, если не полностью, прямым действием. ″

Репортажи произвели фурор. Оливер не замедлил попробовать экстракты надпочечников у пациентов, снова перорально и довольно без разбора, от болезни Аддисона , гипотонии («потеря вазомоторного тонуса»), сахарного диабета и несахарного диабета до болезни Грейвса («экзофтальмический зоб»). [8] Похоже, он придерживался современных идей органотерапии , полагая, что сильнодействующие вещества существуют в тканях и должны быть открыты для использования в медицине. [12] Фактически, он сразу же приступил к извлечению гипофиза и, снова с Шефер, открыл вазопрессин . [13]В 1903 году адреналин, в то время как очищенный, впервые был использован при астме. Использование было основано не на бронходилатирующем эффекте, который был обнаружен позже [14] [15], а на сосудосуживающем эффекте, который, как предполагалось, должен был облегчить «опухлость слизистой оболочки бронхов» - предположительно заложенность сосудов и отек. [16] Также с 1903 года к растворам местных анестетиков добавляли адреналин . Хирург Генрих Браун из Лейпцига показал, что он продлевает анестезию в месте инъекции и одновременно снижает «системные» эффекты в других частях тела. [17]

Независимые первооткрыватели [ править ]

Через год после того, как Оливер и Шефер, Владислав Шимонович (1869–1939) и Наполеон Цибульский из Ягеллонского университета в Кракове сообщили по существу аналогичные результаты и выводы. В одном аспекте они вышли за рамки работы в Англии: кровь из вен надпочечников вызывала гипертензию при внутривенном введении собаке-реципиенту, тогда как кровь из других вен - нет, показывая, что надпочечниковое прессорное вещество действительно секретировалось в кровь, и это подтверждает Вульпиан. [18]Польские авторы открыто признали приоритет Оливера и Шефера, а британские авторы признали независимость Шимоновича и Цибульского. Основное различие заключалось в расположении воздействия: на периферию по Оливеру и Шеферу, но, ошибочно, к центральной нервной системе по Шимоновичу и Цибульскому.

Еще через год американско-американский офтальмолог Уильям Бейтс , возможно, мотивированный, как Оливер, закапывал экстракты надпочечников в глаз, обнаружил, что «конъюнктива глазного яблока и веки побелели за несколько минут», правильно объяснил эффект сужением сосудов и ввел экстракты при различных заболеваниях глаз. [19] Более поздняя литература о катехоламинах не воздала ему должного. Даже в обзорной офтальмологической статье 1905 года он упоминается лишь вскользь. [20]

Химия [ править ]

В 1897 году Джон Джейкоб Абель в Балтиморе частично очистил экстракты надпочечников до того, что он назвал «эпинефрином» [21], а Отто фон Фюрт в Страсбурге до того, что он назвал «супраренином». [22] Японский химик Дзёкичи Такамине , открывший свою лабораторию в Нью-Йорке, изобрел новую процедуру выделения и получил ее в чистом кристаллическом виде в 1901 году [23] и организовал для Парке-Дэвиса продажу ее как «Адреналин». пишется без терминальной «е». В 1903 году природный адреналин оказался оптически активным и левовращающим , в 1905 году синтез рацемата был осуществлен с помощьюФридрихом Штольцем из Hoechst AG в Хёхсте (Франкфурт-на-Майне) и Генри Дрисдейлом Дакином из Университета Лидса в 1906 г. химическая структура была выяснена Эрнстом Йозефом Фридманом (1877–1956) в Страсбурге [24], а в 1908 г. - правовращающим механизмом. Артур Робертсон Кушни (1866–1926) из Мичиганского университета показал, что энантиомер почти неактивен , что привело его к блестящему заключению, что «рецептивное вещество, на которое воздействует адреналин», способно различать оптические изомеры и, следовательно, сам оптически активен. [25]Всего было придумано 32 наименования, из которых «адреналин», предпочтительный в Соединенном Королевстве, и «адреналин», предпочитаемый в Соединенных Штатах, сохраняются как общие названия в научной литературе. [26]

Адреналин как передатчик [ править ]

Новая глава была открыта, когда Макс Левандовски в 1899 году в Берлине заметил, что экстракты надпочечников действуют на гладкие мышцы глаза и орбиты кошек - как мышцы-расширители радужной оболочки и мигательную перепонку - таким же образом, как и стимуляция симпатического нерва . [27] Переписка была расширена Джоном Ньюпортом Лэнгли и под его руководством Томасом Рентоном Эллиоттом в Кембридже . В четырех статьях в томе 31 журнала физиологии 1904 г.Эллиотт описал сходство орган за органом. Его дальновидная гипотеза содержится в аннотации презентации физиологическому обществу от 21 мая 1904 года, чуть более чем через десять лет после презентации Оливера и Шефера: [28] ″ Адреналин не возбуждает симпатические ганглии при непосредственном применении к ним, как никотин.. Его эффективное действие локализовано на периферии. ... Я обнаружил, что даже после ... полной денервации, продолжающейся три дня или десять месяцев, простая мышца расширяющих зрачков будет реагировать на адреналин, причем с большей быстротой и длительностью, чем радужная оболочка, чья нервные отношения не пострадали. Следовательно, не может быть, что адреналин возбуждает какую-либо структуру, происходящую от периферического нейрона и зависящую от его устойчивости. ... Точка, в которой стимул химического возбудителя воспринимается и трансформируется в то, что может вызвать изменение напряжения мышечного волокна, возможно, является механизмом, развивающимся из мышечной клетки в ответ на ее соединение с синапсирующими симпатическими клетками. волокно, функция которого заключается в приеме и преобразовании нервного импульса.Тогда адреналин может быть химическим стимулятором, высвобождающимся каждый раз, когда импульс достигает периферии ». Резюме - это« свидетельство о рождении »химической нейротрансмиссии.[29] Эллиотт никогда больше не был таким откровенным. Похоже, его обескуражило отсутствие положительной реакции со стороны старших, в частности Лэнгли, и через несколько лет он оставил физиологические исследования.

  • «Свидетельство о рождении» химической нейротрансмиссии.

Прорыв в области химической нейротрансмиссии произошел, когда в 1921 году Отто Леви в Граце продемонстрировал «humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung» на земноводных . [30] Vagusstoff передавал торможение от блуждающих нервов , а Acceleransstoff передавал стимуляцию от симпатических нервов к сердцу. [31] Лёви Потребовалось несколько лет , взять на себя обязательство по отношению к природе Stoffe , но в 1926 году он был уверен , что Vagusstoff был ацетилхолин, а в 1936 году он писал: [32] "Я больше не колеблясь , чтобы определить Sympathicusstoff с адреналином. ″

В последнем заявлении ему повезло. В большинстве органов земноводных, включая сердце, концентрация адреналина намного превышает концентрацию норадреналина, и адреналин действительно является основным переносчиком. Однако у млекопитающих возникли трудности. Во всестороннем исследовании структуры и активности адреналиноподобных соединений Дейл и химик Джордж Баргер в 1910 году указали, что гипотеза Эллиотта предполагает более строгий параллелизм между эффектами симпатических нервных импульсов и адреналина, чем существовал на самом деле. [33] Например, симпатические импульсы разделяются с сократительными эффектами адреналина в тригоне, но не релаксирующими эффектами на дно мочевого пузыря кошки.. В этом отношении «аминоэтанол-катехол» - норадреналин - имитирует симпатические нервы больше, чем адреналин. Harvard Medical School физиолог Уолтер Брэдфорд Кэннон , который популяризировал идею симпато-адреналовой системы подготовки тела для борьбы и бегства , и его коллеги Артуро Розенблют разработал сложную , но "странную" [34] теорию двух sympathins , sympathin E (возбуждающий) и симпатин I (тормозной). Бельгийский фармаколог Зенон Бака также канадские и американо-американские фармакологи между 1934 и 1938 годами предположили, что норадреналин может быть - или, по крайней мере, одним - постганглионарным симпатическим медиатором. [34] [35] Однако ничего определенного не было обнаружено до окончания войны. Тем временем Дейл создал терминологию, которая с тех пор запечатлела мышление нейробиологов : нервные клетки должны называться в честь их передатчика, т.е. холинергические, если передатчиком является «вещество, подобное ацетилхолину», и адренергические, если это «какое-то вещество, например адреналин ″. [36]

В 1936 году, когда Лоуи окончательно признал адреналин в качестве симпатического передатчика (земноводных), Дейл и Лоуи получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине ″ за свои открытия, касающиеся химической передачи нервных импульсов ″.

Формирование и разрушение [ править ]

″ Наши современные знания о пути биосинтеза катехоламинов начинаются в 1939 году с публикации статьи Питера Хольца и его коллег: они описали присутствие в почках морских свинок фермента, который они назвали допа декарбоксилазой , поскольку он катализирует образование дофамина и углекислого газа из аминокислоты L-допа ». Немецко-британский биохимик Герман Блашко (1900–1993), который в 1933 году покинул Германию, потому что был евреем, написал это в 1987 году в Оксфорде , оглядываясь назад на «Полвека исследований биосинтеза катехоламинов». [37] Статья Питера Хольца (1902–1970) и его сотрудников была создана в Институте фармакологии в г.Росток . [38] Уже в том же 1939 году и Блашко [39], затем в Кембридже, и Хольц [40] в Ростоке предсказали полную последовательность тирозин → 1-ДОФА → окситирамин = дофамин → норадреналин → адреналин. Эдит Бюльбринг , которая также бежала от национал-социалистического расизма в 1933 году, продемонстрировала метилирование норадреналина до адреналина в ткани надпочечников в Оксфорде в 1949 году [41], а Джулиус Аксельрод обнаружил фенилэтаноламин-N-метилтрансферазу в Бетесде, штат Мэриленд, в 1962 году [42].Два оставшихся фермента, тирозингидроксилаза и дофамин-β-гидроксилаза , также были охарактеризованы примерно в 1960 году.

Еще до того, как внести свой вклад в путь формирования, Блашко обнаружил механизм разрушения. Фермент тираминоксидаза, описанный в 1928 г. [43], также окислял дофамин, норадреналин и адреналин. [44] Позже он был назван моноаминоксидазой . Казалось, что это проясняет судьбу катехоламинов в организме, но в 1956 году Блашко предположил, что, поскольку окисление было медленным, «другие механизмы инактивации… будут обнаружены, чтобы играть важную роль. Вот пробел в наших знаниях, который еще предстоит заполнить ». [35] В течение года Аксельрод сократил разрыв, показав, что дофамин, норадреналин и адреналин были O-метилированы катехол-O-метилтрансферазой . [45] Однако, чтобы полностью заполнить этот пробел, необходимо было оценить роль мембран (см. Ниже).

Норадреналин [ править ]

Благодаря Хольцу и Блашко стало ясно, что животные синтезируют норадреналин. Чего не хватало, чтобы приписать ему роль передатчика, так это доказательства его присутствия в тканях в эффективных концентрациях, а не только как короткоживущее промежуточное соединение. 16 апреля 1945 года Ульф фон Эйлер из Каролинского института в Стокгольме, который уже открыл или совместно открыл вещество P и простагландины , представил в Nature первую из серии работ, в которых приводились эти доказательства. [46] После многих биологических анализов и химических анализов экстрактов органов он пришел к выводу [47], что млекопитающие симпатически иннервируют ткани, а также, в небольших количествах, мозг, но не нервную систему.плацента содержала норадреналин, и этот норадреналин был сочувствующим Кэннон и Розенблют, «физиологический передатчик действия адренергических нервов у млекопитающих». Переполнение норадреналина венозной кровью селезенки кошки при стимуляции симпатического нерва два года спустя подтвердило заключение. [48] В сердцах земноводных, с другой стороны, передающая роль адреналина была подтверждена. [47]

Война помешала Петру Хольцу и его группе в Ростоке быть признанными бок о бок с фон Эйлером первооткрывателями второго передатчика катехоламинов - норадреналина. Их подход был другим. Они искали катехоламины в моче человека и обнаружили повышающий артериальное давление материал уросимпатин, который они определили как смесь дофамина, норадреналина и адреналина. [49] «Что касается происхождения уросимпатина, мы хотели бы предположить следующее. Допамин в моче фракция , которая не сгорает для синтеза sympathin E и I . … Сочувствующий E и I, то есть норадреналин и адреналин, высвобождаются в области окончаний симпатических нервов, когда они возбуждены ». Рукопись была получена Springer-Verlag в Лейпциге 8 октября 1944 года. 15 октября типография в Брауншвейге была разрушена в результате авиаудара. Публикация была отложена до тома 204, 1947 г., Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie . [49] Питер Хольц позже цитировал статью как ″ Holtz et al. 1944/47 ″ или ″ Хольц, Креднер и Кронеберг 1944/47 ″.

Вспоминая проведенный им и Баргером анализ структуры-активности 1910 года [33], Дейл писал в 1953 году: [50] «Несомненно, я должен был увидеть, что нор-адреналин может быть основным передатчиком - что теория Эллиотта может быть верной в принципе и ошибочной только в этой детали. … Конечно, легко быть мудрым в свете недавно обнаруженных фактов; из-за их отсутствия я не смог перейти к истине, и вряд ли я могу похвастаться тем, что подполз так близко, а затем остановился перед ней ».

Тела стволовых нервных клеток головного мозга с норадреналином и (вставкой) серотонином

Следующий шаг привел к центральной нервной системе. Его сделала Марта Фогт , беженка из Германии, которая в то время работала с Джоном Генри Гаддумом в Институте фармакологии Эдинбургского университета . ″ Присутствие норадреналина и адреналина в мозге было продемонстрировано фон Эйлером (1946) и Хольцем (1950). Предполагалось, что эти вещества, несомненно, правильно, присутствуют в мозговых вазомоторных <= вазоконстрикторных> нервах. Настоящая работа посвящена вопросу , играют ли эти симпатомиметические амины , помимо их роли в качестве переносчиков в вазомоторных окончаниях, в функции самой центральной нервной ткани. В этой статье мы будем называть эти амины симпатин, поскольку было обнаружено, что они неизменно встречаются вместе, причем норадреналин представляет собой главный компонент, что характерно для медиатора периферической симпатической системы » [51]. Фогт создал подробную карту норадреналина в мозге собаки. Его неравномерное распределение, не отражающее распределение вазомоторных нервов, и его постоянство после удаления верхних шейных ганглиев сделали «соблазнительным» возложить на церебральный симпатин роль передатчика, подобную той, которую мы приписываем симпатинуобнаружены в симпатических ганглиях и их постганглионарных волокнах ». Ее назначение было подтверждено, последним штрихом стала визуализация норадреналиновых, а также адреналиновых и (см. ниже) дофаминовых путей в центральной нервной системе Анникой Дальстрем и Кьеллом Фюксом  [ sv ] с помощью метода флуоресценции формальдегида, разработанного Нильс-Аке Хилларпом (1916–1965) и Бенгтом Фальком (род. 1927) в Швеции, а также методами иммунохимии . [52]

Дофамин [ править ]

Поскольку норадреналин является промежуточным звеном на пути к адреналину, дофамин находится на пути к норадреналину (и, следовательно, к адреналину). В 1957 году дофамин был обнаружен в мозге человека исследователем Кэтрин Монтегю . В 1958/59 году Арвид Карлссон и его группа на факультете фармакологии Лундского университета , включая студентов-медиков Оке Бертлера и Эвальда Розенгрена, не только обнаружили дофамин в мозге, но также - как норадреналин в образцовом исследовании Марты Фогт - неравномерно. Распределение сильно отличается от распределения норадреналина. Это свидетельствовало о функции, выходящей за рамки промежуточного звена. Концентрация была самой высокой в полосатом теле., который содержал только следы норадреналина. Группа Карлссона ранее обнаружила, что резерпин , который, как известно, вызывает синдром паркинсонизма , истощает дофамин (а также норадреналин и серотонин) из мозга. Они пришли к выводу, что «дофамин связан с функцией полосатого тела и, таким образом, с контролем двигательной функции». [53] [54] Таким образом, впервые резерпин-индуцированный паркинсонизм у лабораторных животных и, как следствие, болезнь Паркинсона у людей были связаны с истощением дофамина в полосатом теле. Год спустя Олег Горникевич, который познакомился с дофамином Блашко и проводил цветную реакцию на экстракты полосатого тела человека в Фармакологическом институте Венского университета , видел дефицит дофамина в мозге при болезни Паркинсона ″ невооруженным глазом: Из-за розового цвета, придаваемого сравнительно высокими концентрациями дофамина в контрольных образцах, реакционные флаконы, содержащие экстракты полосатого тела при болезни Паркинсона, почти не проявляли оттенка розового обесцвечивания ». [55] [56]

В 1970 году фон Эйлер и Аксельрод стали двумя из трех лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизма их хранения, высвобождения и инактивации», а в 2000 году Карлссон был удостоен награды. один из трех победителей, получивших приз «за открытия, касающиеся передачи сигналов в нервной системе».

Мембранный проход [ править ]

Мембраны играют двоякую роль для катехоламинов: катехоламины должны проходить через мембраны и доставлять свое химическое сообщение на мембранные рецепторы .

Катехоламины синтезируются внутри клеток и секвестрируются во внутриклеточных везикулах. Это было впервые показано Блашко и Арнольдом Уэлчем (1908–2003) в Оксфорде [57] и Хилларпом и его группой в Лунде [58] для мозгового вещества надпочечников, а затем для симпатических нервов [59] и головного мозга. [60] Кроме того, везикулы содержали аденозинтрифосфат (АТФ) с молярным соотношением норадреналин: АТФ в везикулах симпатических нервов 5,2: 1, как было определено Хансом-Иоахимом Шуманом (1919–1998) и Хорстом Гробекером (род. 1934) в Питере. Хольца в Университете Гете во Франкфурте . [61]Блашко и Велч интересовались, как катехоламины выходят наружу, когда нервные импульсы достигают клеток. [57] Экзоцитоз не входил в число возможностей, которые они рассматривали. Для этого потребовалась аналогия с «квантовым» высвобождением ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, показанная Бернардом Кацем , третьим лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине 1970 года ; демонстрация совместного высвобождения с катехоламинами других компонентов везикул, таких как АТФ и дофамин-β-гидроксилаза; и бесспорные электронные микроскопические изображения везикул, сливающихся с клеточной мембраной [62] - для установления экзоцитоза.

После высвобождения ацетилхолин разлагается во внеклеточном пространстве под действием ацетилхолинэстеразы , обращенной к этому пространству. Однако в случае катехоламинов ферменты деградации моноаминоксидазы и катехол-O-метилтрансферазы, как и ферменты синтеза, являются внутриклеточными. Поэтому не метаболизм, а поглощение клеточными мембранами является основным средством их удаления из внеклеточного пространства. Механизмы были расшифрованы, начиная с 1959 года. Группа Аксельрода в Bethesda хотела выяснить судьбу катехоламинов in vivo с помощью радиоактивно меченных катехоламинов с высокой специфической активностью , которые только что стали доступны. 3 H-адреналин и 3H-норадреналин, вводимый кошкам внутривенно, был частично O-метилирован, но другая часть поглощалась тканями и сохранялась в неизменном виде. [63] [64] Эрих Мушолл (родившийся в 1926 году) из Майнца , который работал с Март Фогт в Эдинбурге, хотел знать, как кокаин сенсибилизирует ткани к катехоламинам - фундаментальный механизм действия кокаина, открытый Отто Леви и Альфредом Фрёлихом в 1910 году. в Вене. [65] Внутривенный норадреналин попадает в сердце и селезенку крыс, и кокаин предотвращает его поглощение, «таким образом увеличивая количество норадреналина, доступного для комбинации с адренергическими рецепторами». [66] Усвоение 3H-норадреналин был серьезно поврежден после симпатэктомии , что указывает на то, что он попал в основном в симпатические нервные окончания. В подтверждение этого Аксельрод и Георг Херттинг (род. 1925) показали, что только что включенный 3 H-норадреналин повторно высвобождается из селезенки кошки при стимуляции симпатических нервов. [67] Несколько лет спустя Лесли Иверсен (род. 1937) из Кембриджа обнаружил, что другие клетки также поглощают катехоламины. Он призвал поглощение норадренергическими нейронами, которые были чувствительны к кокаину, поглощением 1 и поглощением другими клетками, устойчивыми к кокаину, поглощением 2 . Благодаря чувствительному к резерпину захвату из цитоплазмыТаким образом, в везикулы хранения существует три механизма прохождения катехоламинов через мембрану. Книга Иверсена 1967 года «Поглощение и хранение норадреналина в симпатических нервах» оказалась успешной [68], показав очарование этой области и ее богатую фармакологию.

С появлением молекулярной генетики три транспортных механизма были прослежены до белков и их генов с 1990 года. Теперь они включают переносчик норадреналина плазматической мембраны (NAT или NET), классический захват 1 и аналогичный переносчик дофамина (DAT). ; экстранейрональный переносчик моноаминов плазматической мембраны или переносчик органических катионов 3 (EMT или SLC22A3 ), захват Иверсена 2 ; и везикулярный переносчик моноаминов (VMAT) с двумя изоформами. Транспортеры и внутриклеточные ферменты, такие как моноаминоксидаза, действующие последовательно, составляют то, что фармакологУльрих Тренделенбург в Университете Вюрцбурга называют системы метаболизировать . [69]

Рецепторы [ править ]

Изъятие адреналина по Генри Халлетту Дейлу (1906). Экстракт спорыньи вводили между левой и правой записями.
Пресинаптический α 2 -ауторецептор и постсинаптические адренорецепторы норадренергического окончания аксона .
Аминный рецептор - ветвь генеалогического древа рецепторов, связанных с G-белком. [70]
Β 2 -адренорецептор (синий) связывается с гетеротримерным G-белком G S (красный, желтый, зеленый) после связывания агониста.

Исследования катехоламинов были переплетены с исследованиями их рецепторов. В 1904 году Дейл возглавил Лабораторию физиологических исследований Wellcome в Лондоне и начал исследования экстрактов спорыньи . Актуальность его сообщения 1906 года [71] «О некоторых физиологических действиях спорыньи» заключается не столько в эффектах отдельных экстрактов, сколько в их взаимодействии с адреналином: они обращали нормальный прессорный эффект адреналина на депрессорный эффект и нормальный эффект сокращения на матку ранней беременности кошки до расслабления: обращение адреналина. Напротив, прессорные и сократительные эффекты экстрактов гипофиза остались неизменными, равно как и эффекты адреналина на сердце и эффекты стимуляции парасимпатических нервов . Дейл ясно видел специфику "паралитический" ( антагонист ) действие спорыньи для "так называемых myoneural переходов , связанных с истинным сочувствием или грудной - поясничный разделения вегетативной нервной системы " - на адренорецепторы. Он также увидел его специфичность для «мионевральных соединений», опосредующих сокращение гладких мышц, в отличие от тех, которые опосредуют расслабление гладких мышц. Но на этом он остановился. Он не предполагал какой-либо тесной взаимосвязи между участками действия катехоламинов, подавляющими гладкие мышцы, и сердцем.

Катехоламиновые рецепторы сохранялись в этом нестабильном состоянии более сорока лет. Были обнаружены дополнительные блокирующие агенты, такие как толазолин в Швейцарии [72] и феноксибензамин в Соединенных Штатах [73], но, как и алкалоиды спорыньи, они блокировали только возбуждающие рецепторы гладких мышц. Также были синтезированы дополнительные агонисты . Среди них выделялись изопреналин, N- изопропил- норадреналин фирмы Boehringer Ingelheim., фармакологически изученный вместе с адреналином и другими N-замещенными производными норадреналина Ричардом Ресслером (1897–1945) и Херибертом Концеттом (1912–2004) в Вене. Венские фармакологи использовали собственный тест Концетта-Рёсслера для исследования бронходилатации. [74] Внутривенное введение пилокарпина индуцировать бронхоспазм последовало путем внутривенной инъекции агонистов. «Расположение всех аминов в соответствии с их бронхорасширяющим действием дает ряд от наиболее мощного, изопропил-адреналина, через примерно равноправные тела адреналина, пропил- адреналина и бутил- адреналина до слабоактивного изобутил- адреналина».[75] Изопреналин также оказывал заметные положительные хронотропные и инотропные эффекты. Компания Boehringer представила его для использования при астме в 1940 году. После войны он стал доступен бывшим врагам Германии и на протяжении многих лет продавался под 50 наименованиями. В дополнение к этому терапевтическому успеху это был один из агонистов, с помощью которого Раймонд П. Алквист решил загадку о «мионевральном соединении». «Благодаря этому свойству репутация вещества распространилась по всему миру, и оно стало инструментом для многих исследований по различным аспектам фармакологии и терапии». [76] У истории была темная сторона: передозировка привела к многочисленным смертельным случаям из-за сердечных побочных эффектов, по оценкам, три тысячи только в Соединенном Королевстве.[77]

Алквист был главой отдела фармакологии Медицинской школы Университета Джорджии , ныне Университета Джорджии Риджентс . В 1948 году он увидел то, что ускользнуло от Дейла в 1906 году. «Считалось, что адренотропные рецепторы делятся на два класса: те, действие которых приводит к возбуждению, и те, действие которых приводит к ингибированию эффекторных клеток. Эксперименты, описанные в этой статье, показывают, что, хотя существует два типа адренотропных рецепторов, их нельзя классифицировать просто как возбуждающие или тормозящие, поскольку каждый вид рецепторов может иметь любое действие в зависимости от того, где он находится ». [78] Алквист выбрал шесть агонистов, включая адреналин, норадреналин, α-метилнорадреналин.и изопреналин, и исследовали их влияние на несколько органов. Он обнаружил, что шесть веществ обладают двумя и только двумя степенями активности в этих органах. Например, ранжирование эффективности было «адреналин> норадреналин> α-метилнорадреналин> изопреналин» в стимулировании сокращения кровеносных сосудов, но «изопреналин> адреналин> α-метилнорадреналин> норадреналин» в стимуляции сердца. Рецептор первого порядка (например, для сокращения кровеносных сосудов) он назвал альфа-адренотропным рецептором (теперь α-адренорецептор или α-адренорецептор ), а рецептор второго порядка (например, для стимуляции сердца, но также для бронходилатации) он назвал бета-адренотропный рецептор(теперь β-адренорецептор или β-адренорецептор ). ″ Эта концепция двух фундаментальных типов рецепторов прямо противоположна концепции двух веществ-посредников ( симпатин E и симпатин I ), предложенной Кэнноном и Розенблютом и теперь широко цитируемой как «закон» физиологии. ... Есть только один адренергический нейрогормон, или симпатин , и этот симпатин идентичен адреналину ». [78]

Таким образом, дымка, окружающая рецепторы, была удалена. Тем не менее, возможно, из-за того, что Алквист довольно резко отклонил Кэннона и Розенблота, его рукопись была отклонена Журналом фармакологии и экспериментальной терапии и только во втором документе, принятом Американским журналом физиологии.

Оглядываясь назад, можно сказать, что, хотя Алквист был прав в своем постулате «один передатчик - два рецептора», он ошибся в отождествлении передатчика с адреналином. Есть дополнительная квалификация. Для многих реакций на стимуляцию симпатического нерва АТФ, накапливаемый вместе с норадреналином (см. Выше), является котрансмиттером . Действует через пуриноцепторы . [79] Наконец, Алквист не смог привести в качестве дополнительного аргумента селективность всех известных в его время антагонистов для α-адренорецепторов.

Изначально α, β-терминология распространялась медленно. Ситуация изменилась после двух публикаций в 1958 году. В первой, от Lilly Research Laboratories , дихлоризопреналин избирательно блокировал некоторые ингибирующие эффекты адреналина и изопреналина на гладкие мышцы; [80] во втором случае он блокировал возбуждающее действие адреналина и изопреналина на сердце. [81]В первом, где не упоминается Алквист, дихлоризопреналин блокировал «определенные адренергические ингибирующие рецепторы»; но во втором случае результаты ″ подтверждают постулат Алквиста (1948) о том, что адренотропные ингибирующие рецепторы и сердечные хронотропные и инотропные адренергические рецепторы функционально идентичны, т. е. что оба являются рецепторами бета-типа. … Предлагается распространить эту терминологию на сферу адреноблокаторов, например, чтобы блокирующие препараты были обозначены в соответствии с рецептором, к которому они имеют наибольшее сродство, как препараты, блокирующие альфа- или бета-адренорецепторы ».

Дихлоризопреналин был первым бета-блокатором ; он сохраняет некоторую внутреннюю активность . Пронеталол последовал за ним в 1962 году, а пропранолол в 1964 году [82] оба были изобретены Джеймсом Блэком и его коллегами из Imperial Chemical Industries Pharmaceuticals в Англии. В 1967 году, бета-адренорецепторы были разделены на р 1 и β 2 , [83] , и третий тип β стали заподозрить в конце 1970 - х годов, прежде всего в адипоцитах. [84]

После предчувствия, например, в работе португальского фармаколога Серафима Гимарайнша , в 1971 году произошла подклассификация α-адренорецепторов с открытием саморегуляции высвобождения норадреналина через α-адренорецепторы на норадренергических синаптических окончаниях , пресинаптических α- авторецепторах . С их существованием первоначально боролись, но теперь установлено, например, путем демонстрации их матричной РНК в норадренергических нейронах. [85] [86] [87] Они отличались от α-рецепторов на эффекторных клетках и в 1974 году стали прототипом α 2 -рецепторов, причем давно известные рецепторы, опосредующие сокращение гладких мышц, стали α 1 . [88]

Еще до того, как дофамин был идентифицирован как третий передатчик катехоламинов, Блашко подозревал, что он может обладать собственными рецепторами, поскольку Питер Хольц и его группа в 1942 году обнаружили, что небольшие дозы дофамина снижают кровяное давление у кроликов и морских свинок, тогда как адреналин всегда повышается. кровяное давление. [89] Хольц ошибся в своей интерпретации, но Блашко «не сомневался, что его наблюдения имеют величайшее историческое значение как первое указание на действие дофамина, которое характерно и особенно отличается от такового двух других катехоламинов». [37] Повторное исследование эффекта снижения артериального давления у собак в 1964 году предложило «специфические рецепторы дофамина для расширения», [90]и в то же время доказательства наличия дофаминовых рецепторов, отличных от α- и β-адренорецепторов, получены из других экспериментальных подходов.

В 1986 году первый ген, кодирующий рецептор катехоламинов, β 2 -адренорецептор из легких хомяка, был клонирован группой из шестнадцати ученых, среди которых были Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка из Университета Дьюка в Дареме , Северная Каролина . [91] К настоящему времени клонированы гены всех рецепторов катехоламинов млекопитающих, девяти адренорецепторов α 1A , α 1B , α 1D , α 2A , α 2B , α 2C , β 1 , β 2 и β 3 и пяти рецепторов допамина D. 1, Д 2 , Д 3 , Д 4 и Д 5 . Их тонкая структура без агонистов или активированных агонистов изучается с высоким разрешением. [92]

Эрл Уилбур Сазерленд получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1971 года «за открытия, касающиеся механизмов действия гормонов», в частности за открытие циклического аденозинмонофосфата в качестве вторичного посредника в действии катехоламинов на β-адренорецепторы и глюкагона на рецепторы глюкагона , которые привели к открытию гетеротримерных G-белков . В 1988 году Джеймс Блэк стал одним из трех лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине ″ за открытия важных принципов лекарственного лечения ″, ″ важными принципами Блэка ″ была блокада β-адренорецепторов и гистамина Н.2 рецептора . В 2012 году Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка разделили Нобелевскую премию по химии «за исследования рецепторов, связанных с G-белком».

Ссылки [ править ]

  1. ^ Джон Хендерсон (2005). «Эрнест Старлинг и« Гормоны »: исторический комментарий» . Журнал эндокринологии . 184 (1): 5–10. DOI : 10,1677 / joe.1.06000 . PMID  15642778 .
  2. ^ Генри Хайд Солтер: Об астме: ее патология и терапия. Филадельфия, Бланшар 1864.
  3. ^ А. Вульпиан (1856). «Обратите внимание на quelques réactions propres à la субстанция surrénales». Comptes Rendus de l'Académie des Sciences . 43 : 663–665.
  4. ^ C. Якобдж (1892). "Beiträge zur Physiologischen und Pharmakologischen Kenntniss der Darmbewegungen mit besonderer Berücksichtigung der Beziehung der Nebenniere zu denselben" . Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie . 29 (3–4): 171–211. DOI : 10.1007 / BF01966116 . S2CID 21462860 . 
  5. ^ Стивен В. Кармайкл; Рочестер (1989). «История мозгового вещества надпочечников». Обзоры в неврологии . 2 (2): 83–99. DOI : 10,1515 / REVNEURO.1989.2.2.83 . PMID 21561250 . S2CID 43591356 .  
  6. ^ Х. Дейл (1938). «Природные химические стимуляторы» . Эдинбургский медицинский журнал . 45 (7): 461–480. PMC 5307706 . PMID 29646414 .  
  7. ^ Х. Баркрофт; Дж. Ф. Талбот (1968). «Открытие Оливером и Шефером сердечно-сосудистого действия супраренального экстракта» . Последипломный медицинский журнал . 44 (507): 6–8. DOI : 10.1136 / pgmj.44.507.6 . PMC 2466464 . PMID 4867248 .  
  8. ^ а б Джордж Оливер (1895). «О терапевтическом применении надпочечников». Британский медицинский журнал . 1895, часть 2 (1811): 653–655. DOI : 10.1136 / bmj.2.1811.635 . S2CID 220141848 . 
  9. ↑ EA Schäfer (1908). «О нынешнем состоянии наших знаний о функции надпочечных капсул» . Британский медицинский журнал . 1908, часть 1 (2474): 1277–1281. DOI : 10.1136 / bmj.1.2474.1277 . PMC 2436722 . PMID 20763861 .  
  10. ^ Г. Оливер; Е. А. Шефер (1894). «О физиологическом действии экстракта надпочечных капсул» . Журнал физиологии . 16 (3–4): I – IV. DOI : 10.1113 / jphysiol.1894.sp000503 . PMC 1514529 . PMID 16992168 .  
  11. ^ Г. Оливер; Е. А. Шефер (1894). «Физиологические эффекты экстрактов супраренальных капсул» . Журнал физиологии . 18 (3): 230–276. DOI : 10.1113 / jphysiol.1895.sp000564 . PMC 1514629 . PMID 16992252 .  
  12. ^ Merriley Borell (1976). «Органотерапия, британская физиология и открытие внутренней секреции». Журнал истории биологии . 9 (2): 235–286. DOI : 10.1007 / bf00209884 . PMID 11610067 . S2CID 12016920 .  
  13. ^ Г. Оливер; Е. А. Шефер (1895). «О физиологическом действии экстрактов гипофиза и некоторых других железистых органов» . Журнал физиологии . 18 (3): 277–279. DOI : 10.1113 / jphysiol.1895.sp000565 . PMC 1514634 . PMID 16992253 .  
  14. ^ RH Кан (1907). "Zur Physiologie der Trachea". Архив для анатомии и физиологии, Архив для физиологии : 398–426.
  15. ^ Ганс Янушке; Лео Поллак (1911). "Zur Pharmakologie der Bronchialmuskulatur" . Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie . 66 (3): 205–220. DOI : 10.1007 / BF01841068 . S2CID 12164315 . 
  16. ^ Джесси GM Bullowa; Дэвид М. Каплан (1903). «О подкожном применении адреналина хлорида при лечении приступов астмы». Нью-Йоркский медицинский журнал и медицинские записи: еженедельный обзор медицины . 83 : 787–790.
  17. ^ Х. Браун (1903). "Ueber den Einfluss der Vitalität der Gewebe auf die örtlichen und allgemeinen Giftwirkungen localanästhesirender Mittel und über die Bedeutung des Adrenalins für die Localanästhesie". Archiv für Klinische Chirurgie . 69 : 541–591.
  18. ^ Ladislaus Szymonowicz (1895). "Die Function der Nebenniere" . Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere . 64 (3–4): 97–164. DOI : 10.1007 / BF01661663 . S2CID 29884198 . 
  19. ^ WH Бейтс (1896). «Применение экстракта надпочечниковой капсулы в глазу». Нью-Йоркский медицинский журнал : 647–650.
  20. ^ Эрих Шпенглер (1905). "Kritisches Sammelreferat über die Verwendung einiger neuerer Arzneimittel in der Augenheilkunde". Ophthalmologica . 13 : 33–47. DOI : 10.1159 / 000290295 .
  21. ^ Джон Дж. Абель (1899–1900). "Ueber den blutdrucksteigernden Bestandtheil der Nebenniere, das Epinephrin" . Zeitschrift für Physiologische Chemie . 28 (3–4): 318–361. DOI : 10.1515 / bchm2.1899.28.3-4.318 .
  22. ↑ Отто против Фюрта (1900). "Zur Kenntniss der brenzcatechinähnlichen Substanz der Nebennieren" . Zeitschrift für Physiologische Chemie . 29 (2): 105–123. DOI : 10.1515 / bchm2.1900.29.2.105 .
  23. ^ Джокичи Такамин (1901). «Адреналин - активное начало надпочечников и способ его приготовления». Американский фармацевтический журнал . 73 : 523–535.
  24. ^ Э. Фридманн (1906). "Die Konstitution des Adrenalins". Beiträge zur chemischen Physiologie und Pathologie . 8 : 95–120.
  25. ^ Артур Р. Кушни (1908). «Действие оптических изомеров» . Журнал физиологии . 37 (2): 130–138. DOI : 10.1113 / jphysiol.1908.sp001261 . PMC 1533541 . PMID 16992920 .  
  26. ^ EM Тансей (1995). «Что в имени? Генри Дейл и адреналин, 1906 год» . История болезни . 39 (4): 459–476. DOI : 10.1017 / s0025727300060373 . PMC 1037030 . PMID 8558993 .  
  27. ^ М. Левандовски (1899). "Ueber die Wirkung des Nebennierenextractes auf die glatten Muskeln, im Besonderen des Auges". Архив для анатомии и физиологии, Архив для физиологии : 360–366.
  28. ^ TR Эллиотт (1904). «О действии адреналина» . Журнал физиологии . 31 (Дополнение): XX – XXI. DOI : 10.1113 / jphysiol.1904.sp001055 . PMC 1465436 . 
  29. ^ Л. Stjärne, П. Hedqvist, H. Lagercrantz, Å. Веннмальм (ред.): Химическая нейротрансмиссия 75 лет. Лондон, Academic Press, 1981, стр. XIII.
  30. ^ О. Лёви (1921). "Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung. I. Mitteilung". Pflügers Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere . 189 : 239–242. DOI : 10.1007 / BF01738910 . S2CID 52828335 . 
  31. ^ О. Лёви (1922). "Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung. II. Mitteilung". Pflügers Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere . 193 : 201–213. DOI : 10.1007 / BF02331588 . S2CID 34861770 . 
  32. ^ О. Лёви (1936). «Количественные и качественные Untersuchungen über den Sympathicusstoff». Pflügers Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere . 237 : 504–514. DOI : 10.1007 / BF01753035 . S2CID 41787500 . 
  33. ^ а б Г. Баргер; Его Святейшество Дейл (1910). «Химическая структура и симпатомиметическое действие аминов» . Журнал физиологии . 41 (1-2): 19-59. DOI : 10.1113 / jphysiol.1910.sp001392 . PMC 1513032 . PMID 16993040 .  
  34. ^ a b Z. M. Bacq ZM: Химическая передача нервных импульсов. В: MJ Parnham, J. Bruinvels (Eds.): Discoveries in Pharmacology. Амстердам, Elsevier, 1983, т. 1. С. 49–103. ISBN 0-444-80493-5 . 
  35. ^ а б Х. Блашко: Катехоламины 1922–1971 . В: H. Blaschko und E. Muscholl (Ed.): Catcholamines. Handbuch der Experimentellen Pharmakologie volume 33. Berlin, Springer-Verlag, 1972, pp. 1–15. ISBN 0-387-05517-7 . 
  36. ^ HH Дейл (1934). «Номенклатура волокон вегетативной системы и их влияние» . Журнал физиологии . 80 (Дополнение): 10P – 11. DOI : 10.1113 / jphysiol.1934.sp003110 . PMC 1394004 . 
  37. ^ a b Герман Блашко (1987). «Полвека исследований биосинтеза катехоламинов». Журнал прикладной кардиологии : 171–183.
  38. ^ Питер Хольц; Рудольф Хайзе; Кете Людтке (1939). "Fermentativer Abbau von l-Dioxyphenylalanin (Dopa) durch Niere". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie . 191 : 87–118. DOI : 10.1007 / BF01994628 . S2CID 46334627 . 
  39. ^ Герман Блашко (1939). «Специфическое действие l- допа декарбоксилазы» . Журнал физиологии . 96 (Дополнение): 50 P – 51 P. doi : 10.1113 / jphysiol.1939.sp003786 . PMC 1393737 . 
  40. ^ П. Хольц (1939). «Допадекарбоксилаза». Die Naturwissenschaften . 27 (43): 724–725. DOI : 10.1007 / bf01494245 .
  41. ^ Эдит Булбринг (1949). «Метилирование нор адреналина измельченной надпочечниковой тканью» . Британский журнал фармакологии . 4 (3): 234–244. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1949.tb00542.x . PMC 1509915 . PMID 18141084 .  
  42. ↑ Юлиус Аксельрод (1962). «Очистка и свойства фенилэтаноламин- N- метилтрансферазы». Журнал биологической химии . 237 : 1657–1660. PMID 13863458 . 
  43. ^ Mary Лилиас Christian Hare (1928). «Тираминоксидаза. I. Новая ферментная система в печени» . Биохимический журнал . 22 (4): 968–979. DOI : 10.1042 / bj0220968 . PMC 1252213 . PMID 16744124 .  
  44. ^ Герман Блашко; Дерек Рихтер и Ганс Шлоссманн (1937). «Окисление адреналина и других аминов» . Биохимический журнал . 31 (12): 2187–2196. DOI : 10.1042 / bj0312187 . PMC 1267198 . PMID 16746563 .  
  45. ↑ Юлиус Аксельрод (1962). «О-метилирование адреналина и других катехинов». Наука . 126 (3270): 400–401. DOI : 10.1126 / science.126.3270.400 . PMID 13467217 . 
  46. ^ США против Эйлера (1945). «Симпатомиметическое прессорное вещество в экстрактах органов животных». Природа . 156 (3949): 18–19. DOI : 10.1038 / 156018b0 . S2CID 4100718 . 
  47. ^ а б У. С. против Эйлера (1946). «Специфический симпатомиметический эргон в адренергических нервных волокнах (симпатин) и его связь с адреналином и нор-адреналином». Acta Physiologica Scandinavica . 12 : 73–97. DOI : 10.1111 / j.1748-1716.1946.tb00368.x .
  48. ↑ WS Peart (1938). «Природа селезеночной симпатии» . Журнал физиологии . 108 (4): 491–501. DOI : 10.1113 / jphysiol.1949.sp004352 . PMC 1392468 . PMID 16991880 .  
  49. ^ а б Питер Хольц; Картл Креднер и Гюнтер Кронеберг (1947). "Über das sympathicomimetische pressorische Prinzip des Harns (" Urosympathin ")". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie . 204 : 228–243. DOI : 10.1007 / BF00738347 . S2CID 43098228 . 
  50. ^ Генри Халлетт Дейл: Приключения в фармакологии. С экскурсиями в аутофармакологию. Pergamon Press, Лондон, 1953, стр. 98.
  51. ↑ Марта Фогт (1954). «Концентрация симпатина в различных отделах центральной нервной системы в нормальных условиях и после приема лекарств» . Журнал физиологии . 123 (3): 451–481. DOI : 10.1113 / jphysiol.1954.sp005064 . PMC 1366219 . PMID 13152692 .  
  52. ^ А. Дальстрём; К. Фюкс (1964). «Доказательства существования моноаминовых нейронов в центральной нервной системе. I. Демонстрация моноаминов в телах клеток стволовых нейронов головного мозга». Acta Physiologica Scandinavica . 62, доп. 247: 1–55.
  53. ^ Å. Бертлер; Э. Розенгрен (1959). «Возникновение и распространение дофамина в головном мозге и других тканях». Experientia . 15 (1): 10–11. DOI : 10.1007 / bf02157069 . PMID 13619664 . S2CID 1970402 .  
  54. ^ Арвид Карлссон (1959). «Возникновение, распределение и физиологическая роль кэтоламинов в нервной системе». Фармакологические обзоры . 11 (2, часть 2): 490–493. PMID 13667431 . 
  55. ^ Х. Эрингер; О. Горныкевич (1960). "Erteilung von Noradrenalin und Dopamin (3-Hydroxytyramin) im Gehirn des Menschen und ihr Verhalten bei Erkrankungen des extrapyramidalen Systems". Klinische Wochenschrift . 38 (24): 1236–1239. DOI : 10.1007 / BF01485901 . PMID 13726012 . S2CID 32896604 .  
  56. ^ Олег Хорникиуикс: От дофамина к болезни Паркинсона: личный рекорд исследований. В: Фред Самсон, Джордж Адельман (ред.): Неврология: Пути открытий II. Базель, Биркхойзер, 1992, стр. 125–147.
  57. ^ а б Х. Блашко; А. Д. Велч (1953). «Локализация адреналина в цитоплазматических частицах мозгового вещества надпочечников крупного рогатого скота». Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie . 219 (1–2): 17–22. DOI : 10.1007 / BF00246245 . PMID 13099333 . S2CID 26532902 .  
  58. ^ Нильс-Аке Хилларп; Стен Лагерстедт; Бодил Нильсон (1954). «Выделение гранулярной фракции из надпочечникового мозга, содержащей симпатомиметические катехоламины». Acta Physiologica Scandinavica . 29 (2–3): 251–263. DOI : 10.1111 / j.1748-1716.1953.tb01022.x . PMID 13114000 . 
  59. ^ США фон Эйлер; Н. Å. Хилларп (1956). «Доказательства наличия норадреналина в субмикроскопических структурах адренергических аксонов». Природа . 177 (4497): 44–45. DOI : 10.1038 / 177044b0 . PMID 13288591 . S2CID 4214745 .  
  60. ^ Э. де Робертис; Аманда Пеллегрино де Иральди; Джорджина Родригес де Лорес Арнаис; Луис М. Цихер (1965). «Синаптические пузырьки из гипоталамуса крысы. Выделение и содержание норадреналина». Науки о жизни . 4 (2): 193–201. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (65) 90119-0 . PMID 14288585 . 
  61. ^ HJ Schümann; Х. Гробеккер (1958). "Über den Noradrenalin- und ATP-Gehalt sympathischer Nerven". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie . 233 (3): 296–300. DOI : 10.1007 / BF00245643 . S2CID 29615845 . 
  62. ^ Å. Тюресон-Кляйн (1983). «Экзоцитоз из больших и малых везикул с плотным сердечником в норадренергических нервных окончаниях». Неврология . 10 (2): 245–252. DOI : 10.1016 / 0306-4522 (83) 90132-X . PMID 6633860 . S2CID 22592654 .  
  63. ^ Дж. Аксельрод; Х. Вайль-Мальербе; Р. Томчик (1959). «Физиологическое расположение H 3 -эпинефрина и его метаболита метанефрина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 127 : 251–256. PMID 13795315 . 
  64. ^ LG Whitby; Дж. Аксельрод; Х. Вайль-Мальерб (1961). «Судьба H 3 -норадреналина у животных». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 132 : 193–201. PMID 13784801 . 
  65. ↑ А. Фрёлих; О. Леви (1910). "Über eine Steigerung der Adrenalinempfindlichkeit durch Cocaïn" . Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie . 62 (2–3): 159–169. DOI : 10.1007 / BF01840652 . S2CID 43503888 . 
  66. ^ Е. Muscholl (1961). «Влияние кокаина и родственных ему наркотиков на поглощение норадреналина сердцем и селезенкой» . Британский журнал фармакологии . 16 (3): 352–359. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1961.tb01095.x . PMC 1482029 . PMID 13727081 .  
  67. ^ Г. Херттинг; Дж. Аксельрод (1961). «Судьба тритированного норадреналина в симпатических нервных окончаниях». Природа . 192 (4798): 172–173. DOI : 10.1038 / 192172a0 . PMID 13906919 . S2CID 4188539 .  
  68. ^ Лесли Л. Иверсен: Поглощение и хранение норадреналина в симпатических нервах. University Press, Кембридж, 1967.
  69. ↑ У. Тренделенбург (1986). «Метаболические системы, участвующие в инактивации катехоламинов». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг . 332 (3): 201–297. DOI : 10.1007 / BF00504854 . PMID 3713866 . S2CID 44614695 .  
  70. ^ Роберт Фредериксон; Малин К. Лагерстрём; Ларс-Густав Лундин; Хельги Б. Шиёт (2003). «Рецепторы, связанные с G-белком, в геноме человека образуют пять основных семейств. Филогенетический анализ, группы паралогонов и отпечатки пальцев». Молекулярная фармакология . 63 (6): 1256–1272. DOI : 10,1124 / mol.63.6.1256 . PMID 12761335 . 
  71. ^ HH Дейл (1906). «О некоторых физиологических действиях спорыньи» . Журнал физиологии . 34 (3): 163–206. DOI : 10.1113 / jphysiol.1906.sp001148 . PMC 1465771 . PMID 16992821 .  
  72. ^ Макс Хартманн; Ганс Ислер (1939). "Chemische Konstitution und Pharmakologische Wirksamkeit von 2-Stellung replaces Imidazolinen". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie . 192 (2–5): 141–154. DOI : 10.1007 / BF01924807 . S2CID 40545320 . 
  73. ^ Марк Никерсон (1949). «Фармакология адренергической блокады». Фармакологические обзоры . 1 : 27–101.
  74. ^ Heribert Konzett; Ричард Рёсслер (1940). "Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie . 195 : 71–74. DOI : 10.1007 / BF01861842 . S2CID 27059235 . 
  75. ^ Heribert Konzett (1941). "Neue broncholytisch hochwirksame Körper der Adrenalinreihe". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie . 197 : 27–40. DOI : 10.1007 / BF01936304 . S2CID 5181392 . 
  76. ^ Х. Концетт (1981). «Об открытии изопреналина». Направления фармакологических наук . 2 : 47–49. DOI : 10.1016 / 0165-6147 (81) 90259-5 .
  77. ^ Уолтер Снидер: Открытие наркотиков: Эволюция современных лекарств. John Wiley & Sons, Чичестер, 1985, с. 103. ISBN 0 471 90471 6 . 
  78. ^ a b Раймонд П. Алквист (1948). «Исследование адренотропных рецепторов» . Американский журнал физиологии . 153 (3): 586–600. DOI : 10,1152 / ajplegacy.1948.153.3.586 . PMID 18882199 . S2CID 1518772 .  
  79. ↑ Ивар фон Кюгельген; Клаус Старке (1991). «Совместная передача норадреналина и АТФ в симпатической нервной системе». Направления фармакологических наук . 12 (9): 319–324. DOI : 10.1016 / 0165-6147 (91) 90587-I . PMID 1658999 . 
  80. ^ CE Пауэлл; И. Х. Слейтер (1958). «Блокирование ингибирующих адренорецепторов дихлораналогом изопротеренола». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 122 (4): 480–488. PMID 13539775 . 
  81. ^ Нил С. Моран; Марджори Э. Перкинс (1958). «Адренергическая блокада сердца млекопитающих дихлораналогом изопротеренола». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 124 : 222–237.
  82. ^ JW Black; А.Ф. Кроутер; RG Shanks; AC Дорнхорст (1964). «Новый антагонист адренергических бета-рецепторов». Ланцет . 283 (7342): 1080–1081. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (64) 91275-9 . PMID 14132613 . 
  83. ^ AM Земли; А. Арнольд; JP McAuliff; FP Luduena; Т. Г. Браун (1967). «Дифференциация рецепторных систем, активируемых симпатомиметическими аминами». Природа . 214 (5088): 597–598. DOI : 10.1038 / 214597a0 . PMID 6036174 . S2CID 4165965 .  
  84. ^ Йохан Заагсма; Стефан Р. Нахорски (1990). «Является ли β-адренорецептор адипоцитов прототипом недавно клонированного β 3 -адренорецептора?». Направления фармакологических наук . 11 (1): 3–7. DOI : 10.1016 / 0165-6147 (90) 90032-4 . PMID 2155496 . 
  85. ^ Энтони П. Николас; Винсент Пиерибоне; Томас Хёкфельт (1993). «Распределение мРНК для подтипов альфа-2 адренергических рецепторов в мозге крысы: исследование гибридизации in situ». Журнал сравнительной неврологии . 328 (4): 575–594. DOI : 10.1002 / cne.903280409 . PMID 8381444 . S2CID 25109961 .  
  86. ↑ Клаус Старке (2001). «Пресинаптические ауторецепторы в третьем десятилетии: фокус на α 2 -адренорецепторы». Журнал нейрохимии . 78 (4): 685–693. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2001.00484.x . PMID 11520889 . 
  87. ^ Ральф Гилсбах, Лутц Хайн: пресинаптические метаботропные рецепторы для ацетилхолина и адреналина / норадреналина. В: Thomas C. Südhoff, Klaus Starke (Eds.): Pharmacology of Neurotransmitter Release. Справочник по экспериментальной фармакологии 184. Springer, Берлин, 2008 г., стр. 261–288. ISBN 978-3-540-74804-5 . 
  88. ^ Salomón Z. Langer (1974). «Пресинаптическая регуляция выброса катехоламинов». Биохимическая фармакология . 23 (13): 1793–1800. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (74) 90187-7 . PMID 4617579 . 
  89. ^ Питер Хольц; Карл Креднер; Вольфганг Кепп (1942). «Умереть энзиматическим Entstehung von Oxytyramin im Organismus und die Physiologische Bedeutung der Dopadecarboxylase». Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie . 200 (2–5): 356–388. DOI : 10.1007 / BF01860725 . S2CID 34006359 . 
  90. ^ Джон Нельсон Эбл (1964). «Предлагаемый механизм депрессорного эффекта дофамина у анестезированной собаки». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 145 : 64–70. PMID 14209513 . 
  91. ^ Ричард А. Ф. Диксон; Брайан К. Кобылка; Дэвид Дж. Стрейдер; и другие. (1986). «Клонирование гена и кДНК для β-адренорецептора млекопитающих и гомология с родопсином» . Природа . 321 (6065): 75–79. DOI : 10.1038 / 321075a0 . PMID 3010132 . S2CID 4324074 .  
  92. ^ Даниэль М. Розенбаум; Ченг Чжан; Джозеф А. Лайонс; и другие. (2011). «Структура и функция необратимого агонист-β 2 адренорецепторного комплекса» . Природа . 469 (7329): 236–240. DOI : 10,1038 / природа09665 . PMC 3074335 . PMID 21228876 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Пол Тренделенбург: Adrenalin und adrenalinverwandte Substanzen . В: Артур Хеффтер (Ред.): Handbuch der Experimentellen Pharmakologie volume 2 part 2. Berlin, Julius Springer 1924, p. 1130–1293.
  • Х. Блашко: Катехоламины 1922–1971 . В: H. Blaschko und E. Muscholl (Ed.): Catcholamines. Handbuch der Experimentellen Pharmakologie volume 33. Berlin, Springer-Verlag, 1972, pp. 1–15. ISBN 0-387-05517-7 . 
  • Герман Блашко (1987). «Полвека исследований биосинтеза катехоламинов». Журнал прикладной кардиологии : 171–183.
  • Зенон М. Бак: химическая передача нервных импульсов . В: MJ Parnham, J. Bruinvels (Eds.): Discoveries in Pharmacology. Том 1: Психо- и нейрофармакология , Амстердам, Elsevier, 1983, стр. 49–103. ISBN 0-444-80493-5 . 
  • Мистер Беннетт (1999). «Сто лет адреналина: открытие ауторецепторов». Клинические вегетативные исследования . 9 (3): 145–149. DOI : 10.1007 / BF02281628 . PMID  10454061 . S2CID  20999106 .
  • Йозеф Доннерер, Фред Лембек: Адреналин, норадреналин и дофамин: катехоламины. В кн . : Химические языки нервной системы. Базель, Каргер, 2006 г., стр. 150–160.